CC BY
81
Обзор
Литература
1. Harris E.D. // N. Eng. J. Med.- 1990.- Vol. 322.- P. 1277.
2. ArnettF.C. et al. // Arth. Rheum.- 1988.- Vol. 31.- P. 315.
3. Феликс Д. и др. // Сандоз Ревю.- 1992.- № 1.- С. 45-50.
4. Levine J.D. et al. // J. Rheumatol.- 1985.- № 12.- P. 406.
5. Шмидт Р. /В кн.: Физиология человека.- 1996.- Т.2.- М.: Мир.- С. 222-234.
6. Циммерман М. // В кн.: Шмидт Р. (ред). Физиология человека.- Т.2.- М: Мир, 1996.- С. 197-221.
7. Уланова Е.А. Суставной и мышечный синдромы ревматоидного артрита: клинико-физиологические особенности вегетативных и болевых нарушений, диагностика и лечение: Автореф. дис... д.м.н.- М, 2002.- С. 43.
8. Чучалин А.Г. // Пульмонология.- 2004.- № 5.- С. 6-16.
9. Уланова Е.А., Григорьев И.В. // Тер. арх.- 2004.- № 6.
THE MORNING DIGITAL MOTION RHEUMATOID ARTHRITIS: THE ROLE OF SENSORY MECHANISMS (HYPOTHESIS)
E.A. ULANOVA Summary
For the first time the author examines muscular system from the point of sensory system, i.e. the system of nerve impulses transmission and sensory analysis of them. Afferent (sensory), integrative and efferent levels of central processing of signals, interconnection of sensory information with motor activity, pain in the morning are discussed. According to the hypothesis of the author, the morning digital motion, being a criterial sign of rheumatoid arthritis, is a sensory modality, that is composed of several components: sensory, affective (emotional), vegetative and motor ones.
Key words: rheumatoid arthritis, morning digital motion
УДК 616.153.495.2-07
МОДЕЛИРОВАНИЕ КИНЕТИКИ МОЧЕВИНЫ НА ГЕМОДИАЛИЗЕ (обзор литературы II)
М.Ю. АНДРИАНОВА*, О.В. КОРОТКОВА**, М.В. ПАЛЮЛИНА*,
В.Л. ЭВЕНТОВ*
Метод моделирования кинетики мочевины (МКМ) имеет ряд ступеней: накопление величин до- и постдиализных концентраций мочевины крови; оценка распределения мочевины в объеме (У), скорости образования мочевины (О) и катаболизма белка (РСК), остаточного почечного клиренса мочевины, адекватности лечения и состояния пациента; рекомендации.
Основные понятия. Метод МКМ [11] опирается на то, что тяжесть уремических повреждений определяется концентрациями «уремических токсинов», накапливающихся в жидкостях организма при уремии, и что мочевину используют в качестве маркера этих токсинов. Часто единственным лечением является сеанс гемодиализа (ГД), снижение концентрации в крови уремических метаболитов. Мочевина - вещество, накапливающееся при уремии, ее концентрацию измеряют при почечной недостаточности. Мочевина - маркер катаболизма белка, который в состоянии покоя отражает потребление белка с пищей (ОРТ). При обследовании лиц, участвующих в Национальном кооперативном диализном исследовании (НКДИ) обнаружена связь между уровнем в пище белка, фосфора (Р) и калия (К) [13]: Р (мг)=12,22хОРТ (г)+96,85 (г=0,847); К (мг)=20,85хОРТ (г)+301,03 (г=0,754).
