Modern views on iron metabolism

Вазенмиллер Д.В.; Муравлева Л.Е.; Понамарева О.А.; Комличенко Э.В.; Амирбекова Ж.Т.; Бащжанова Ж.О.

Д. В. Вазенмиллер1, Л. Е. Муравлева1, О. А. Понамарева1, Э. В. Комличенко2, Ж. Т. Амирбекова1, Ж. О. Бащжанова1

ТЕМ1Р МЕТАБОЛИЗМ1 ТУРАЛЫ ЦАЗ1РГ1 КЕЗДЕГ1 ТYСIНIКТЕР

1«КараFанды медицина университет!» АЕК (КараFанды, Казахстан), 2«В. А. Алмазов атындаFы ¥МЗО» ФГБУ перинатология жэне педиатрия институты (Санкт-Петербург, Ресей Федерациясы)

Гепсидинд1 белсенд1руге экелет1н белг1 беру механизмдер1н жан-жакты зерделеу осы зерттеудН перспективалы барыты болып табылады. Тем1рдН жYЙелiк жэне торшалык метаболизм! арасындары регуляторлык езара байланысты аныктау мен зерттеу макызды барыт болып бараланады. Сол сиякты торша!ш!л!к органелдер мембаранасы аркылы тем!р тасымалынык тет!ктер! сокына дей!н зерттелмеген.

Бул барыттары зерттеулер биологиялык кана емес, медициналык та макызра ие. Мысалы, гепсидин-ферропортин ос! дэртер эз!рлеу Yшiн тартымды нысана рет!нде бараланады. IRP1 жэне IRP2 тем!р метаболизм!н реттеуге рана катыспайды, сонымен катар катерл! !актщ даму механизм!нде дербес роль аткарады. Клт свздер: тем!р, метаболизм, гепсидин, синтез, трансферрин

Тем!р адам аFзасында метаболикалык Yдерiстерде макызды орын алады, ол кисло-род тасымалдауFа, АТФ жэне ДНК синтез!не каты-сады. Солай бола тура тем!р - элеует турFысы-нан вте кау!т1, себеб! реакцияFа кабтетп кисло-родтык белсенд! турлерн атап айтканда, гидро-ксильд! радикалдардык Фен-тон реакциясында курылуын тудырады. Кислородтык белсенд! тур-лерУк мвлшерден артык генерациясы липидтер-д!к, белоктар мен нуклеинд! кышкылдардык кышкылданумен закымдалуына себеп болып, кышкылды кYЙзелiс дамуына экелед! [10].

Каз!рг! уакытта таFам тем!р!н энтероцит-терге сорылуынык молекулярлык механизмде-р!н туануде белг!л! б!р жет!ст!кке кол жетшш-д!. Энтероциттердщ апикальды мембранасы аркылы таFаммен тYCкен гем мен Fe2+. Fe+3 ауысуы орын алады, SLCтектес тасымалдау белогы - металл-1 (SLC11A2) дивалентт! транспортер! квмепмен одан эр! энтероцит апикал-ды мембранасы тасымалдауымен Fe2+-де фер-рооксидазды белсенд!л!кпен DcytB катысуымен калпына келт!р!лед!. Металл-1 (DTM-1) дива-лентт! транспортер!-интегралды мембрано жалFаушы белок, онык нег!зг! функциясы - ек! валентт! иондарды, сонык !ш!нде тем!рд! тасымалдау.

ТаFам гем! гем-ауыспалы белок-1 (HCP-1) рецепторымен байланысады жэне апикалды мембрана аркылы тасымалданады. Энтероцит-терде гем Fe2+ босатуымен гемоксигеназ-1-мен метаболиздалады. Fe2+ ер!т!лет!н ауысть^ыш пенферропортинбелогы (SLC11A3) катысуымен кан айналымына энтероцитт!к базолатералды мембранасы аркылы ауысады. Ферропортин -аралас Fe2+ ауысуы онык Fe3+ кышкылдануы-мен жYредi; бул реакцияны ферроксидаздык мембрана жалFаушысы - гефестин тудырады [33, 44], ол Fe3+-ны трансферринге беред!, оны

Fe3+ тканьдарFа тасымалдайды. Атап керсету керек, ферропортин макрофагтар мембрана-ларында керiнiс тапкан, ол темiрдi гемоглобин мен гемкатаболизмынан кейiн экспорттайды. Fe2+макрофагтар мембранасы аркылы тасымалдау YДерiсi одан эрi трансферринге берумен гефестин мембрано байланыстырушы белоктык катысуымен Fe3+ дейiн онык кыш-кылдануымен жYредi [11, 36]. Темiр иондарын апотрансферинге беру Yдерiсiне церулоплаз-мин катысатыны туралы пiкiр айтылFан.

