CC BY
43
Однако параллельно нарастают патологические изменения в эпителии и передних слоях стромы роговицы, что, по-видимому, связано с токсическим действием консервантов, являющихся составляющей частью медикаментозных средств, используемых при глаукоме.
Заключение
Таким образом, результаты исследований подтверждают необходимость снижения риска возникновения морфологических нарушений в роговице при глаукоме. Наряду со снижением ВГД необходимо минимизировать неблагоприятное воздействие консервирующих агентов. Идеальным является вариант использования бесконсер-вантных препаратов (Тафлотан, Santen). Возможно применение препаратов с более «мягким» консервантом (пурит, распадается на ионы натрия, хлора, кислород и воду) (Аль-фаган, Allergan Inc.). Одним из вариантов снижения токсического действия консерванта является введение в состав препарата дополнительных увлажняющих агентов (поливиниловый спирт) (Люксфен®, Bausch & Lomb). Существует еще один путь смягчения действия консерванта - назначение слезозаменителей и/или кератопротекторов дополнительно к медикаментозному режиму пациентов.
Литература
1. Медикаментозное лечение глаукомы // Национальное руководство по глаукоме. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 187-242 [Medicamental treatment of glaucoma // National glaucoma guideline. M.: GEOTAR-Media, 2015. P. 187-242 (in Russian)].
2. Фокин В.П., Балалин С.В. Определение целевого внутриглазного давления у больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2007. № 4. С. 16-20 [Fokin V.P., Balalin S.V. Detection of target IOP in patients with primary open-angle glaucoma // Glaukoma. 2007. Vol. 4. P. 16-20 (in Russian)].
3. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р., Казарян Э.Э., Шмелева-Демир О.А. Результаты клинической оценки нового скринингового метода определения индивидуальной нормы внутриглазного давления // Вестник офтальмологии. 2010. № 2. С. 16-20 [Avetlsov S.E., Mamlkonjan V.R., Kazarjan Je.Je., Shmeleva-Demir O.A. Results of clinical evaluation of a new screening method of individual norm of IOP level // Vestnlk of-tal'mologll. 2010. Vol. 2. P. 16-20 (in Russian)].
4. Buron N., Micheau O., Cathelin S. et al. Differential mechanisms of conjunctival cell death induction by ultraviolet irradiation and benzalkonium chloride // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. Vol. 47. P. 4221-4230.
5. Burstein N.I. Effect of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epite-lium in dry eye // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1985. Vol. 104 (4). Р. 402-409.
6. Dart J. Corneal toxicity: the epithelium and stroma in iatrogenic and factitious disease // Eye. 2003. Vol. 17 (8). P. 886-892.
7. Champeau E.J., Edelhauser H.F. in: Holly F.J. et al. The preocular tear film in the health, disease and contact lens wear, Lubbok, TX: Dry Eye Institute. 1986. P. 292-302.
8. Champeau E., Edelhauser H. Effect of ophthalmic preservatives on the ocular surface: conj-unctival and corneal uptake and distribution of benzalkonium chloride and chlorhexidine di-gluconate. In: Holly, F. (Ed.), The Preocular Tear Film. Lubbock, TX: Dry Eye Institute, Inc, 1986.
9. Uter W., Lessmann H., Geier J., Schnuch A. Is the irritant benzalkonium chloride a contact allergen? A contribution to the ongoing debate from clinical perspective // Contact Dermatitis. 2008. Vol. 58. Р. 359-363.
10. Arici M.K., Arici D.S., TopalkaraA. et al. Adverse effects of topical antiglaucoma drugs on ocular surface // Clin. Exp. Ophthalmol. 2000. Vol. 28 (2). P. 113-117.
11. Аветисов С.Э., Егорова Г.Б., Федоров А.А., Бобровских Н.В. Конфокальная микроскопия роговицы. Особенности нормальной морфологической картины // Вестник офтальмологии. 2008. № 124 (3). С. 3-6 [Avetisov S.E., Egorova G.B., Fedorov A.A., Bobrovskih N.V. Confocal microscopy of the cornea. Peculiarities of normal morphological picture // Vestnik oftal'mologii. 2008. Vol. 124 (3). P. 3-6 (in Russian)].
