МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН КОЖИ

Цибулевский А. Ю.; Дубовая Т. К.; Демьяненко И. А.

УДК 616.5-002. DOI: 10.37279/2224-6444-2020-10-4-64-71

МОДЕЛИРОВАНИЕ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАН КОЖИ

Цибулевский А. Ю.1, Дубовая Т. К.2, Демьяненко И. А.3

'Московский медицинский университет «РЕАВИЗ», 107564, Краснобогатырская, 2, стр. 2., Москва, Россия 2Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, 117997, ул. Островитянова, 1, Москва, Россия

3Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия.

Для корреспонденции: Цибулевский Александр Юрьевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры морфологии и патологии, Московский медицинский университет «РЕАВИЗ», e-mail: auts77@gmail.com

For correspondence: Alexandr Tcibulevskiy, MD, professor of the Department of Morphology and Pathology, REAVIZ Medical University, e-mail: auts77@gmail.com

Information about authors:

Tsibulevskiy A. Yu., https://orcid.org/0000-0003-4449-7859 Dubovaya T. К., https://orcid.org/ 0000-0001-7936-180X Demyanenko I. A., http://orcid.org/ 0000-0001-6148-7076

РЕЗЮМЕ

Моделирование заболеваний человека на лабораторных животных непрерывно сопровождали историю медицинских открытий и помогли исследователям получить большое количество полезной информации, на базе которой основывались многие достижения в медицине. Разделение физиологических процессов на составные компоненты путем моделирования является одной из важных частей любого исследования. Заживление ран — это сложный процесс. Использование моделей (in vitro, in vivo - на животных и человеке) позволило провести масштабные исследования в этой области, что значительно улучшило знание механизмов заживления как острых, так и хронических ран кожи. Параллельно с полученными знаниями продолжается разработка новых методов лечения ран и понимание того, как усовершенствовать уход за ними, для достижения наилучших результатов. Хотя модели in vitro и модели на животных занимают определенное место в данных исследованиях, безусловно, лучшими моделями являются те, которые основаны на привлечении добровольцев и обеспечивают изучение физиологически более тонких механизмов патогенеза и заживления кожного покрова.

Ключевые слова: заживление кожи, заживление ран, модели ран.

MODELS OF WOUND HEALING Tcibulevskiy A. Yu.1, Dubovaya T. K2., Demyanenko T. K.3

1REAVIZ Medical University, Moscow, Russia

2Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University), Moscow, Russia 3Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia

SUMMARY

Simulations of human disease in laboratory animals have continuously accompanied the history of medical discoveries and have helped researchers obtain useful information in medicine. The separation of physiological processes into their constituent components through modeling is one of the important parts of any research. Wound healing is a complex process. Using of models (in vitro, in vivo - on animals and humans) allowed large-scale research in this area, which significantly improved the knowledge of the healing mechanisms of both acute and chronic skin wounds. In parallel with the knowledge gained, the development of new wound treatments continues and the understanding of how to improve their care for the best results continues. Although in vitro and animal models have a place in these studies, by far the best models are those that rely on volunteers and provide physiologically more accurate mechanisms of skin pathogenesis and healing.

Key words: skin healing, wound healing, models of wound healing.

Моделирование заболеваний человека на лабораторных животных непрерывно сопровождали историю медицинских открытий и помогли исследователям получить большое количество полезной информация, на базе которой основывались многие прорывы и достижения в медицине [1]. Однако они не свободны от ряда ограничений и в ряде случаев недостаточны для выявления точных патогенетических механиз-

мов заболевания у людей. Так, животные модели подходят для изучения многих кожных заболеваний, в частности, для исследования заживления ран и других поражений [2; 3]. Сложный молеку-лярно-клеточный механизм заживления кожных ран, в котором участвуют самые разнообразные популяции клеток, не всегда находит свое отражение в экспериментальных моделях. По этой причине в каждом конкретном исследовании в

зависимости от поставленных задач необходим выбор адекватной модели. Так, клинические исследования (далее - человеческие модели) хронической раневой патологии не всегда являются хорошими предсказателями, но они дают хорошее понимание острой раневой патологии [4]. Исследователи часто сталкиваются с большими трудностями в поисках добровольцев с хроническим раневым процессом, поэтому используют модели острых ран у людей, что предоставляет возможность понять процесс заживления ран и эффективность различных средств, направленных на заживление ран. В данной статье приведен обзор наиболее популярных на сегодняшний день моделей по заживлению ран.