Ескi эритроциттер б¥ЗылFаннан кейiн темiр реутилизациясы жYредi. Макрофагтар к¥рамында гемоксидаз, ферропортин, церуло-плазмин, DTM-1, IMP (integrinmobilferrinprotein) сиякты тасымал белоктары, сол сиякты регуляторлык белоктар бар екен аныкталFан.

Гемоксидаздык басты функциясы - гем-нан темiрдi босату. Темiрдi макрофагтар фаго-сомасына тасымалдауды ферропортин менце-рулоплазмин жYзеге асырады. DTM-1 мен IMP темiрдi эндосомаларFа жалFауFа катысады. СокFы кезекде темiрдi эндосомнан босату жэне апотрансферринмен жалFау жYредi.

Энтероциттер мен макрофагтардан кан плазмасына ферропортин-аралас темiр аFыны жалпы темiр гомеостазы Yшiн ете макызды болып табылады. Б¥л Yдерiс гепсидин гормо-нымен реттеледi. Гепсидин - б¥л пептид, ол 25 аминокышкыл калдыктардан т¥рады. Гепсидин синтезiнiк негiзгi орны - гепатоциттер. Бiрак, ол сол сиякты кардиомиоциттермен, макро-фагтармен жэне адипоциттармен синтезделе алады [1, 2]. Гепсидин темiр метаболизмiнiк терiс реттеушiсi ретЫде белгiлi. АFзада темiр декгейiнiк артуы синтез гепсидин синтезiн ынталандырады.

Гепсидин эрекетнщ механизмi темiрдiк iшекке сорылуынык шектелуiмен жэне темiрдiк

K^HFa ауысуынын тeмендеуiмен байланысты. Темiрдiн iшекке сорылуынын тежелуi гепси-диннщ гепатоциттарда куралуынын супрессия-сына жэне темiрдi iшектен кан айналымына тасымалдауды кушейтуге экеледi. БуFaн коса, гепатоцитада гепсидин синтезi регуляциясы-нын таFы 3 механизмiн талкылайды: эритропо-эзбен байланысты механизм; кабынумен байланысты механизм; белп беру жолы [6, 25, 38, 42].

Гепсидин эрекетЫщ келес мехaнизмi талкыланады. Ол ферропортинмен байланы-сады, оны фосфорлaуFa, цитозольFa тасымал-дaуFa жэне одан эрi екi белоктын да лизосо-маларда деградациясына ыкпал етедi [12]. Нэтижеанде тaFaм темiрiнiн сорылуы темен-дейдi жэне макрофагтарда темiрдiн усталуы орын алады.

Гепсидин экспрессиясын бакылау ете кYрделi. Гепсидиннщ негiзгi транскрипциясы CCAAT/enhancer-bindingprotein а болуын талап етедi. Гепсидиннщ темiр-тэуелдi индукциясы BMP (bonemorphogeneticprotein) жэне онын корецепторы - гемоювелин белогы болуын талап етедi. Темiр BMP6 экспрессиясын бауыр мен iшекке етюзед^ ол BMP рецептормен гепатоциттер сыртында жaлFaну Yшiн плазма-мен курамдасады. Бул SMAD1/5/8 фосфорлау-Fa жэне SMAD4 транслокациясынын ядроFa айналуына экелед^ онда гепсидин генi транскрипциясына ыкпал етедi [18, 24, 22].

Синтез индукторларынын рецепторлар-мен жaлFaнуынa жауап ретЫде STAT белок-тер тепнщ транскрипция факторлары жанда-натыны aныктaлFaн, олар ДНК-мен эрекеттесе отырып, гепсидин ген экспрессиясына ыкпал етедi.

Трансферин темiрмен кешенде трансфе-риндi рецептормен торшалар сыртында жaлFa-нады. Бул кешен клатрин-ойык шункыршалары аркылы эндоцитозге урынады. Протонды пом-палар эндосома Ынде рН 5.5 дейiн теменде-тедi, кешеннен Fe3+ трансферинмен босату Yшiн, ол езшщ рецепторымен жaлFaскaн ^й-де калады. Ферриредуктаз фермент Steap3 Fe3+-нi Fe2+ дейiн калпына келтiредi, ол одан эрi дивалентт металл-1 трaнспортерi (DMT-1) кeмегiмен эндосома мембранасы аркылы цито-золFa немесе эритроидтк торшалар митохонд-риясына ауысады. Рецептор-трансферин кеше-нi диссоцияланады жэне апо-трансферин кан айналымына косылады [23, 29].

Абсорбция мен тaсымaлдaуFa катысатын белоктар синтезi темiр корларымен де, онын «лабилдЬ> пулдaFы мазмунымен де бел-гiленедi. Бул баланс ironregulatoryprotein (IRP)

жэне iron-responsiveelement (IRE) катысуымен белгi беру жолы аркылы реттелед^12, 45].