12. Аветисов С.Э., Егорова Г.Б., Федоров А.А., Бобровских Н.В. Конфокальная микроскопия роговицы при кератоконусе // Вестник офтальмологии. 2008. № 124 (3). С. 6-10 [Avetisov S.E., Egorova G.B., Fedorov A.A., Bobrovskih N.V. Confocal corneal microscopy in keratoconus // Vestnik oftal'mologii. 2008. Vol. 124 (3). P. 6-10 (in Russian)].
13. Аветисов С.Э., Бородина Н.В., Федоров А.А. и др. Возможности конфокальной микроскопии в оценке состояния роговицы при синдроме «сухого глаза» // Вестник офтальмологии. 2009. № 125 (1). С. 52-54 [Avetisov S.E., Borodina N.V., Fedorov A.A. et al. The possibility of confocal microscopy to assess the cornea condition in dry eye syndrome // Vestnik oftal'mologii. 2009. Vol. 125 (1). P. 52-54 (in Russian)].
14. Kaufman P.L., Alm A. Adler's Physiology of the Eye // Mosby. 2003. Р. 876.
15. Hedbys B.O., Mishima S., Maurice D.M. The inhibition pressure of the corneal stroma // Exp. Eye Res. 1963. Vol. 2. P. 99-111.
ЭО!: 10.21689/2311-7729-2016-16-3-117-120
Модификация лечебной силикон-гидрогелевой мягкой контактной линзы
Т.Н. Сафонова, И.А. Новиков, В.И. Боев, О.В. Гладкова
ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва
РЕЗЮМЕ
Для улучшения биодоступности и уменьшения системной абсорбции лекарств в офтальмологии используют лечебные мягкие контактные линзы (МКЛ), насыщенные лекарственными веществами (ЛВ). На сегодняшний день остается нерешенной проблема создания модели лечебной МКЛ для насыщения оптически непрозрачными и липофильными ЛВ, учитывающей влияния давления век.
Цель работы: разработка лечебной МКЛ, позволяющей использовать для насыщения оптически непрозрачные и липофильные вещества. Материал и методы: материалом линзы является силикон-гидрогель. Линзы изготавливают методом сферотокарного точения лазерным инструментом.
Результаты: линза содержит несквозные депо, заполненные ЛВ. Диаметр линзы составляет 14,3-15 мм. По краю линза имеет фаску шириной 1 мм. Депо расположены в виде сетки на наружной поверхности линзы, кроме зрачковой зоны диаметром 5,0- 8,0 мм, или в кольцевидных углублениях на периферии внутренней поверхности линзы. Депо имеют форму полусферы, на внутренней поверхности которых расположены микронасечки. Лекарство выходит из линзы под действием давления век при моргании. Концентрация лекарственного средства на глазной поверхности зависит от количества депо и частоты моргания. Лечебную МКЛ возможно эффективно использовать в течение 5-14 дней до полного опорожнения депо. Для пролонгации терапии необходимо повторное насыщение ЛВ той же МКЛ.
Вывод: разработана новая модель лечебной МКЛ, которую возможно насыщать различными ЛВ, в т. ч. оптически непрозрачными и липофильными. Это может повысить время экспозиции лекарственного препарата и сократить сроки лечения. Ключевые слова: лечебная мягкая контактная линза, глазная поверхность, доставка лекарств, насыщение линз, воспаление. Для цитирования: Сафонова Т.Н., Новиков И.А., Боев В.И., Гладкова О.В. Модификация лечебной силикон-гидрогелевой мягкой контактной линзы //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 3. С. 117-120.
ABSTRACT
Modification of therapeutic silicone-hydrogel soft contact lenses Safonova T.N., Novikov I.A., Boev V.I., Gladkova O.V.
State Research Institute of Eye Diseases, Moscow
Therapeutic soft contact lens (SCL) use saturated drug substances to improve bioavailability and reduce systemic absorption of drug in ophthalmology. To date, there remains the problem of creating a model of treatment for SCL saturation optically opaque and lipophilic drug substances, which takes into account the effect of pressure on the eyelids.