Предпосылки для разработки моделей

Заживление ран — это сложный и динамичный процесс, состоящий из четырех последовательных фаз, которые происходят точно регулируемым образом, включая гемостаз, воспаление, пролиферацию и эпителизацию (5, 6). Однако, напротив, некоторые кожные повреждения не проходят этот процесс, что приводит к хроническим незаживающим ранам, таким как венозные язвы ног и язвы диабетической стопы. Такие нарушения в нормальной регенерации кожного покрова заинтересовали исследователей по всему миру, что привело к вопросу о возможном моделировании процесса, в первую, очередь для поиска минимально затратного лечения. Исследования по большей части полагались на использование моделей для имитации заживления ран. Основное внимание в этом исследовании уделялось областям, которые могут облегчить бремя и помочь в процессе заживления. Основополагающая работа Winter [7], вероятно, является единственным наиболее важным достижением, которое привело к гипотезе о том, что влажная среда благоприятна для процесса заживления. С тех пор было признано, что это один из наиболее важных аспектов лечения острых или хронических ран. С того времени количество работ в области заживления ран существенно выросло, и был достигнут значительный прогресс в разработке того, что сейчас известно как продвинутые методы лечения кожных заболеваний.

Модели заживления

На сегодняшний день разработано большое количество моделей, способных воссоздать процесс реэпителизации кожи. К ним относятся модели in silico, in vitro, in vivo, модели с участием человека-добровольца и чистые клинические модели, все со своими преимуществами и недостатками. Эти модели важны тем, что позволяют проанализировать и определить множество различных аспектов в процессе заживления раны. Модели in vitro и in silico наиболее часто при-

меняются на доклиническом этапе исследования препаратов для заживления кожи [8], поэтому в данном обзоре будут рассмотрены модели на животных и человеке, которые могут наиболее точно воспроизвести изучаемую патологию.

Животные модели. Различные аспекты заживления ран можно исследовать в хорошо воспроизводимой и контролируемой среде с использованием моделей на животных. Хотя заживление ран у животных не может быть прямым и истинным отражением аналогичного процесса у человека [9], эти модели необходимы для фундаментальных исследований и разработок в этой области.

Вместе с тем анатомия и физиология кожи оказывают существенное влияние на патофизиологию лечения. Грызуны представляют собой отличные доклинические модели для исследования заживления ран из-за их доступности, низкой стоимости и простоты обращения. Однако заживление ран на моделях грызунов принципиально отличается от такового у людей. Это связано с тем, что основным механизмом закрытия раны является стягивание краев раны, тогда как у людей реэпителизация и образование грануляционной ткани выходят на первый план [10; 11]. Другой часто используемой моделью заживления кожных ран являются свиные модели [12]. Это связано с тем, что анатомически и физиологически кожа свиньи больше похожа на кожу человека [13].

Общество Заживления Ран (WHS) определило, что модели заживления ран на свиньях имеют большие преимущества перед другими моделями на животных. Кроме того, было установлено, что для получения клинически значимых экспериментальных данных, необходимо задействовать образцы тканей человеческой раны. И что после того, как гипотеза была сформулирована и подтверждена на человеческих образцах, идентификация тех же механизмов у животных представляет собой действенный подход, который можно использовать для более глубоких исследований и экспериментальных манипуляций, невозможных на людях.

Человеческие модели. Использование людей в качестве основы моделей кожного заживления имеет большое значение в том смысле, что патология и физиология заживления будут идентичны патологии пациента. Существует ряд моделей ран, которые могут быть применены к человеку-добровольцу, чтобы предоставить точные и репрезентативные инструменты исследования.

Частичное истончение. Частичное повреждение ограничивается эпидермисом и поверхностной дермой без повреждения кровеносных сосудов дермы. Исцеление происходит путем ре-

генерации других тканей. Существует несколько способов такого повреждения.