Кинетическая модель и ее обоснование. Цель кинетической модели в том, чтобы вывести уравнение динамики концентрации мочевины с использованием параметров пациента и характеристик лечения [1-2, 4, 7-9, 14]. Мочевина распределяется в жидкой среде организма неравномерно. Жидкую среду, т.е. содержание воды в организме (ТБШ), можно принять за единое
Российский Научный Центр Хирургии РАМН. 11992, Москва, Абрико-с*овский пер., д.2. тел. 248-15-87 «Euro Aqua Drill». 107053, Москва, ул. Большая Спасская, д.12, офис 109-110. тел. 937-89-66
пространство и назвать объемом распределения мочевины (V). О в пределах этого пространства считается постоянной и пропорциональной скорости катаболизма белка. Скорость удаления мочевины на ГД (КС) прямо пропорциональна концентрации мочевины (С). Коэффициент пропорциональности (К) равен сумме клиренса диализатора (Кй) и остаточного почечного клиренса мочевины (ККи) при диализе и собственно ККи в бездиа-лизные периоды: изменение уровня мочевины в жидком пространстве организма: АС = О— КС. Математически это соответствует линейному дифференциальному уравнению 1-го порядка: й(УС)/йХ = О - КС Если концентрация мочевины С(0) в нулевой момент времени (Х = 0) известна, это уравнение для курса ГД решается так: С(Х)=[С(0)-О/(Кй +ККи)] ехр[(-Кй+ККи)Х/У]+в/(Кй+ККи) (11)
и для междиализного периода:
С(Х) = [С(Тй) - О/( Кй +ККи)] ехр[(-ККи) Х/У] + О/ККи) (12)
С(0) и С(Тй) означают до- и постдиализное содержание мочевины в крови. Оба уравнения верны для постоянного объема распределения, они не учитывают изменения объема жидкости в организме вследствие ультрафильтрации во время сеанса ГД или поступления жидкости в междиализные промежутки. Концентрационная кривая, выведенная из уравнений (11) и (12), описывается экспоненциальным падением во время сеанса ГД, за которым следует рост концентрации мочевины крови в междиализный период. Для пациента с анурией этот рост будет линейным, согласно упрощенному уравнению: С(Х) = С(Тй) + ОХ/У (16), которое можно получить из уравнения (15) для ККщ. Междиа-лизное разложение мочевины определяется (Кй+ККи) Х/У, которую можно упростить до Кй Х/У, т.к. ККи незначительно по сравнению с Кй, и им можно пренебречь. Если надо учесть изменения содержания воды при ультрафильтрации во время сеанса ГД и ее поступление в междиализные промежутки, то уравнение примет вид [10]:
с(х)= С(0)[(у„ + бх)/ У„ ]“Т + [1 -(1 - БХ / У„)]-], (13)
К + Б
где V является функцией времени (Х) в виде: V = У0 + БХ и йУ/йХ = Б (14).
Величина Б считают постоянной как для интра- так и для междиализных интервалов, хотя ее значения для этих периодов неодинаковы. Во время диализа величина В эквивалентна скорости ультрафильтрации, и ее значения отрицательны; для междиа-лизного периода они положительны. Величина К равна либо Кд+ККи (во время диализа), либо ККи (вне диализа). С(0) должно быть заменено в междиализные периоды на С(Тй). Получив уравнения 11 и 12 14 и 15, их можно использовать для построения концентрационных кривых (когда известны параметры больного и характеристики лечения), или для разработки схемы лечения после определения целевых критериев, например, максимально допустимой додиализной концентрации мочевины крови. В последнем случае характеристики лечения можно менять. Параметрами являются: остаточный почечный клиренс мочевины (ККи), скорость образования мочевины (О), объем ее распределения (У). Эти показатели определяют в первую очередь.
Для определения ККи при наличии остаточной функции почек предлагаются рекомендации [6]. В пробе плазмы после диализа определяют концентрацию мочевины С(Тй). Можно использовать упрощенную процедуру сбора мочи за 24 часа. Т.к. для расчетов необходимо среднее значение мочевины в плазме (С), следует рассчитать его значение в начале сбора мочи (Срасч): Срасч = С(Тй) ЛТ/Тмежд + С(0)2ЛТ/Тмежд (15)
С = (Срасч + С(0)2)/2 = [С(Тй) ЛТ + С(0)2 (2ТМежд - ЛТ)]/2ТВД (16).