Objective. To develop therapeutic SCL, which can saturate the optically opaque and lipophilic drugs. Material and methods. The material of a lens is silicone-hydrogel. Lenses made by laser.
Result. Lens contains a non-through depots filled with drug. Lens's diameter is 14.3-15 mm. At the edge of the lens there is a chamfer 1 mm. Depots are arranged in a grid on the outer surface of the lens or in the annular recesses on the inner peripheral surface of the lens. Depots have a hemispherical shape with the micronotches arranged on their inner surfaces. Medication leaves the lens under pressure of the eyelids during blinking. The concentration of the drug at the eye surface depots depends on the amount and frequency of blinking. Therapeutic SCL is possible to effectively use for 5-14 days to complete emptying of the depot. For prolongation of therapy should be re-saturation of the same drug substance SCL.
Conclusion. A new model of therapeutic SCL was developed. This lens can saturate different drug substances, including lipophilic and optically opaque substances. This may increase the time of drug exposure. Keywords: therapeutic soft contact lens, ocular surface, inflammation.
For citation: Safonova T.N., Novikov I.A., Boev V.I., Gladkova O.V. Modification of therapeutic silicone-hydrogel soft contact lenses //RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. № 3. P. 117-120.
Эффективность доставки лекарственных веществ (ЛВ) тканям глаза всегда была актуальным вопросом в офтальмологии. При местном применении лекарственных препаратов в виде капель, гелей, мазей, суспензий, инъекций и глазных лекарственных пленок не всегда возможно добиться желаемого клинического эффекта в короткие сроки и/или сохранить полученный результат без повторных манипуляций. Это обусловлено наличием анатомических и физиологических барьеров глаза. Эпителий роговицы является одним из основных анатомических барьеров, который препятствует проникновению гидрофильных лекарств и макромолекул в подлежащие ткани. Другим барьером является строма роговицы, содержащая большое количество гидратированного коллагена, который препятствует диффузии высоколипофильных лекарств [1]. В результате всасывания в сосуды лимбальной области также происходит частичная потеря лекарства [2]. К физиологическим барьерам глаза относят непрерывную секрецию слезной жидкости и ее постоянную смену на глазной поверхности вследствие моргания, а также индуцированное инстилляция-ми препаратов слезотечение. В результате роговица поглощает не более 5% от первоначальной концентрации действующего вещества [3]. Для повышения биодоступности необходимо увеличение концентрации ЛВ или кратности его применения, что может привести к появлению нежелательных побочных эффектов и снижению комплаентности [4].
С целью решения данной проблемы, уменьшения системной абсорбции и улучшения точности дозирования были предложены лечебные мягкие контактные линзы (МКЛ), насыщенные ЛВ. Биодоступность лекарств при использовании таких линз достигает 50%, а при инстилляции капель -только 2-3% [5]. Впервые предложили насытить МКЛ ЛВ Wichterle O. и Lim D. в 1965 г. Для осуществления данной идеи ими были разработаны МКЛ из поли-2-гидроксиэтил-метакрилата. Насыщение МКЛ было основано на механизме абсорбции гидрогелем гидрофильного ЛВ, проводили его путем замачивания дегидратированных линз в растворе борной кислоты [6]. Метод оказался достаточно простым в
использовании, что позволило применять его для насыщения МКЛ из разных материалов. Впоследствии было опубликовано много работ о насыщении МКЛ с использованием метода замачивания МКЛ в растворах разных ЛВ [7, 8].
В последнее время предпочтение стали отдавать насыщению силикон-гидрогелевых МКЛ ввиду их повышенной кислородопроницаемости по сравнению с гидрогелевыми МКЛ. С целью замедления выхода ЛВ из МКЛ на глазную поверхность в линзы стали дополнительно загружать витамин Е. В эксперименте было доказано, что концентрация витамина Е в линзах не меняется с течением времени [9], а продолжительность высвобождения ЛВ из МКЛ, по сравнению с линзой без него, увеличивается в 20-100 раз для гидрофильных препаратов [10] и в 7-15 раз - для гидрофобных лекарственных средств [11].
