CC BY
119
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
115
Т.А.БАЛАЕВ, гендиректор ОАО «Фармацевтическая фабрика С.-Петербурга», И.В. МАРЬЯНЧИК, к.ф.н., зам. гендиректора по качеству
РШШ11 U М январь-февраль 2005
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Модернизация лабораторий ОКК
ЗАЛОГ ЭФФЕКТИВНОГО
ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ
ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА ПРОДУК
ЦИИ
Стандартизировать - значит устранить произвол в выборе, но вместе с тем предоставить полную свободу применения наиболее экономичных методов производства.
Ле Корбюзье
В данной статье мы хотим поделиться с коллегами своим опытом по созданию современных лабораторий отдела контроля качества (ОКК) как одной из главных составных частей системы обеспечения качества на ОАО «Фармацевтическая фабрика С.-Петербурга» (ФФСП) — предприятии, которое более 65 лет занимается выпуском разнообразной фармацевтической продукции, включающей настойки, экстракты, растворы, сиропы, масла, линименты, крема, мази, одно- и многокомпонентные порошки, «сухие» микстуры на основе компонентов природного происхождения и др.
С ЧЕГО НАЧАТЬ?
В последние годы для подавляющего большинства отечественных фармацевтических предприятий стал очевидным тот факт, что надежное обеспечение выполнения требований к качеству выпускаемых лекарственных средств возможно лишь при тщательной разработке и правильной организации системы обеспечения и контроля качества, базирующейся на Правилах GMP [1,7].
Внедрение Правил GMP для ФФСП, являющейся одним из интенсивно развивающихся предприятий отрасли, —
приоритетная задача, определяющая ее будущее. Следует особо подчеркнуть, что внедрение требований GMP сопряжено со значительными финансовыми затратами, бремя которых могут позволить себе только крупные и средние предприятия отрасли.
По нашему мнению, на первом этапе внедрения GMP на предприятии существует необходимость проведения концептуального проектирования, которое позволяет выявить наиболее узкие места, определить, с чего начать движение в сторону GMP, получить представление о том, что необходимо изменить, рассчитать необходимый объем
Despite substantial capital investment assisting the set up of new laboratories at the plant’s Quality Control Department, the costs are now being compensated: the scope of internal control has notably broadened, time spent on analysis has considerably shortened, and there is no diversion of funds for carrying-out analyses in other accredited laboratories.
T.A. Balaev, General Director, Saint-Petersburg Pharmaceutical Plant Ltd, I.V. Maryanchik, M. Ph. Sc., Deputy General Director of Quality. Modernization of Laboratories at Quality Control Department — the Guarantee of the Efficient Functioning of Products’ Quality Insuring System.
инженерно-строительных работ, оценить объем капиталовложений в реализацию столь серьезного проекта.
В результате проведенного нами анализа было выявлено, что одним из самых неподготовленных звеньев в деятельности ФФСП (по состоянию на 2001 г.) оказался ОКК. Организационная структура, штатная численность и квалификация специалистов, уровень материально-технической оснащенности, состав и площади помещений лаборатории фабрики не позволяли реализовать требования отраслевого стандарта. В связи со все возрастающими требованиями к качеству препаратов, выпускаемых по ФСП, ощущалась острая потребность в освоении новых методов анализа с использованием современного «доказательного» оборудования (ВЭЖХ, ГЖХ). В то же время на предприятии отсутствовала собственная микробиологическая лаборатория, оборудование для хроматографического анализа, площадь аналитической лаборатории составляла лишь около 40 м2, приборы и лабораторное оборудование в основном устарели, в плачевном состоянии находился архив образцов и т.д. Таким образом, критичными являлись все составляющие обеспечения контроля качества.
Качество [9] формируется на этапе разработки и обеспечивается в процессе производства. В связи с этим нами была четко сформулирована цель деятельности ОКК: проведение внутрипроизводственного контроля качества по Правилам GMP на уровне, который гарантирует, что:
« все необходимые и соответствующие испытания, предусмотренные технологическим процессом, действительно проведены;
+ выполнены все предписанные регламентом стадии внутрипроизводственного контроля качества;
« исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации до тех пор, пока их качество не будет документально признано удовлетворительным.