Белоктык eKi изоформалары - IRP-IRP1 (90 кДа) жэне IRP2 (105 кДа) белгiлi, олар мРНК-мен жалFасады. IRP темiр метаболизм^ спецификалы; кодталмайтын реттiлiкпен жал-Fау аркылы бакылайды. Ол транскрипттердщ трансляцияланбайтын бeлiгiне (UTR) мРНК IRE ретнде белгiлi. IRE 28-30-нуклеотидтi РНК мотивтернен турады, реттiлiгi - CAGUGN [26, 28]. IRE мотивтерiмен транскриптер олардык 5'-UTR-не H субьбiрлiктерiн L ферритин, ферропортин жэне аминолевулиндi кышкыл синтезы енпзед^ ал мРНК-нысана IRE мотив-терiмен 3'-UTR-ге трансферрин рецепторы мен DMT-1 енгiзедi [14, 40].

IRP1 бифункционалды белок болып табылады, ол аконитазды немесе трансрегу-ляторлы белсендшк танытады. IRP1 екi бел-сендшИ де 4Fe-4S кластердщ болуына немесе жокть^ына байланысты курамдас болып табылады [39]. IRP1 торшаларында темiр жинакта-луы кебейген жаFдайда темiр-кYкiрт кластер-лерi [4Fe-4S] жиналады жэне цитозолды аконитаз ретiнде жумыс жасайды, ол цитрат-тык изоцитратка айналуын орындайды. Темiр тапшылыFы жаFдайында IRP1 апоформа ретн де жинакталады, онык кластерi [4Fe-4S] жок жэне IRE тану кабшет де болмайды. Осыпан байланысты IRP1 IRE-жалFаушы сайтпен кол-жетiмдi «ашык» акпараты бар деп саналады. Темiр торшасынык колжетiмдiлiгi аркылы клас-тердi [4Fe-4S] кыстырмалауды немесе жоюды реттейтiн механизм эзiрше белпаз кYЙде калып отыр [37].

IRP2 темiр-кYкiрт кластерi жок жэне аконитазды белсендшк танытпайды. IRP2 спецификалы турде IRE езара эрекетке тYседi, ол мРНК окшауланFан жэне ферритин субьбiрлiк-терiн кодтайды. Сол сиякты IRP2 IRE-мен жал-Fасады, ол мРНК трансферрин рецепторында бар. IRP2 белок турактылы^ы декгейiнде рет-теледi жэне темiрдiк декгейiне байланысты.

Сол сиякты IRP энхансер немесе ингибитор ретЫде трансляцияFа эсер етуi мYмкiн. IRP-дiK бул функциясы торшадаFы темiрдiк курамына байланысты. Темiрдiк торша iшiндегi темен курамы жаFдайында IRPs IRE мРНК ферритинiмен жэне ферропортинмен жалFаса-ды жэне олардык трансляциясына тоскауыл кояды. IRP с IRE кешен 3'-UTR транскрипте-рiнде мРНК-ны эндонуклеазо бeлшектенуiнен KорFайды жэне мРНК [47] жартылай белшекте-ну кезекн узартады.

Темiр тапшылыFы жаFдайында ферритин синтезi мен ферропортин тeмендеуi темiр

экспортынык алдын алады жэне торшалар пайдалануына колжетiмдi бос тем1рдщ дек-гейiн арттыруFа экеледi. TeMip жинакталFан кезде онык жутылуы ингибирлi турде eтедi, ал темiрдiк сакталуы мен экспорты ферритин синтезi мен ферропортиннщ артуы есебiнен жаксаруы мумюн [12].

Темiр мeлшерi жоFары болFан жаFдай-ларда ферритин синтезi мен трансферрин рецепторы IRP-дщ IRE-мен жалFасуынык бол-мауынык салдары болып табылады. Осылай-ша, IRP-оорталы; регуляция темiр тапшылыFы, сол сиякты онык артык мeлшерi кезiнде фи-зиологиялы; декгейдi тез калпына келтiредi.

Сол сиякты invitroandinvivo зерттеулерi керсеткендей, кабыну кезЫде куралатын азот оксидi мен сутеп пероксидi элеуеттi IRP1 регуляторлар болып табылады, бул IRP1 кластеры Fe-S талдау аркылы керЫедк Сол сиякты аныкталды, азот оксидi мен суперок-сиданион IRP1 белсендiлiгiн белок курылымы декгейiнде басуFа бастамашы бола алады. Бул IRP1^i IREs жалFауFа эсер етедi [37]. Кейiнгi кезде 4F (eIF4F) эукариот инициациясы факто-рынык IRP-IRE [21] белгi беру жолын реттеуге катысуы талкылануда.

1шекте темiр абсорбциясы шектелуiне жауапты таFы бiр белок HFE болып табылады. Бул 1 сыныпты гистосыйымды бас кешен тек-тес трансмембранды белок. HFE трансферрин-дi рецепторлар жалFайды, сол аркылы тран-сферриннiк косылу мумкндИне тоскауыл коя-ды, бул темiрдi тканьдарFа жеткiзудi лимит-тейдi [3, 9].