Использование липкой ленты. Проще всего выполнить частичное истончение путем удаления рогового слоя с помощью липкой ленты. В этой модели ранения эпидермальный компонент обычно остается нетронутым. Однако из-за частичного удаления рогового слоя нарушается проницаемость кожи, что можно измерить с помощью трансэпидермальной потери воды [14]. Хотя это незначительное и очень поверхностное повреждение, оно достаточно разрушительно, чтобы активировать процессы восстановления эпидермиса, вызывая повышенную эпидер-мальную пролиферацию и гиперплазию. Важно отметить, что этот тип раны варьируется и зависит от различных методических факторов, например, липкости ленты, давления, оказываемого при наложении ленты на кожу, скорости и направления удаления ленты и, что наиболее важно, количества полос ленты. При использовании этой модели все эти факторы должны быть стандартизированы [15].

Хотя модель липкой ленты использовалась в основном для исследования барьерной функции кожи, её также успешно применяли в ряде работ, посвященных изучению лечения кожных ран [16]. Недавно эта модель была использована для оценки благотворного воздействия алоэ вера и витамина Е на экспериментальные раны. Полученные результаты показывают, что биоадгезивные пленки, содержащие витамин Е (аль-фа-токоферил ацетат) и алоэ вера, могут быть инновационной терапевтической системой для лечения ожогов кожи [17].

Преимущества этой модели заключаются в том, что она является быстрой и простой в использовании, относительно безболезненной и позволяет оценить компонент (реэпителализа-цию) острого заживления ран. Недостатки заключаются в том, что оценивается только отдельный компонент заживления ран и что эта модель не имеет отношения к более глубокой патологии раневого процесса.

Уртикарная модель. Изначально этот метод был разработан для измерения концентрации наркотиков в различных частях кожи [18], но вскоре стал использоваться и при исследовании заживления ран. Волдырь (лат. urtica) образуется в результате разделения эпидермиса и дермы на базальной мембране между lamina lucida и lamina densa. Полость пузыря заполняется тканевой или интерстициальной жидкостью [19]. Еще в 1960-х годах было выявлено, что для исследовательских целей существует потребность в методике, с помощью которой можно было бы отделить эпидермис от дермы чисто меха-

ническими силами, избегая химического или термического повреждения. Это приводило к разрыву базальной мембраны и, следовательно, аккуратному разделению эпидермиса и дермы. Для формирования кожных волдырей у добровольцев, можно использовать различные формы отсасывающих устройств [20; 21; 22]. Уртикар-ная модель использовалась в течение некоторого времени для изучения различных компонентов заживления ран в клинических исследованиях. Параметры заживления включают измерение трансэпидермальной потери воды и определение площади раны.

Krawczyk и Wilgram использовали эту модель для оценки синтеза кератиносом во время заживления эпидермальных ран [23], которые имеют определенные преимущества перед неконтролируемыми состояниями пациентов, поскольку они хорошо стандартизированы и управляемы для широкого спектра клинических исследований острого заживления кожных ран [20]. Утрикарная модель использовалась в качестве инструмента исследования для изучения кинетики заживления, особенно в отношении миграции, пролиферации и дифференциации кератиноцитов при остром заживлении ран [20; 24; 25] и долгосрочного курса регенерации эпидермиса [20, 26]. Кроме того, эта модель была определена как полезный исследовательский инструмент, помогающий выяснить механизмы потенциальной разработки методов лечения кожных заболеваний человека и нарушения заживления, включая хронические язвы [27].

Модель абразивной раны. Другая модель кожной регенерации является более инвазивной. Эта модель заключается в нанесении стандартизированных поверхностных ссадин путем многократного шлифования кожи хирургической щеткой до появления первых признаков лоснящейся кожи и точечного кровотечения [28]. Поскольку эпидермальные клетки относительно слабо прикреплены друг к другу, с помощью этой процедуры можно удалить почти весь эпидермис, оставляя при этом базальную мембрану интактной.