При реорганизации системы контроля качества за основу был взят системный
подход к оценке качества выпускаемых препаратов. Поэтому в актуализированные задачи и проект деятельности подразделений ОКК по Правилам GMP были включены следующие основные направления:
4 проведение испытаний по входному, межоперационному и приемо-сдаточному контролю в соответствии с полным перечнем исследований, предусмотренных нормативными документами;
+ обеспечение научно-исследовательской функции при разработке новых методик, включаемых в ФСП.
Также были составлены перечень и спецификации оборудования и приборов, необходимых для реализации поставленных задач. Было выбрано, по возможности, многофункциональное современное оборудование и приборы, позволяющие определять качественные и количественные характеристики анализируемых объектов, что, как правило, обеспечивает фармпро-изводителю защищенность от подделок его продукции, а также позволяет автоматизировать проведение исследований, значительно повысить производительность труда, что имеет большое экономическое значение. Важным моментом при подборе оборудования были: возможность его валидации, гарантии производителей и поставщиков, спектр решаемых с его помощью задач, гарантийное и послегарантийное сервисное обслуживание, цена.
С учетом основных требований, предъявляемых Правилами GMP к системе обеспечения и контроля качества, нами были спроектированы новые лаборатории ОКК: аналитическая и микробиологическая.
Несмотря на то, что концепция GMP внедряется отечественными производителями с 1998 г., оказалось, что до сих пор нет официального документа, в котором были бы приведены строительные нормы и правила или рекомендации по созданию лабораторий фармпредприятий в соответствии с требованиями GMP. Существует лишь разрозненная информация по требованиям к микробиологическим лабораториям в документах, по боль-
шей части устаревших и которые не относятся непосредственно к производственным лабораториям [2—5]. Они содержат только общие требования к микробиологическому производству, классы чистоты лабораторных помещений и зон (микробиология — зона посева, помещение для посевов, экспресс-лаборатория в комплексе «чистых производственных помещений»), правила устройства помещений, техники безопасности и производственной санитарии в клинико-диагностических лабораториях ЛПУ, в лабораториях санитарно-эпидемиологических учреждений. Поэтому при создании комплекса производственных помещений и переоборудовании лабораторий ОКК нами в первую очередь принимались во внимание современные требования к «чистым» помещениям, поточности процессов (технология выполнения исследований), биологической и экологической безопасности, перспективы развития предприятия: внедрение современных инструментальных методов контроля (в первую очередь хроматографических — ГЖХ и ВЭЖХ), автоматизация процессов, возможность валидации оборудования и процедур.
ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
Помещения лабораторий ОКК снабжены горячим и холодным водоснабжением, канализацией, центральным отоплением, приточно-вытяжной вентиляцией, электричеством, системой подачи очищенной воды, вакуума. Все они имеют естественное и искусственное освещение в зависимости от вида работ в соответствии с требованиями действующих нормативных документов.
Микробиологическая лаборатория. Планировочные решения и размещение оборудования обеспечивают поточность продвижения патогенных биологических агентов (ПБА), исключая пересечение потоков загрязненных и чистых зон, и выполнение требований СП 1.2.731-99. Помещения лаборатории разделены на «заразную» и
таблица і| Площади производственных помещений лабораторий ОКК
№ п/п Перечень помещений лаборатории Площадь, м2
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ
«Заразная» зона*
1. Помещение для приема и регистрации материала 12,2
2. Предбоксник/Термостатная 6,0
3. Боксированное помещение (бокс) для проведения посевов, оснащенное боксом биологической безопасности 5,0
4. Комната для проведения бактериологических исследований 21,3
5. Автоклавная для обеззараживания биологического материала 6,0
«Чистая» зона*
6. Моечная 11,2
7. Сушильно-стерилизационный блок 17,0
8. Помещение для приготовления питательных сред (средоварочная) 5,0
9. Помещение для розлива стерильных питательных сред, оснащенное боксом биологической безопасности 7,0
10. Шлюз с холодильной камерой 3,6
11/13. Тамбур и шлюз для персонала при входе в «чистые помещения» 3,1/3,1
12. Коридор «чистого помещения» 6,5
Итого: общая площадь производственных помещений лаборатории 107,0
АНАЛИТИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ
14. Аналитический зал 97,7
15. Лаборантская 13,8
16. Приборная спектральных методов анализа 11,9
17. Приборная хроматографических методов анализа 15,6
18. Весовая 8,2
19. Комната для хранения сильнодействующих, ядовитых, одурманивающих веществ 1,7
Итого: общая площадь производственных помещений лаборатории 148,9
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ
20. Помещение хранения архивных образцов (1) 25,0
21. Помещение хранения архивных образцов (2) 50,0
22. Материальная 3,5
23/24. Кабинеты для работы с документами и литературой 44,3
0. 3 1 5 2 Вспомогательные и бытовые помещения 34,0
Итого: общая площадь дополнительных помещений лаборатории: 156,8
Всего площадь помещений ОКК: 412,7
* В соответствии с СП 1.2.731-99 Безопасность работы с микроорганизмами 111-1У групп патогенности и гельминтами.