Торшалар кебЫесе темiрдi гем синтезi мен темiр-кYкiрт кластерлерi ушн колданады. Темiрдi клеткаiшiлiк митохондрияFа тасымалдау механизмi сокына дейiн туанкт емес. Эритроидтiк торшаларда темiрдi торшаЫлк тасымалдауды зерттеу кезiнде «суй де каш» (kissandrun) гипотезасы алынFан, соFан сэйкес олар тiкелей катынаска тускен кезде темiрдi эндосомадан митохондрияFа ткелей жеткiзу жYредi [31]. Баска торшалар ушн баска механизм талкыланады: темiрдi цитозол-Fа босату жэне одан эрi митохондрияFа тасымалдау.

Цитозолды глутаредоксиндер (Grx3 мен Grx4) темiрдi тану мен митохондрияFа тасы-малдауда макызды роль аткарады деп саналады. Темiрдi митохондрияFа тасымалдауды белок-транспортер митоферрин жузеге асырады. Ол митохондриянык iшкi мембрана -сында орналаскан [34]. Темiрдiк митохонд-рияларда айналымын екi транспортер - митоферрин 1 мен митоферрин 2 белоктары рет-

тейдi деген тюр айтылFан [27].

Гем синтезi жеткiлiктi декгейде зерттел-ген. Гемдi митохондриалды мембрана аркылы цитозолFа - ABC тектес белок-траспортерлер мен транспортер SLC25A39 катысуымен ауыс-тыру механизмi аныкталды[3, 32]. Темiр-кYкiрт кластерлерiнiк синтезi туралы мэлiметтер алынды.

Митохондриалды белоктар Isu1/2 жэне Isa1/2 темiр-кYкiрт кластерлерi синтезiнiк ерте кезекдерiнде скэффолд курайды. Десульфураз цистеинi ISD11 белогымен кешенде элемен-тарлык кYкiрт бeледi, ал темiр жалFаушы белок фратаксин темiр доноры ретiнде карастыры-лады. Бул белоктармен коса темiр-кYкiрт клас-терлерЫщ жетiлуiне митохондриалды белок Grx5 жэне транспортер Abcb7 катысады. Kазiргi уакытта цитозолда темiр-кYкiрт клас-терлерiн куруFа катысатын баска да белоктар белсендi турде зерттелуде [13, 19, 43].

Торшада темiр курамы мелшерден артык декгейде болFанда, оны ферропортин кемеп-мен шыFарады. Гемнiк артык декгей торшадан FLVCR гем белок-экспортерi кемепмен шы^а-рылады [15]. БуFан коса, торшалар ферритин белогы курамында темiр корын цитозолда жинактай алады.

Ферритин 24 ауыр (H) жэне жекш (L) тiзбектерден турады. Ол ке^сткте куыспен раковинаFа уксайды жэне 4500 иондарды Fe3+ темiр фосфаты оксигидроксидi форма-сында сактауFа кекiстiк бередi [4]. Темiр ферритинге PCBP1 белогынык катысуымен тYседi, ол ез кезепнде шаперон секiлдi жумыс жасайды. Темiрдi холо-ферритинге енгiзу H-тiзбек ферритиндi тудырады, онык феррокси-дазды белсендшИ жоFары. Ал ферритиннiк L-тiзбектерi нуклеация орталыFын камтамасыз етедi [35]. Ферритин курамындаFы темiр био-KOлжетiмдi болып саналады жэне торшанык кажеттшктерне колданыла алады.

Темiр мобилизациясы темiрдiк лабилдi пулына жэне кислородпен камтамасыз етудщ тeмендеуiне жауап ретiнде журедк Ферритин-нен темiр мобилизациясынык ею механизмi талкыланады: лизосомалар мен протеасома-ларда ферритин деградациясы [41, 46]. Бiрiншi механизм ферритиндi лизосомаFа аутофагия жолымен тасымалдауFа, белок деградациясы мен ядра темiр гидроксидi ядросынык ерiтiндiсiне байланысты.

Лизосомалдык жол аркылы темiрге бай ферритин деградациясы журетУ туралы пiкiр айтылды. Ферритиннiк протеосомды деградация механизмi темiрдi босатумен жYрмейдi. Бул механизм бойынша ферритиннщ темiр жок

функционалдык емес молекулалары жойылады [8, 17].

Лизосомаларда фекрритин катепсиндар-мен бузылады; ферригидрит нанокристалдары лизосомалды суйыкты ерiтiлiп, одан эрi глутатионмен, аскорбатпен жэне баскалармен калпына келедк Fe2+ белоктармен жалFасады, сонын Ынде бузылмаFан ферритин жэне бэл-юм, Hsp70 мен металлотионеин. Fe2+ цитозол-Fа диваленттi тасымалдау металы-1-ге женш-детiлген диффузия жолымен тасымалданады.