Таким образом, абразивная модель дает глубину раны, сопоставимую с утрикарной моделью. Поскольку базальная мембрана остается неповрежденной, раны заживают без образования рубцов [28]. Этот метод использовался в открытом, рандомизированном сравнительном пилотном исследовании для оценки заживляющих свойств полиуретана, гидроколлоида, гидрогеля и двух стандартных повязок на раны на здоровых добровольцах. Результаты показали, что однородные и идентичные стандартизированные раны могут быть созданы с помощью

абразивной щетки и что этот метод надежно выявляет различия в эффективности перевязочных материалов [29].

Модели ран, вызванных лазерным и микро-дермальным истиранием. Лазеры, а именно С02 и Er:YAG-лазеры, а также устройства для микродермабразии широко используются дерматологами и косметическими хирургами для процедур шлифовки кожи. Оба метода недавно были также внедрены в качестве инструментов исследования ран. Преимущество обоих методов заключается в том, что раны разной глубины можно индуцировать с высокой воспроизводимостью [30]. Ferrag с соавторами [31] использовали Er:YAG-лазер с общей плотностью энергии 15 Дж/см2 и длительностью импульса 250 микросекунд, чтобы нанести 19 ран на 1 см2. Результатом этой процедуры стало лишь частичное удаление эпидермиса. Трехмерный анализ показал, что лазерные раны были более поверхностными, чем раны при использовании уртикарной модели. Время заживления, однако, было сопоставимым для ран, индуцированных лазером, и уртикарных ран.

Послойные модели раны.

Резанная рана обычно связана с использованием устройства с острым лезвием (например, дерматома), которое наносит разрез параллельно поверхности кожи на определенной глубине. Это позволяет удалить слой эпидермиса / верхней дермы толщиной 100 - 1500 микрон. Остается значительная часть дермы, при этом большая часть производных кожи (сальных и потовых желез, волосяных фолликулов) остается неповрежденной, что особенно важно для определения качества реэпителизации, уровня воспалительного и иммунного ответа [32]. Более раннее исследование демонстрируют, как эта модель использовалась в качестве ценного исследовательского инструмента для оценки влияния возраста на заживление ран у здоровых людей.

Полнослойные модели ран. Эта модель требует полного удаления эпидермиса и дермы на глубину фасциальных тканей или подкожного жира и разрушает кровеносные сосуды дермы. Это можно сделать с помощью ряда устройств для нанесения поражения стандартным способом (пункционная биопсия, скальпель, дерматом, лазер). Эта модель предлагает преимущества заживления с участием всех кожных компонентов и эпителизации по краям раны. Заживление ран предполагает формирование нескольких типов тканей и образование рубцов. Кровотечение и потеря жидкости более обширны в таких моделях, поэтому существует большая восприимчивость к инфекции. Скорость заживления может

быть измерена макроскопически по отношению к общему объему иссечения (или площади поперечного сечения), образованию грануляционной ткани и реэпителизации. Взятие биопсии заживающей ткани позволяет оценить химические и гистологические процессы с точки зрения организации соединительной ткани, ангиогенеза и содержания коллагена или протеогликанов [33].

Перфорационная биопсия ран широко используется в исследованиях заживления ран как на животных моделях, так и в исследованиях на людях-добровольцах. Эти раны полезны с экспериментальной точки зрения, поскольку их размер и глубину можно точно контролировать. Поскольку они включают все компоненты процесса заживления, они представляют собой совершенный инструмент для исследования и использовались для изучения ангиогенеза [34; 35; 36], сокращения и закрытия ран [37; 38]. Эта модель также использовалась для исследования влияния новых методов лечения на заживление ран. Например, было показано, что местный фактор роста, полученный из тромбоцитов, ограничивает роль сокращения раны в закрытии раны и что раны, обработанные PDGF, закрываются за счет реэпителизации и заполнения рубцами [39; 40].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разделение физиологических процессов на составные компоненты путем моделирования является одной из важных частей любого исследования. Заживление ран — это сложный процесс. Использование моделей (in vitro, in vivo - на животных и человеке) позволило провести масштабные исследования в этой области, что значительно улучшило знание механизмов заживления как острых, так и хронических ран кожи. Параллельно с полученными знаниями продолжается разработка новых методов лечения ран и понимание того, как усовершенствовать уход за ними, для достижения наилучших результатов. Хотя модели in vitro и модели на животных занимают определенное место в данных исследованиях, безусловно, лучшими моделями являются те, которые основаны на привлечении добровольцев и обеспечивают получение ценной информации о тонких механизмах патогенеза и заживления кожного покрова.