Несмотря на значительный прогресс в этой области, остаются трудности, связанные с насыщением МКЛ высокомолекулярными и липофильными веществами. АН М. et а1. [12] сделали попытку решения этой проблемы путем создания молекулярно-импринтированных МКЛ, которые насыщали ЛВ с высокой молекулярной массой: гиалуро-новой кислотой и гидроксипропилметилцеллюлозой. Метод предполагал образование нековалентных взаимодействий и водородных связей между полимером линзы и ЛВ, за счет чего препарат удерживался в МКЛ [13]. Другой способ предложили СЬаыЬап А. et а1. [14]. Они разработали липосомы (сферические емкости, состоящие из липид-ного бислоя) и микроэмульсии, содержащие крупные молекулы ЛВ, которые загружали в МКЛ. По данным авторов, ЛВ из МКЛ выходили в течение 4-8 дней в зависимости от размера частиц. Другие исследователи предложили модифицировать поверхности МКЛ с помощью реакции полимеризации для увеличения сроков выхода вещества из МКЛ [15]. СюНпо ].Б. et а1. [16] разработали слоистые МКЛ, состоящие из нескольких слоев из разных материалов и ЛВ. Такое строение МКЛ способствовало замедлению диффузии лекарства на глазную поверхность. Шетег А.Ь. [17] запатентовал МКЛ, в которой ЛВ содержалось в раз-
деленной на отсеки кольцевидной полости, проходящей по краю, в толще линзы.
Для всех вышеперечисленных моделей лекарственных линз характерен единый механизм выхода препарата из МКЛ, основанный на диффузии по градиенту концентрации (из лечебной МКЛ на глазную поверхность). Ни в одном из описанных исследований не учитывалось влияние давления век на поверхность лечебной МКЛ при моргании, хотя оно оказывает значительное воздействие на скорость выхода ЛВ из МКЛ и суммарную концентрацию вещества на глазной поверхности [18]. Для всех описанных выше линз характерен ряд нерешенных задач. Во-первых, возможна потеря части ЛВ из МКЛ вследствие механического и химического воздействия во время стерилизации. Во-вторых, не решен вопрос хранения лечебных МКЛ, насыщенных вышеперечисленными способами. При замачивании таких МКЛ в буферных растворах ЛВ будет диффундировать из линзы в раствор.
ШаКе Б. [19] предложил модель лечебной МКЛ, в которой учитывалось давление век на поверхность МКЛ при моргании как фактор, влияющий на концентрацию лекарства на глазной поверхности. Она содержала встроенный в толщу линзы модуль, сквозные и несквозные отверстия которого были заполнены оптически прозрачным ЛВ. Такое строение лечебной МКЛ позволяло применять ее длительно, периодически перенасыщая ЛВ, и хранить уже насыщенную линзу в буферных растворах до востребования. Основным недостатком этой модели являлась невозможность насыщения лечебной МКЛ оптически непрозрачными веществами из-за локализации модуля в оптической зоне. Расположение отверстий на задней поверхности линзы позволяло воздействовать только на подлежащие ткани.
Таким образом, на сегодняшний день остается нерешенной проблема создания модели лечебной МКЛ для насыщения оптически непрозрачными и липофильными ЛВ, учитывающей влияние давления век.
Цель работы: разработка лечебной МКЛ, позволяющей использовать для насыщения оптически непрозрачные и липофильные вещества.
Материал и методы: материалом линзы является силикон-гидрогель. Линзы изготавливают методом сферотокар-ного точения лазерным инструментом. Депо получают методом гравировки газовым СО2-лазером на длине волны 10,6 мкм, мощность излучения - 30 Вт. ЛВ под действием вакуума загружают в депо МКЛ. Насыщенные МКЛ стерилизуют и помещают в буферный раствор до востребования.