Тасымалдаушы ретiнде торша тYрiне байланысты Fe2+ баска белоктер да тусе алады. Fe2+ цитозолда темiрдiн лабилдi пулына айна-лып, элi бiрегейленбеген элеуеттi шаперондар-мен жалFасады. Fe2+ суранысына байланысты лабилдi пулдан гем синтезi немесе Fe-S клас-терлер ушЫ митохондрияFа тасымалдануы мYмкiн.

БуFан коса, ферропортин транспор-терУн 1-2+ ... « катысуымен Fe2 т0ршаiшiлiк суйык пен канFа

плазматикалы; мембрана аркылы тасымалда-

на алады, онда трансферрин белогымен жал-

Fасады. Темiр трансферринмен кешенде кеп

ретте CYЙек миы торшасына баFытталады, 6î-

рак баска торшаларFа да тасымалдануы мYмкiн

[16, 17, 20].

Солай болFанымен, курамында флавин мононуклеотидi, аскорбат, супероксид жэне баскалары бар тYрлi калпына кел^руштердщ катысуымен ферритиннен темiр катиондарын калпына келтiрудi жумылдыру механизмдернщ бар екен туралы пiкiрлер айтылды [4, 7]. Клеткашлк темiр сол сиякты гемосидерин курамына кiре алады, ол ферритин деграда-циясы енiмдерi мен темiр оксидi кластерлери нен турады.

Гепсидиндi белсендiруге экелетiн белгi беру механизмдерЫ жан-жакты зерделеу осы зерттеудщ перспективалы баFыты болып табылады. Темiрдiн жYйелiк жэне торшалык метаболизмi арасындаFы регуляторлык езара байланысты аныктау мен зерттеу манызды баFыт болып баFаланады. Сол сиякты тор-шаiшiлiк органелдер мембаранасы аркылы темiр тасымалынын тетiктерi сонына дейт зерттелмеген.

Бул баFыттаFы зерттеулер биологиялык кана емес, медициналык та маньета ие. Мысалы, гепсидин-ферропортин ос дэрiлер эзiрлеу Yшiн тартымды нысана ретiнде баFала-нады. IRP1 жэне IRP2 темiр метаболизмiн реттеуге Fана катыспайды, сонымен катар катерлi id^H даму механизмiнде дербес роль аткарады.

ЭДЕБИЕТ

1 Левина А. А. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа /А. А. Левина, Т. В. Казюко-ва, Н. В. Цветаева //Педиатрия. - 2008. - V. 87 (1). - P. 67-74.

2 Маянский Н. А. Гепцидин: основной регулятор обмена железа и новый диагностический маркер /Н. А. Маянский, Е. Л. Семикина //Вопр. диагностики в педиатрии. -2009. - V. 1. - P. 18-23.

3 Anderson G. J. Iron absorption and metabolism /G. J. Anderson, D. M. Frazer, G. D. McLaren //Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - V. 25 (2). - P. 129-135.

4 Arosio P. Ferritin, cellular iron storage and regulation /P. Arosio, L. Elia, M. Poli //UBMB Life. - 2017. - V. 69 (6). - P. 414-422.

5 Arosio P. Ferritins: a family of molecules for iron storage, antioxidation and more /P. Arosio, R. Ingrassia, P. Cavadini //Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - V. 1790. - P. 589-599.

6 Babitt J. L. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression /J. L. Babitt, F. W. Huang, D. M. Wright-ing //Nat. Genet. - 2006. - V. 38. - P. 531-539.

7 Bou-Abdallah F. Reductive Mobilization of Iron from Intact Ferritin: Mechanisms and Physiological Implication /F. Bou-Abdallah, J. J. Paliak-kara, G. Melman //Pharmaceuticals (Basel). -2018. - V. 11 (4). - P. 120.

8 De Domenico I. Ferroportin-mediated mobilization of ferritin iron precedes ferritin degradation by the proteasome /I. De Domenico, M. B. Vaughn, L. Li //EMBO J. - 2006. - V. 25. - P. 5396-5404.

9 Finberg K. E. Regulation of systemic iron homeostasis //Curr. Opin. Hematol. - 2013. - V. 20 (3). - P. 208-214.

10 Galaris D. Oxidative stress and iron ho-meostasis: mechanistic and health aspects /D. Galaris, K. Pantopoulos //Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.

- 2008. - V. 45. - P. 1-23.

11 Gunshin H. Slc11a2 is required for intestinal iron absorption and erythropoiesis but dispensable in placenta and liver /H. Gunshin, Y. Fujiwara, A. O. Custodio //J. Clin. Invest. - 2005.

- V. 115. - P. 1258-1266.

12 Hentze M. W. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism /M. W. Hentze, M. U. Muckenthaler, B. Galy //Cell. - 2010. - V. 142.

- P. 24-38.

13 Johnson D. C. Structure, function, and formation of biological iron-sulfur clusters /D. C. Johnson, D. R. Dean, A. D. Smith //Annu. Rev. Biochem. - 2005. - V. 74. - P. 247-281.

