CC BY
10УДК 612.821
Шайдуров В. А.1, Вазетдинова А.А.2,
1 ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, Россия.
2 ФГАОУ ВО "Казанский федеральный университет", Казань, Россия
Shaydurov V. A.1, Vazetdiona A. A.2
1 Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology RAS, Moscow, Russia
2 Kazan Federal University, Kazan, Russia
E-mail: shajdurovvladimir@gmail.com
МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЫБРОСА ГАМК В СИНАПСЕ ОБРАЗОВАННЫМ ХОЛЕЦИСТОКИНИН-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ИНТЕРНЕЙРОНОМ НА ПИРАМИДНОМ НЕЙРОНЕ В ГИППОКАМПЕ
A MODEL OF VESICULAR RELEASE IN THE HIPPOCAMPAL SYNAPSE BETWEEN CCK-POSITIVE INTERNEURON AND PYRAMIDAL CELL
DOI
Аннотация: Отличительной особенностью выброса ГАМК в гип-покампальном синапсе, образованном холецистокинин-положитель-ным нейроном на пирамидном нейроне, является наличие ярко выраженного асинхронного выброса (АВ) нейромедиатора. Целью работы является построение биофизической модели выброса нейромедиатора в данном синапсе на основе динамики кальция в терминали. Калибровка свободных параметров модели проводилась на данных си-наптического выброса, полученных в различных экспериментальных условиях: в присутствии кальциевого буфера ЭГТА в пресинапти-ческой терминали, блокировке потенциал-зависимых Ca2+ каналов ю-конотоксином, и разных концентрациях внеклеточного кальция. Анализ полученной модели свидетельствует о том, что важную роль в выраженности асинхронного выброса может играть сниженная активность кальциевого насоса плазматической мембраны (PMCA).
Ключевые слова: везикулярный выброс; динамика кальция в терминали.
Abstract: Distinctive feature of a synapse formed by hippocampal CCK-positive interneuron on the CA1 pyramidal neuron is the prominence
of GABA asynchronous release. Here, we created a biophysically detailed model of neurotransmitter release in this synapse that is based on calcium dynamics in a terminal. Free parameters of the model were fitted based on several experimental results, including the presence of EGTA in the terminal, the presence of voltage-gated Ca2+ channel antagonist ю-conotoxin, and varying external calcium concentration. Obtained results suggest that reduced PMCA activity could be critical for the increasing asynchronous release rate.
Keywords: vesicular release; calcium dynamics in the terminal
Асинхронный выброс (АВ) нейромедиатора является специфическим свойством, как для некоторых синапсов в ЦНС, так и нервно-мышечных соединений. В ЦНС асинхронный выброс после пачки, включающей в себя более пяти потенциалов действия, наиболее ярко выражен в синапсе, образованном холецистокинин-положи-тельными тормозными интернейронами на пирамидных нейронах в гиппокампе. Традиционно считается, что выраженность асинхронного выброса существенно определяется динамикой концентрации Са2+ в пресинаптической терминали. Более того, как это было показано в [1] пространственное расположение сайтов выброса медиатора может оказывать большое влияние на соотношение между интенсивностью синхронного и асинхронного выброса медиатора. Таким образом, необходима модель, которая учитывала бы не только различные механизмы регуляции уровня Са2+ в терминали, но и пространственную динамику уровня кальция. Однако до сих пор нет биофизической модели выброса нейроме-диатора, описывающей, как синхронную компоненту выброса, так и ярко выраженную асинхронную компоненту, которая бы согласовывалась с известными экспериментальными данными, описывающими функционирование этого синапса в различных условиях.
Работа направлена на получение модели выброса ГАМК в синапсе, образованном холецистокинин-положительным нейроном на пирамидном нейроне в гиппокампе.
Методика: Частота синаптического выброса рассчитывалась согласно кинетической модели [2], исходя из динамики кальция на нескольких (N=2—3) расстояниях от потенциал-зависимых кальциевых каналов. Пространственно-временное распределение кальция рассчитывалось, исходя из уравнений реакции диффузии в системе с несколькими простыми и кооперативными буферами кальция. Подбор свободных параметров кинетической модели везикулярного выброса (максимальное количество везикул, скорость
восполнения везикулярного пула, расстояние до потенциал-зависимых кальциевых каналов) проводился с помощью ABC-SWARM алгоритма [3]. Подбор оставшихся свободных параметров проводился частично с помощью подбора и использованием генетического алгоритмов.