Результаты: была создана модель линзы, представляющая собой диск с прозрачным оптическим центром. Она
имеет несквозные депо на периферии с внутренней или внешней стороны, заполненные ЛВ. Диаметр линзы варьирует от 14,3 до 15 мм в зависимости от размеров глаза и с учетом перекрытия линзой лимбальной зоны. По краю линза имеет фаску шириной 1 мм, радиусом на 1 мм больше внутреннего радиуса МКЛ. Такая форма МКЛ способствует минимальному смещению при моргании при экскурсии глазного яблока, увеличению подлинзового пространства. В результате ЛВ дольше сохраняется в подлин-зовом пространстве, что пролонгирует его действие. За счет прозрачного оптического центра возможно насыщение линзы ЛВ с любой оптической плотностью, что расширяет арсенал применяемых лечебных средств, одновременно позволяя сохранить высокие зрительные функции. Депо расположены на наружной или внутренней поверхности МКЛ в зависимости от локализации патологического процесса, что расширяет показания к ее использованию. При поражении век и тарзальной конъюнктивы депо следует располагать на наружной поверхности МКЛ, в частности, в количестве от 50-750 шт., в зависимости от необходимой концентрации ЛВ. При этом депо локализуются в виде сетки за исключением оптического центра, благодаря чему возможно максимально использовать поверхность МКЛ и увеличить объем депонированного вещества. При поражении бульбарной конъюнктивы, роговицы, склеры и подлежащих тканей возможно размещение депо в кольцевидных углублениях, проходящих на периферии с внутренней стороны МКЛ. Количество депо, в частности, составляет от 50 до 300 шт. и имеет ширину по 1,0 мм. Размещение депо в кольцевидных углублениях связано с возможным раздражением микронасечками поверхности эпителия конъюнктивы при расположении их на внутренней поверхности линзы. Количество кольцевидных углублений с встроенными депо может варьировать от 1-го до 3-х в зависимости от необходимой концентрации ЛВ. Каждое депо представляет собой полусферу с микронасечками на ее поверхности и может иметь диаметр 100 мкм, глубину -30-40 мкм, микронасечки длиной от 5 до 10 мкм, шириной - от 500 нм до 4 мкм. Расположение депо в виде сетки не деформирует форму и поверхность МКЛ. Микронасечки за счет поверхностного натяжения раствора способствуют ингибированию диффузии ЛВ из линзы. Данная конфигурация депо дает возможность загрузить большее количество ЛВ в МКЛ. Локализация депо на наружной или внутренней поверхности МКЛ в зависимости от заболевания позволяет более целенаправленно и дозированно доставлять ЛВ в пораженную ткань.
На рисунке 1 представлено схематическое изображение лечебной МКЛ с депо на наружной поверхности линзы, где 1 - фаска, 2 - депо, заполненные ЛВ.
На рисунке 2 представлена лечебная МКЛ с депо на внутренней поверхности линзы, где 1 - фаска, 2 - депо, заполненные ЛВ, 3 - кольцевидное углубление с депо на внутренней поверхности МКЛ.
После надевания насыщенной лекарственным препаратом МКЛ на глаз пациента лекарство выходит из линзы под действием давления век при моргании, которое составляет 3-20 мм рт. ст. Концентрация ЛВ на глазной поверхности зависит от количества депо и частоты моргания. Это позволяет эффективно использовать лечебную МКЛ в течение 5-14 дней до полного опорожнения депо. Для пролонгации терапии необходимо повторное насыщение той же МКЛ ЛВ.
Предлагаемая модель лечебной МКЛ может быть использована для лечения разных неинфекционных офтальмологических заболеваний, требующих длительных ин-стилляций препаратов, таких как хронические блефариты, синдром «сухого глаза», кератоконъюнктивиты, передние увеиты, язвы и дистрофии роговицы, глаукома. Линза нами была применена для лечения сухого кератоконъюнктивита и хронического заднего блефарита. Ниже представлены клинические примеры.