14 Kato J. Iron/IRP-1-dependent regulation

of mRNA expression for transferrin receptor, DMT1 and ferritin during human erythroid differentiation /J. Kato, M. Kobune, S. Ohkubo //Exp. Hematol. - 2007. - V. 35. - P. 879-887.

15 Keel S. B. A heme export protein is required for red blood cell differentiation and iron homeostasis /S. B. Keel, R. T. Doty, Z. Yang // Science. - 2008. - V. 319. - P. 825-828.

16 Kidane T. Z. Release of iron from ferritin requires lysosomal activity /T. Z. Kidane, E. Sau-ble, M. C. Linder //Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2006. - V. 291. - C445-C455.

17 La A. Mobilization of iron from ferritin: New steps and details /A. La, T. Nguyen, K. Tran.

- Metallomics. - 2018. - V. 10. - P. 154-168.

18 Lee P. L. Regulation of hepcidin and iron-overload disease /P. L. Lee, E. Beutler // Annu. Rev. Pathol. - 2009. - V. 4. - P. 489-515.

19 Lill R. Function and biogenesis of iron-sulphur proteins //Nature. - 2009. - V. 460. - P. 831-838.

20 Linder M. C. Mobilization of Stored Iron in Mammals: A Review //Nutrients. - 2013. - V. 5 (10). - P. 4022-4050.

21 Ma J. Fe2+ binds iron responsive ele-ment-RNA, selectively changing protein-binding affinities and regulating mRNA repression and activation /J. Ma, S. Haldar, M. A. Khan //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - V. 109. - P. 8417-8422.

22 Nemeth E. The role of hepcidin in iron metabolism /E. Nemeth, T. Ganz //Acta Haematol. - 2009. - V. 122. - P. 78-86.

23 Ohgami R. S. Identification of a ferrire-ductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells /R. S. Ohgami, D. R. Campagna, E. L. Greer //Nat. Genet. - 2005. - V. 37. - P. 1264-1269.

24 Olsson K. S. Comment to: Hepcidin: from discovery to differential diagnosis /K. S. Ols-son, A. Norrby //Haematologica. - 2008. - V. 93.

- P. 90-97.

25 Pak M. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity /M. Pak, M. A. Lopez, V. Gabayan //Blood. - 2006. - V. 108. - P. 3730-3735.

26 Pantopoulos K. Iron metabolism and the IRE/IRP regulatory system: an update //Ann. NY Acad. Sci. - 2004. - V. 1012. - P. 1-13.

27 Paradkar P. N. Regulation of mitochondrial iron import through differential turnover of mitoferrin 1 and mitoferrin 2 /P. N. Paradkar, K. B. Zumbrennen, B. H. Paw //Mol. Cell. Biol. -2009. - V. 29. - P. 1007-1016.

28 Piccinelli P. Evolution of the iron-responsive element /P. Piccinelli, T. Samuels-

son //RNA. - 2007. - V. 13. - P. 952-966.

29 Ponka P. Function and regulation of transferrin and ferritin /P. Ponka, C. Beaumont, D. R. Richardson //Semin. Hematol. - 1998. - V. 35. - P. 35-54.

30 Recalcati S. Molecular regulation of cellular iron balance //S. Recalcati, E. Gammella, P. Buratti //IUBMB Life. - 2017. - V. 69 (6). - P. 389-398.

31 Richardson D. R. Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron metabolism between the mitochondrion and cytosol /D. R. Richardson, D. J. Lane, E. M. Becker //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2010. - V. 107. - P. 1077510782.

32 Ryter S. W. The heme synthesis and degradation pathways: role in oxidant sensitivity. Heme oxygenase has both pro- and antioxidant properties /S. W. Ryter, R. M. Tyrrell //Free Radical. Biol. Med. - 2000. - V. 28. - P. 289-309.

33 Schmidt P. J. Regulation of Iron Metabolism by Hepcidin under Conditions of Inflammation //J. Biol. Chem. - 2015. - V. 290 (31). - P. 18975-18983.

34 Shaw G. C. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation /G. C. Shaw, J. J. Cope, L. Li. - Nature. - 2006. - V. 440. - P. 96100.

35 Shi H. A cytosolic iron chaperone that delivers iron to ferritin /H. Shi, K. Z. Bencze, T. L. Stemmler //Science.- 2008.-V.320.-P.1207-1210.

36 Som D. Babitt Overview of Iron Metabolism in Health and Disease / D. Som, L. Jodie // Hemodial Int. - 2017. - V. 21. - S6-S20.

37 Stys A. The role of iron regulatory proteins in the control of iron metabolism in mammals /A. Stys, R. R. Starzynski, P. Lipinski // Journal of Biotechnology, Computational Biology and Bionanotechnology. - 2011. - V. 92 (1). - P. 66-75.