«чистую» зоны. Состав помещений разработан в соответствии с производственной мощностью, номенклатурой выполняемых исследований и требованиями биологический безопасности (табл. 1).
Производственные помещения лабораторий оборудованы автономной приточно-вытяжной вентиляцией с установкой фильтров тонкой очистки воздуха, выбрасываемого из «заразной зоны», и оснащены согласно действующим нормам. Устройство и конструкция производственных помещений предотвращают контаминацию окружающей среды и персонала, предусмотрено два бокса биологической безопасности для наиболее критичных процедур: посева и розлива стерильных питательных сред. Архитектурно-планировочные решения производственных помещений обеспечивают:
« максимальную группировку помещений с одинаковой степенью чистоты;
« поточность процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями, исключающими взаимопересечение «чистого» и грязного потоков;
+ параметры микроклимата в соответствии с требованиями санитарных норм и правил;
« соблюдение норм и правил пожарной безопасности.
Все производственные помещения лаборатории дифференцированы по зонам, исходя из их функционального предназначения и схемы движения анализируемого материала в лаборатории. Конструктивные решения производственных помещений применены в соответствии с классами «чистоты» [8]. На границах зон предусмотрены санитарные пропускники для людей (шлюзы) и передаточные устройства для материалов, производственной аппаратуры, приборов.
Данные таблицы свидетельствуют о том, что для организации выполнения анализов по входному, внутрипроизводственному и приемочному контролю необходимы помещения ОКК общей площадью не менее 400 кв. метров. В сравнении с 2001 г. площадь производственных помещений анали-
таблица 2| Сравнительный перечень оснащенности лабораторий ОКК ФФСП основными
измерительными приборами и испытательным оборудованием (выборочно)
№ Наименование измеряемых характеристик Наименование измерительных приборов и испытательного оборудования Наличие
2001 г. 2003 г.
АНАЛИТИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ
Средства измерения
1. Определение спирта Гидростатические весы для экспресс-определения спирта - +
2. Плотность Блок для автоматического определения относительной плотности - +
3. Масса Весы аналитические электронные - +
Электронные лабораторные весы - +
4. Оптическая плотность растворов в УФО и ВИО Спектрофотометр СФ-46 + +
Спектрофотометр с программным обеспечением - +
5. Показатель преломления Рефрактометр автоматический - +
6. Хроматографическое разделение веществ Хроматограф жидкостный высокоэффективный ВіЧсЬюіГ - +
Хроматограф газожидкостный «Кристалл-5000» - +
7. Потеря в массе при высушивании Электронные автоматические весы для определения влажности ускоренным методом (с ИК-печью) - +
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРИЯ
Испытательное оборудование
8. Стерилизация паром под давлением Стерилизатор паровой автоматический с вертикальной загрузкой ВК-75-Р - +
Стерилизатор паровой автоматический ГК-100-4 - +
9. Создание абактериальной воздушной среды Бокс биологической безопасности II класса защиты БББ.001.лс - +
10. Инкубирование микроорганизмов Термостат электрический суховоздушный ВД/ВЕД—240 - +
Термостат электрический суховоздушный КВ-115 - +
11. Сухо-воздушная стерилизация Шкаф сушильно-стерилизационный ШСС-250 ПР - +
12. Приготовление питательных сред Аппарат для автоматического приготовления питательных сред - +
13. Розлив питательных сред Шестипрограммный перистальтический насос - +
тической лаборатории фабрики увеличилась почти в 4 раза, что позволило установить дополнительное оборудование и приборы (табл. 2), существенно расширить спектр выполняемых исследований.