Клинический пример № 1
Пациентка М., 1971 г. р. Впервые обратилась в НИИ глазных болезней в 2006 г. Были диагностированы OU - сухой кератоконъюнктивит тяжелой степени на фоне болезни Шегрена, нитчатый кератит, гиполакримия III степени. Постоянно предъявляла жалобы на ощущение инородного тела в глазах, сухость, жжение, светобоязнь, снижение остроты зрения. На протяжении многих лет получала репаративную, слезозаменительную терапию с использованием различных глазных капель «Искусственная слеза», которые закапывала до 10 р./сут, периодически капала кортикостероиды. Выраженного положительного эффекта капли не оказывали, нитчатый кератит сохранялся.
При обследовании: острота зрения 0,7 с коррекцией. По данным теста Ширмера базальная секреция была равна 3 мм с 2-х сторон, отмечали снижение рефлекторного компонента до 2 мм. Проба Норна составляла 4 с с 2-х сторон. Проведение тестов с витальными красителями демонстрировало окрашивание роговицы флюоресцеином по всей поверхности, а лиссаминовым зеленым - окрашивание бульбарной конъюнктивы с носовой стороны в экспонируемой зоне.
Пациентке были надеты МКЛ, насыщенные циклоспорином А. Диаметр линз составил 14,5 мм, базовая кривизна - 8,5 мм, диаметр зрачковой зоны - 6 мм. Депо с ЛВ локализовались на внутренней поверхности линзы в 2-х кольцевидных углублениях в количестве 500 (по 250 в каждом углублении). Депо сформированы из микронасечек в количестве 100 длиной 7 и шириной 2 мкм. Лечебные линзы на фоне слезозаменительной терапии хорошо переносились больной, не вызывали чувство дискомфорта и раздражения в глазах. Ношение МКЛ, насыщенных 0,05% циклоспорином А, позволило с первых дней лечения улучшить состояние пациентки, значительно уменьшить жалобы. Через 1 нед. линзы были сняты. При осмотре отмечали полную эпителизацию роговицы (отсутствовало окрашивание роговицы флюо-ресцеином). Острота зрения повысилась до 1,0. Была отмечена положительная динамика по данным функциональных тестов: базальная секреция по тесту Ширмера возросла до 4 мм, проба Норна - до 7 с с обеих сторон. Пациентка была переведена на инстилляции слезозаменителя.
Клинический пример № 2
Пациентка Н., 1953 г. р. Обратилась в НИИ глазных болезней с жалобами на покраснение глаз, ощущение дискомфорта и жжения в глазах, отек и покраснение век. В анамнезе: хронический гастрит с наличием Helicobacter pylori. После обследования было диагностировано
OU-обострение хронического блефароконъюнктивита. При осмотре отмечены утолщение краев век, расширение сосудов межреберного края, отек век и переходной складки, гиперемия тарзальной и бульбарной конъюнктивы. При проведении тестов с витальными красителями зафиксировано тотальное окрашивание тарзальной конъюнктивы и бульбар-ной конъюнктивы в нижнем квадранте. Больной были надеты лечебные МКЛ, насыщенные 0,3% офлоксацином. Диаметр линз составил 14,7 мм, базовая кривизна - 8,7 мм, диаметр зрачковой зоны - 7,0 мм. Депо с ЛВ локализовались с наружной поверхности линзы для максимального приближения к пораженной ткани в количестве 650. Депо сформированы из микронасечек в количестве 50 длиной 5 и шириной 1 мкм. Через 2 нед. (при опорожнении депо) линзы были сняты. Пациентка отмечала уменьшение выраженности гиперемии, отсутствие дискомфорта и жжения. При осмотре констатировали отсутствие отека, следовую гиперемию век и конъюнктивы, отсутствие окрашивания конъюнктивы витальными красителями. Пациентка была переведена на поддерживающую терапию, включающую гигиену век - обработку краев век лечебными салфетками и увлажняющим гелем.
Вывод: разработана новая модель лечебной МКЛ, которую возможно насыщать различными ЛВ, в т. ч. оптически непрозрачными и липофильными. Это может увеличить время экспозиции лекарственного препарата и сократить сроки лечения.
Литература
1. Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery // Advanced Drug Delivery Reviews. 2006. Vol. 58(11). P. 1131-1135, doi:10.1016/j.addr. 2006.07.027
2. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология // Руководство для врачей. М.: Геотар-Мед, 2004. С. 52 [Egorov E.A., Astahov Ju.S., Stavickaja T.V. Opht-halmopharmacology // Guideline for physicians. M.: Geotar-Med. 2004. P. 52 (in Russian)].