38 Verga Falzacappa M. V. STAT-3 mediates hepatic hepcidin expression and its inflammatory stimulation /M. V. Verga Falzacappa, M. V. Spasic, R. Kessler //Blood. - 2007. - V. 109. -P. 353-358.

39 Volz K. The functional duality of iron regulatory protein 1 //Curr. Opin. Struct. Biol. -2008. - V. 18. - P. 106-111.

40 Wallander M. L. Molecular control of vertebrate iron homeostasis by iron regulatory proteins /M. L. Wallander, E. A. Leibold, R. S. Eisenstein //Biochim. Biophys. Acta. - 2006. - V. 1763. - P. 668-689.

41 Wang J. Regulation of cellular iron metabolism /J. Wang, K. Pantopoulos Biochem J. -2011. - V. 434. - P. 365-381.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

42 Wrighting D. M. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3 /D. M. Wrighting, N. C. Andrews //Blood. - 2006. - V. 108. - P. 3204-3209.

43 Ye H. Human iron-sulfur cluster assembly, cellular iron homeostasis, and disease /H. Ye, T. A. Rouault //Biochemistry. - 2010. - V. 49. -P. 4945-4956.

44 Yeh K. Y. Iron feeding induces ferro-portin 1 and hephaestin migration and interaction in rat duodenal epithelium /K. Y. Yeh, M. Yeh, L. Mims //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.

- 2009. - V. 296. - G55-G65.

45 Zhang D. L. The physiological functions of iron regulatory proteins in iron homeostasis -an update /D. L. Zhang, M. C. Ghosh, T. A. Rouault //Front Pharmacol. - 2014. - P. 5-124.

46 Zhang Y. Lysosomal proteolysis is the primary degradation pathway for cytosolic ferritin and cytosolic ferritin degradation is necessary for iron exit /Y. Zhang, M. Mikhael, D. Xu //Antioxid. Redox Signaling. - 2010. - V. 13. - P. 999-1009.

47 Zhi Dong Zh. Iron regulatory protein (IRP)-iron responsive element (IRE) signaling pathway in human neurodegenerative diseases / Zh. Zhi Dong, T. Eng-King //Mol. Neurodegener.

- 2017. - V. 12. - P. 75. doi: 10.1186/s13024-017-0218-4.

REFERENCES

1 Levina A. A. Gepsidin kak reguljator gomeostaza zheleza /A. A. Levina, T. V. Kazjuko-va, N. V. Cvetaeva //Pediatrija. - 2008. - V. 87 (1). - P. 67-74.

2 Majanskij N. A. Gepcidin: osnovnoj reguljator obmena zheleza i novyj diagnosticheskij marker /N. A. Majanskij, E. L. Semikina //Vopr. diagnostiki v pediatrii. - 2009. - V. 1. - P. 18-23.

3 Anderson G. J. Iron absorption and metabolism /G. J. Anderson, D. M. Frazer, G. D. McLaren //Curr. Opin. Gastroenterol. - 2009. - V. 25 (2). - P. 129-135.

4 Arosio P. Ferritin, cellular iron storage and regulation /P. Arosio, L. Elia, M. Poli //UBMB Life. - 2017. - V. 69 (6). - P. 414-422.

5 Arosio P. Ferritins: a family of molecules for iron storage, antioxidation and more /P. Arosio, R. Ingrassia, P. Cavadini //Biochim. Bio-phys. Acta. - 2009. - V. 1790. - P. 589-599.

6 Babitt J. L. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression /J. L. Babitt, F. W. Huang, D. M. Wrighting //Nat. Genet. - 2006. - V. 38. - P. 531-539.

7 Bou-Abdallah F. Reductive Mobilization of Iron from Intact Ferritin: Mechanisms and Physiological Implication /F. Bou-Abdallah, J. J. Paliakkara, G. Melman //Pharmaceuticals (Basel).

- 2018. - V. 11 (4). - P. 120.

8 De Domenico I. Ferroportin-mediated mobilization of ferritin iron precedes ferritin degradation by the proteasome /I. De Domenico, M. B. Vaughn, L. Li //EMBO J. - 2006. - V. 25. - P. 5396-5404.

9 Finberg K. E. Regulation of systemic iron homeostasis //Curr. Opin. Hematol. - 2013.

- V. 20 (3). - P. 208-214.

10 Galaris D. Oxidative stress and iron homeostasis: mechanistic and health aspects /D. Galaris, K. Pantopoulos //Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.

- 2008. - V. 45. - P. 1-23.

11 Gunshin H. Slc11a2 is required for intestinal iron absorption and erythropoiesis but dispensable in placenta and liver /H. Gunshin, Y. Fujiwara, A. O. Custodio //J. Clin. Invest. - 2005.

- V. 115. - P. 1258-1266.

12 Hentze M. W. Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism /M. W. Hentze, M. U. Muckenthaler, B. Galy //Cell. - 2010. - V. 142.

- P. 24-38.