Помещения более высокого класса «чистоты» (биологической опасности) располагаются внутри помещений более низкого класса, исключено примыкание помещений высокого класса
«чистоты» (бокс, помещение розлива стерильных питательных сред) к наружным ограждающим конструкциям.
Аналитическая лаборатория. Планировочные решения и размещение оборудования разработаны таким образом, чтобы обеспечить возможность проведения всех видов анализа, предусмотренных областью аккредитации лаборатории. Состав производственных
и вспомогательных помещений разработан в соответствии с производственной мощностью, номенклатурой выполняемых исследований и требованиями охраны труда.
Архитектурно-планировочные решения производственных помещений обеспечивают:
« поточность процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями;
« параметры микроклимата в соответствии с требованиями санитарных норм и правил;
+ соблюдение норм и правил пожарной безопасности.
СИСТЕМА ВЕНТИЛЯЦИИ И КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ВОЗДУХА
Система вентиляции и кондиционирования воздуха в лабораториях обеспечивает:
4 тщательную очистку воздуха от механических частиц и микроорганизмов;
+ автоматическое регулирование климатических параметров, поддерживая оптимальную влажность (50+10)% и температуру (20+2)°С;
« высокую аэродинамическую устойчивость, необходимую для поддержания соответствующего давления в «чистых» помещениях.
Микробиологическая лаборатория обеспечена автономной приточно-вытяжной вентиляцией, исходя из нормирования по счетному составу частиц и микроорганизмов. В «чистые» помещения приточный воздух подается в верхнюю зону, удаление воздуха осуществляется из нижней зоны. В этих помещениях поддерживается положительный дисбаланс. На вытяжных воздуховодах «чистых» помещений установлены фильтры с эффективностью очистки 95%. Перед подачей приточный воздух проходит двухступенчатую очистку в фильтрах предварительной очистки (эффективность очистки — 80% и 95%) и в финишных фильтрах (эффективность очистки: 99,97% — для помещений класса Д и 99,997% — для помещений класса С). Фильтры финишной очистки установлены непосредственно перед подачей воздуха в помещения. Аналитическая лаборатория и архив образцов оборудованы общеобменной приточно-вытяжной вентиляцией и местной вытяжкой из верхней зоны для следующего оборудования: вытяжные шкафы для работы с агрессивными реактивами, летучими органическими растворителями, огнеопасными и взрывоопасными веществами и др.; вытяжной шкаф для нагревательных печей.
Нагрев приточного воздуха производится на водяном нагревателе до температуры (+12)°С, а догрев — в электронагревателе. Охлаждение воздуха в теплый период производится в поверхностном охладителе (хладоноси-тель — вода с температурой от +7 до +12°С). Поддержание параметров воды обеспечивается охладителем жидкости (чиллером) с выносным воздухоохлаждаемым конденсатором. Увлажнение воздуха в холодный период производится в увлажнителе при помощи пара.
Для «чистых» помещений установлена система круглосуточного мониторинга контролируемых параметров: температуры, влажности и градиента давлений. Эта система позволяет выводить данные о состоянии параметров на специальное цифровое табло, а также фиксировать и хранить их в электронной базе компьютера.
ОТДЕЛКА ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ ЛАБОРАТОРИЙ I
Ограждающие конструкции (стены, полы, потолки, двери) имеют гладкие внутренние поверхности с минимальным количеством выступающих частей и ниш, они непроницаемы для жидкости и легко доступны для мытья и обработки дезинфицирующими растворами. Использованы непылящие, легко моющиеся, негорючие и устойчивые к химическим и дезинфицирующим средствам материалы для отделки.