ЛИТЕРАТУРА

1. Matthews R. A. Medical progress depends on animal models - doesn't it? J R Soc Med. 2008;101:95-98.

2. Perez R., Davis S. Relevance of animal models for wound healing. Wounds. 2008;20:3-8.

3. Шаповалова Е. Ю., Демяшкин Г. А., Маланичев М. Ю., Погосян Д. А., Зорин И. А., Щекин В. И. Моделирование экспериментального сепсиса путем выполнения лигирования и пункции слепой кишки (CLP-процедура). Ульяновский медико-биологический журнал. 2020;3:150-158. doi: 10.34014/2227-1848-20203-150-158

4. Wilhelm K., Wilhelm D., Bielfeldt S. Models of wound healing: an emphasis on clinical studies. Skin Res Technol. 2017;23:3-12.

5. Gosain A., DiPietro L. Aging and wound healing. World J Surg. 2004;28:321-326.

6. Mathieu D. Role of hyperbaric oxygen therapy in the management of lower extremity wounds. Int J Low Extrem Wounds 2006;5:233-235.

7. Winter G. Formation of the scab and the rate of epithelization of superficial wounds in the skin of the young domestic pig. Nature. 1962;193:293-294.

8. Ud Din S., Bayat A. Non animal models of wound healing in cutaneous repair: In silico, in vitro, ex vivo, and in vivo models of wounds and scars in human skin. Wound Rep and Reg. 2017;25:164-176.

9. Zomer H., Trentin A. Skin wound healing in humans and mice: Challenges in translational research. J Dermatol Sci. 2018;90:3-12.

10. Galiano R., Michaels J., Dobryansky M., Levine J., Gurtner G. Quantitative and reproducible murine model of excisional wound healing. Wound Repair Regen. 2004;12:485- 492.

11. Dunn L., Prosser H., Tan J., Vanags L., Ng M., Bursill C. Murine model of wound healing. J Vis Exp. 2013;28:e50265.

12. Seaton M., Hocking A., Gibran N. Porcine models of cutaneous wound healing. ILAR J. 2015;56:127-138.

13. Sullivan T., Eaglstein W., Davis S., Mertz P. The pig as a model for human wound healing. Wound Repair Regen. 2001;9:66-76.

14. Gao Y., Wang X., Chen S., Li S., Liu X. Acute skin barrier disruption with repeated tape stripping: an in vivo model for damage skin barrier. Skin Res Technol. 2013;19:162-168.

15. Lademann J., Jacobi U., Surber C., Weigmann H., Fluhr J. The tape stripping procedure - evaluation of some critical parameters. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72:317-323.

16. van de Kerkhof P., de Mare S., Arnold W., van Erp P. Epidermal regeneration and occlusion. Acta Derm Venereol. 1995;75:6-8.

17. Pereira G., Guterres S., Balducci A., Colombo P., Sonvico F. Polymeric films loaded with vitamin E and aloe vera for topical application

in the treatment of burn wounds. Biomed Res Int. 2014:641590.

18. Kiistala U. Suction blister device for separation of viable epidermis from dermis. J Invest Dermatol. 1968;50:129-137.

19. Escobar Chávez J., Bonilla Martínez D., Villegas González M., Molina Trinidad E., Casas Alancaster N., Revilla Vázquez A. Microneedles: a valuable physical enhancer to increase transdermal drug delivery. J Clin Pharmacol. 2011;51:964-977.

20. Kottner J., Hillmann K., Fimmel S., Seité S., Blume Peytavi U. Characterisation of epidermal regeneration in vivo: a 60 day follow up study. J Wound Care. 2013;22:395-400.

21. Smith T., Wilson M., Young A., Montain S. A suction blister model reliably assesses skin barrier restoration and immune response. J Immunol Methods. 2015;417:124-130.

22. Alexis A., Wilson D., Todhunter J., Stiller M. Reassessment of the suction blister model of wound healing: introduction of a new higher pressure device. Int J Dermatol. 1999;38:613-617.