Результаты: Моделирование кальция внутри терминали и расчет частоты синаптического выброса медиатора с использованием классической кинетической модели [2], качественно согласуется с различными экспериментальными данными:
1) Добавлении кальциевого буфера EGTA 1—2 мМ в преси-наптической терминали приводит к сдвигу начала асинхронного релиза на 10—20 потенциалов действия при частоте стимуляции 50 Гц,
2) Блокировка потенциал-зависимых Ca2+ каналов ю-конотокси-ном- приводит к исчезновнию синхронной компонетны везикулярного выброса, а также более медленному нарастанию асинхронной
3) Снижение частоты стимуляции с 50 до 10 гц, приводит к полному исчезновению асинхронного выброса.
Однако в условиях, когда искусственно увеличивается внеклеточная концентрация Са2+, мы обнаружили некоторые расхождения между экспериментальными результатами и результатами моделирования. Согласно экспериментальным данным, увеличение внеклеточной концентрации кальция приводило к усилению фази-ческого выброса в начале пачки и усилению депрессии. Оба этих феномена также наблюдались при моделировании. Однако в модели наблюдается существенное увеличение длительности асинхронной компоненты после окончания пачки потенциалов действия. Подобное увеличение длительности асинхронной компоненты не наблюдалось в экспериментах, где происходило увеличение внеклеточной концентрации кальция. По всей видимости, увеличение продолжительности асинхронного выброса, обнаруженное в модели при увеличении экстраклеточного кальция с 2 до 4 мМ, и отсутствие такого эффекта в эксперименте связано с недостаточно точным моделированием диффузии кальция за пределы аксонального бутона. Введение в систему кальциевого насоса плазматической мембраны (РМСА) с плотностью близкой к физиологической приводит к существенному подавлению асинхронной компоненты, что свидетельствует о том, что важную роль в выраженности асинхронного выброса может играть дефицит активности этого насоса.
Заключение: Полученная модель демонстрирует, что описание везикулярного релиза в рамках кинетической модели везикулярно-
го выброса [2] и кальциевой динамики с дефицитом PMCA, согласуется с известными экспериментальными данными.
Список литературы:
1. Asynchronous glutamate exocytosis is enhanced in low release probability synapses and is widely dispersed across the active zone Philipe R. F. Mendon$a, Erica Tagliatti, Helen Langley, Dimitri-os Kotzadimitriou, Criseida G. Zamora-Chimal, Yulia Timofee-va, Kirill E. Volynski bioRxiv 2021.05.04.441792; doi: https://doi. org/10.1101/2021.05.04.441792
2. Allosteric modulation of the presynaptic Ca2+ sensor for vesicle fusion. Lou, X., Scheuss, V. & Schneggenburger, R. Nature 435, 497— 501 (2005). https://doi.org/10.1038/nature03568
3. A hybrid algorithm based on particle swarm and artificial bee colony for high-dimensional optimization problems, Zhiyong Li, Weiyou Wang, Yanyan Yan, Zheng Li, PS-ABC: Expert Systems with Applications, Volume 42, Issue 22,2015, ISSN 0957—4174, https://doi. org/10.1016/j.eswa.2015.07.043
УДК 591.513.3
Юрин А. М.1, Ивашкина О. И.12, Торопова К. А.12, Анохин К.В13
1 Институт перспективных исследований мозга МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия.
2 НИЦ «Курчатовский институт», Москва, Россия.
3 ФГБНУ НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина, Москва, Россия. Yurin A. M.1, Ivashkina O. I.12, Toropova K. A.12, Anokhin K. V.13
1 Moscow State University named after M. V. Lomonosov, Institute of Prospective Brain Studies, Moscow, Russia
2 National Research Center «Kurchatov Institute», Moscow, Russia
3 Federal State Budget Scientific Institution Research Institute of Normal Physiology named after P. K. Anokhin
E-mail: yurin988@yandex.ru