3. Duvvuri S., Majumdar S., Mitra A.K. Drug delivery to the retina: challenges and opportunities // Expert Opinion on Biological Therapy. 2003. Vol. 3(1). P. 45-56, doi:10.1517/14712598.3.1.45.
4. Hegde R.R., Verma A., Ghosh А. Microemulsion: New Insights into the Ocular Drug Delivery // ISRN Pharm. 2013. Vol. P. 82-98, doi:10.1155/2013/826798.
5. Li C., Chauhan A. Modeling ophthalmic drug delivery by soaked contact lenses // Ind Eng Chem Res. 2006. Vol. 45. P. 3718-3734, doi:10.1021/ie0507934
6. Wichterle O., Lim D. Cross-linked hydrophilic polymers and articles made therefrom // USA. 1965. Vol. 3(220). P. 960.
7. Dixon P., Shafor C., Gause S., Hsu K.H. et al. Therapeutic contact lenses: a patent review // Expert Opin Ther Pat. 2015. Vol. 25(10). P. 1117-1129, doi:10.1517/ 13543776.2015.1057501.
8. Karlgard C.C., Wong N.S., Jones L.W. et al. In vitro uptake and release studiesof ocular pharmaceutical agents bysilicon-containing and p-HEMA hydrogelcontact lens materials // Int J Pharm. 2003. Vol. 257. P. 141-151, doi:10.1016/s0378-5173(03)00124-8.
9. Peng C. Kim J., Chauhan A. Extended delivery of hydrophilic drugs from silicone-hyd-rogel contact lenses containing vitamin E diffusion barriers // Biomaterials. 2010. Vol. 31. P. 4032-4047, doi:10.1016/j.biomaterials.2010.01.113.
10. Hsu K., Fentzke R.C., Chauhan A. Feasibility of corneal drug delivery of cysteamine using vitamin E modified silicone-hydrogel contact lenses // Eur J Pharm Biopharm. 2013. Vol. 85 P. 531-540, doi:10.1016/j.biomaterials.2010.01.113.
11. Peng C., Chauhan A. Extended cyclosporine delivery by silicone—hydrogel contact lenses // J Controlled Release. 2011. Vol. 154. P. 267-274, doi:10.1016/j.biomateri-als.2010.01.113.
12. Ali M., Vaughan A.D., Zhang J. et al. Templated hydrogels for combination devices: therapeutic contact lenses // Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2009. Vol. 2009. P. 242-245, doi:10.1109/iembs.2009.5332862.
13. White C.J., Byrne M.E. Molecularly imprinted therapeutic contact lenses // Expert Opin Drug Deliv. 2010. Vol. 7. P. 765-780, doi:0.1517/17425241003770098.
14. Gulsen D., Chauhan A. Ophthalmic drug delivery through contact lenses // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004. Vol. 45 (7). P. 2342-2347, doi:10.1167/iovs.03-0959.
15. Danion A., Brochu H., Martin Y. et al. Fabrication and characterization of contact lenses bearing surfaceimmobilized layers of intact liposomes // J Biomed Mater. 2007. Vol. 82. P. 41-51, doi:10.1002/jbm.a.31147.
16. Ciolino J.B., Hudson S.P., Mobbs A.N. et al. A prototype antifungal contact lens // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. Vol. 52. P. 6286-6291, doi:10.1167/iovs.10-6935.
17. Патент US № WO2011094170A1, 25.01.2011. Weiner A.L. Pulsatile peri-corneal drug delivery device.
18. Galante R., Paradiso P., Moutinho M.G. et al. About the effect of eye blinking on drug release from pHEMA-based hydrogels: an in vitro study // J Biomater Sci Polym Ed. 2015. Vol. 26(4). P. 235-251, doi:10.1080/09205063.2014.994948.
19. Патент US № WO2014161002A3, 31.03.2014. Waite S. Drug delivery from contact lenses with a fluidic module.