13 Johnson D. C. Structure, function, and formation of biological iron-sulfur clusters /D. C. Johnson, D. R. Dean, A. D. Smith //Annu. Rev. Biochem. - 2005. - V. 74. - P. 247-281.

14 Kato J. Iron/IRP-1-dependent regulation of mRNA expression for transferrin receptor, DMT1 and ferritin during human erythroid differentiation /J. Kato, M. Kobune, S. Ohkubo //Exp. Hematol. - 2007. - V. 35. - P. 879-887.

15 Keel S. B. A heme export protein is required for red blood cell differentiation and iron homeostasis /S. B. Keel, R. T. Doty, Z. Yang // Science. - 2008. - V. 319. - P. 825-828.

16 Kidane T. Z. Release of iron from ferritin requires lysosomal activity /T. Z. Kidane, E. Sauble, M. C. Linder //Am. J. Physiol. Cell Physiol.

- 2006. - V. 291. - C445-C455.

17 La A. Mobilization of iron from ferritin: New steps and details /A. La, T. Nguyen, K. Tran.

- Metallomics. - 2018. - V. 10. - P. 154-168.

18 Lee P. L. Regulation of hepcidin and iron-overload disease /P. L. Lee, E. Beutler // Annu. Rev. Pathol. - 2009. - V. 4. - P. 489-515.

19 Lill R. Function and biogenesis of iron-sulphur proteins //Nature. - 2009. - V. 460. - P. 831-838.

20 Linder M. C. Mobilization of Stored Iron in Mammals: A Review //Nutrients. - 2013. - V. 5 (10). - P. 4022-4050.

21 Ma J. Fe2+ binds iron responsive ele-ment-RNA, selectively changing protein-binding affinities and regulating mRNA repression and activation /J. Ma, S. Haldar, M. A. Khan //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2011. - V. 109. - P.

8417-8422.

22 Nemeth E. The role of hepcidin in iron metabolism /E. Nemeth, T. Ganz //Acta Haematol. - 2009. - V. 122. - P. 78-86.

23 Ohgami R. S. Identification of a ferrire-ductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells /R. S. Ohgami, D. R. Campagna, E. L. Greer //Nat. Genet. - 2005. - V. 37. - P. 1264-1269.

24 Olsson K. S. Comment to: Hepcidin: from discovery to differential diagnosis /K. S. Ols-son, A. Norrby //Haematologica. - 2008. - V. 93. - P. 90-97.

25 Pak M. Suppression of hepcidin during anemia requires erythropoietic activity /M. Pak, M. A. Lopez, V. Gabayan //Blood. - 2006. - V. 108. - P. 3730-3735.

26 Pantopoulos K. Iron metabolism and the IRE/IRP regulatory system: an update //Ann. NY Acad. Sci. - 2004. - V. 1012. - P. 1-13.

27 Paradkar P. N. Regulation of mitochon-drial iron import through differential turnover of mitoferrin 1 and mitoferrin 2 /P. N. Paradkar, K. B. Zumbrennen, B. H. Paw //Mol. Cell. Biol. -2009. - V. 29. - P. 1007-1016.

28 Piccinelli P. Evolution of the iron-responsive element /P. Piccinelli, T. Samuels-son //RNA. - 2007. - V. 13. - P. 952-966.

29 Ponka P. Function and regulation of transferrin and ferritin /P. Ponka, C. Beaumont, D. R. Richardson //Semin. Hematol. - 1998. - V. 35. - P. 35-54.

30 Recalcati S. Molecular regulation of cellular iron balance //S. Recalcati, E. Gammella, P. Buratti //IUBMB Life. - 2017. - V. 69 (6). - P. 389-398.

31 Richardson D. R. Mitochondrial iron trafficking and the integration of iron metabolism between the mitochondrion and cytosol /D. R. Richardson, D. J. Lane, E. M. Becker //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2010. - V. 107. - P. 1077510782.

32 Ryter S. W. The heme synthesis and degradation pathways: role in oxidant sensitivity. Heme oxygenase has both pro- and antioxidant properties /S. W. Ryter, R. M. Tyrrell //Free Radical. Biol. Med. - 2000. - V. 28. - P. 289-309.

33 Schmidt P. J. Regulation of Iron Metabolism by Hepcidin under Conditions of Inflammation //J. Biol. Chem. - 2015. - V. 290 (31). - P. 18975-18983.

34 Shaw G. C. Mitoferrin is essential for erythroid iron assimilation /G. C. Shaw, J. J. Cope, L. Li. - Nature. - 2006. - V. 440. - P. 96-100.

35 Shi H. A cytosolic iron chaperone that delivers iron to ferritin /H. Shi, K. Z. Bencze, T. L.

Stemmler //Science. - 2008. - V. 320. - P. 12071210.

36 Som D. Babitt Overview of Iron Metabolism in Health and Disease / D. Som, L. Hemodial Int. - 2017. - V. 21. - S6-S20.