23. Krawczyk W., Wilgram G. Hemidesmosome and desmosome morphogenesis during epidermal wound healing. J Ultrastruct Res. 1973;45:93-101.

24. Myers S., Leigh I., Navsaria H. Epidermal repair results from activation of follicular and epidermal progenitor keratinocytes mediated by a growth factor cascade. Wound Repair Regen. 2007;15:693-701.

25. Шаповалова Е. Ю., Демяшкин Г. А., Маланичев М. Ю., Погосян Д. А., Щекин В. И. Иммунофенотипическая характеристика пролиферации и апоптоза интактных кератиноцитов при системном воспалении. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020;10(2):47-51. doi:10.37279/2224-6444-2020-10-2-48-52

26. Evans N., Oreffo R., Healy E., Thurner P., Man Y. Epithelial mechanobiology, skin wound healing, and the stem cell niche. J Mech Behav Biomed Mater. 2013;28:397-409

27. Martins Green M. The Yin and Yang of integrin function in reepithelialization during wound healing. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013;2:75-80.

28. Wigger Alberti W., Kuhlmann M., Ekanayake S., Wilhelm D. Using a novel wound model to investigate the healing properties of products for superficial wounds. J Wound Care. 2009;18:123-131.

29. Wigger Alberti W., Stauss Grabo M., Grigo K., Atiye S., Williams R., Korting H. Efficacy of a tyrothricin containing wound gel in an abrasive wound model for superficial wounds. Skin Pharmacol Physiol. 2013;26:52-56.

30. Lee W., Shen S., Kuo Hsien W., Hu C., Fang J. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of vitamin C. J Invest Dermatol. 2003;121:1118-1125.

31. Ferraq Y., Black D., Theunis J., Mordon S. Superficial wounding model for epidermal barrier repair studies: comparison of Erbium: YAG laser and the suction blister method. Lasers Surg Med. 2012;44:525-532.

32. Шаповалова Е. Ю., Демяшкин Г. А., Маланичев М. Ю., Погосян Д. А., Зорин И. А., Щекин В. И. Иммунофенотипическая характеристика макрофагов кожи в условии экспериментального сепсиса. Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. 2020;10(3):49-53.

33. Park S., Teixeira L., Raghunathan V. Full-thickness splinted skin wound healing models in db/db and heterozygous mice: implications for wound healing impairment. Wound Repair Regen. 2014;22:368-380.

34. Brown N., Smyth E., Cross S., Reed M. Angiogenesis induction and regression in human surgical wounds. Wound Repair Regen. 2002;10:245-251.

35. Lockhart A., Braun R., Yu D. A clinical model of dermal wound angiogenesis. Wound Repair Regen. 2003;11:306-313.

36. Ud Din S., Sebastian A., Giddings P., Colthurst J., Whiteside S., Morris J., Nuccitelli R., Pullar C., Baguneid M., Bayat A. Angiogenesis is induced and wound size is reduced by electrical stimulation in an acute wound healing model in human skin. PLoS ONE. 2015;10:e0124502.

37. de Vries H., Zeegelaar J., Middelkoop E., Gijsbers G., Van M., Wildevuur C., Westerhof W. Reduced wound contraction and scar formation in punch biopsy wounds. Native collagen dermal substitutes. A clinical study. Br J Dermatol. 1995;132:690-697.

38. S0rensen L., Toft B., Rygaard J., Ladelund S., Paddon M., James T., Taylor R., Gottrup F. Effect of smoking, smoking cessation, and nicotine patch on wound dimension, vitamin C, and systemic markers of collagen metabolism. Surgery. 2010;148:982-990.

39. Ehrlich H., Freedman B. Topical platelet derived growth factor in patients enhances wound closure in the absence of wound contraction. Cytokines Cell Mol Ther. 2002;7:85-90.

40. Демяшкин Г. А., Шаповалова Е. Ю., Маланичев М. Ю., Погосян Д. А., Батов М. А., Зорин И. А., Щекин В. И. Молекулярно-биологическая характеристика промежуточных филаментов ке-ратиноцитов интактной кожи в условии системного воспаления. Патологическая физиология и

экспериментальная терапия. 2020;64(3):34-39. doi:10.25557/0031-2991.2020.03.34-39

REFERENCES