Оконные рамы и двери выполнены без карнизов, снабжены металлическими ручками и запорными устройствами, легко поддаются чистке и дезинфекции (стеклопакеты). В потолки помещений лабораторий встроены разводки систем кондиционирования, вентиляции, пожарной и охранной сигнализации, в потолки «чистых» помещений также встроены светильники.
В лабораториях полы выполнены на бетонном основании, обладают нескользящей, нестирающейся и антистатической поверхностью, не имеют пор, стойки к воздействию химических веществ, легко очищаются, выдерживают необходимую статическую и
динамическую нагрузку в течение требуемого срока. Места прохода коммуникаций через ограждающие конструкции тщательно заделаны и герметизированы с помощью герметизирующих кассет, патронов и т.п. строительными герметиками. Применение отопительных приборов с гладкой поверхностью облегчает их пылеочистку и дезинфекцию. Внутренние покрытия выполнены из нетоксичных, негорючих, стойких к образованию трещин, воздействию кислот и щелочей материалов, обладают минимальным влагопоглощением и влагопроницаемостью. Лабораторная мебель выполнена из негорючих материалов, без трещин, устойчива к механическим воздействиям, не генерирует пыль и выдерживает влажную обработку с применением дезинфектантов.
ПРИБОРЫ И ОБОРУДОВАНИЕ ЛАБОРАТОРИЙ
В настоящее время лаборатории ОКК оборудованы приборами, позволяющими реализовать практически все фармакопейные методы анализа, в т.ч. хроматографические — ВЭЖХ и ГЖХ. Данные таблицы 2 наглядно подтверждают тот факт, что в течение двух лет на ФФСП созданы современные лаборатории, оснащенные разнообразными видами высокоточного и эффективного оборудования, в то время как в 2001 г. у предприятия была только одна более чем скромно оборудованная аналитическая лаборатория.
В ИТОГЕ...
В июне 2003 г. подтверждена техническая компетентность контрольных лабораторий ОКК в заявленной области деятельности, получены: аттестат аккредитации МЗ РФ №42-3-320-03 от 01.07.03 г. до 01.07.08 г.; лицензия ГСЭН №1.09.045. от 23.07.03 г. до 23.07.08 г. на деятельность, связанную с использованием возбудителей инфекционных заболеваний, выполнение работ с микроорганизмами Ш—1У групп патогенности; санитарно-эпидемиологическое заключение №78.01.05.000 М.001236.07.03.
от 08.07.03 г., разрешающее деятельность, связанную с использованием возбудителей инфекционных заболеваний Ш—ТС групп патогенности.
В заключение отметим, что, несмотря на существенные капиталовложения, которыми сопровождалось создание современных лабораторий ОКК фабрики, эти затраты в настоящее время окупаются тем, что, во-первых, значительно расширились возможности внутрипроизводственного контроля, во-вторых, существенно сократились затраты времени на проведение анализов, в-третьих, не происходит отвлечение денежных средств на проведение анализов в других аккредитованных лабораториях. В связи с этим вполне закономерным стало значительное уменьшение брака в производстве, а количество официально забракованных серий по данным за первое полугодие составило: 2001 г. — 30, 2002 г. — 19, 2003 г. — 11, 2004 г. — 1.
Экономическую эффективность реализованного проекта создания лабораторий ОКК ФФСП уже сейчас можно проиллюстрировать простым расчетом. Так, в течение месяца аналитическая лаборатория выполняет около 150 анализов по количественному определению компонентов методом ВЭЖХ. Если учесть, что стоимость одного анализа — от 800 руб., то затраты составили бы минимум 120 тыс. руб. (без НДС). Микробиологическая лаборатория выполняет около 1230 исследований в месяц, а стоимость одного анализа — 780 руб. То есть, проведение этого объема исследований в сторонних лабораториях обошлось бы фабрике почти в 1 млн. руб. (без НДС).
Таким образом, переоборудование подразделений, выполняющих функции контроля качества, на сегодняшний день является объективной необходимостью и залогом эффективного функционирования системы качества фармацевтического предприятия.
Ф