ККи = ____________УиСи2Тмежд___________
[)АТ + С(0)(2ТШЖд -АТ)]АТ Наличие даже остаточной функции почки влияет на кинетику мочевины у диализного больного. Нужна частая и точная оценка ККи, т.к. этот показатель у всех снижается по-разному. Объем распределения мочевины V лучше всего рассчитывать, основываясь на снижении концентрации мочевины крови во время ГД при ее известном клиренсе [4-7]. О определяет наклон кривой, построенной в междиализные промежутки, и поэтому ее лучше определять по результатам измерения концентраций мочевины в междиализный период. Для Х = Тй (длительность сеанса диализа) уравнение 1114 можно преобразовать по [5]:
Обзор
V =(d + KRu)d ln
C(°b
C(Td )-
(24)
Kd + KRu j
j- межд (временной интервал между сеан-
Аналогично для t = Tm сами диализа) из уравнения 1215 можно вывести уравнение для определения G, основываясь на подъеме концентрации мочевины крови в междиализный период:
G=KRu [C(0)2 exp(KRwTмежд / V)-C(Td)] / [<exp(KRuTмежд /V) - 1] (25)
Приближенное значение V используется в уравнениях 25 для расчета G в первом приближении. Оно используется в уравнениях 24 для расчета следующего приближения V. Эта процедура повторяется до тех пор, пока не получится значимой разницы между двумя подсчетами. Обычно для достижения нужной точности требуется 4-5 повторных расчетов. Можно также использовать упрощенную процедуру определения V и G. Объем распределения мочевины V можно рассчитать достаточно точно по диаграмме: на оси абсцисс откладывается отношение концентраций мочевины плазмы после и до диализа C(Td)/C(0) с учетом очищенного объема KdTd.. Диаграмма строится для PCR=1,0 [5]. Еще более простой способ расчета V - использование формулы, учитывающей антропометрические данные вместо кинетики мочевины. Выявлена хорошая корреляция между величинами V, рассчитанными с использованием уравнений МКМ, и значениями V, рассчитанными по [15]: для женщин V = 2,447-0,09516 A+0,1074 H+0,3362 BW (28), для мужчин V=-2,097+0,1069 H+0,2466 BW (29), где А - возраст (годы), BW - вес тела в кг и H -рост в см. Можно рассчитать G с меньшей точностью более простым способом, если междиализная С в крови возрастает линейно:
G = V[C(0)2 - C(Td)] / T,^ + KRu[C(0)2 + C(Td)]/2 (30)
Ошибка из-за использования этих упрощенных расчетов незначительно возрастает с увеличением KRu по мере отклонения концентрационной кривой от прямой линии. Все методы определения V, за исключением формулы Watson [15], имеют один общий недостаток - клиренс диализатора по мочевине следует измерять как можно точнее. Любая ошибка в расчете Kd может сильно повлиять на точность расчетов МЕЖ Использование паспортных данных аппаратуры по клиренсу недопустимо. Изготовители обычно приводят значения, полученные in vitro, которые заметно выше истинных значений, регистрируемых во время диализа. Поэтому надо тщательно измерять Kd лучше в середине диализа. Kd можно рассчитать по стандартной артерио-венозной разнице между пробами: Kd = Qk (Ck - CK0)/CKi, где Qk - скорость кровотока через диализатор, Ck и Ck0 - концентрации мочевины в крови на входе и выходе из диализатора. Процесс точного измерения Qk (обычно воздушно-пузырьковым методом) затруднителен. В лабораториях обычно измеряется С в плазме, а не в цельной крови. Для повышения точности расчета Kd следует вносить поправки на показатель гематокрита и содержание белка в плазме. Более точные результаты можно получить при анализе проб смешанной крови и диализата по формуле: Kd = Qd Cd0/CKi. Qd отражает скорость протока, которую можно легко измерить градуированным цилиндром, помещенным на выходе из диализатора; Cda - концентрация мочевины в оттекающем диализате. Отбор проб желательно проводить в середине диализа из-за снижения Kd на протяжении сеанса диализа.
Почти весь белковый азот, метаболизируемый организмом, превращается в шлаковый азот мочевины, G можно использовать для оценки PCR. В состоянии покоя она эквивалентна скорости поступления белка с пищей и применяется для мониторинга питания пациента. Результирующая катаболизма белка рассчитывается по уравнению [12] и [3], полученного для коррекции изменений неизбежной потери азота из-за разных размеров тела: PCR = 9,35 G+0,294 V, где G выражается в мг/мин азота мочевины крови, V- в литрах, PCR - в г/день. Худощавое тело содержит 58 % воды, нормальная скорость катаболизма белка (pcr) в г/день/кг веса: pcr = 5,423 G/V+0,17. В системе S1, когда G - в ммоль мочевины/мин: pcr = 149,4xG/V + 0,17.
Методологически адекватность лечения ГД можно оценить по значениям G или pcr как характеристикам катаболизма. Концепция pcr дает преимущества при оценке состояния питания пациента или мониторинга азотного баланса. Кинетическое уравнение C = G/K трансформируется в более общую формулу: ^^мочевин^1 = pcr/время диализа. После расчета pcr пациента по значениям G и V, можно проводить оценку адекватности лечения.
Основным достижением МКЫ является то, что метод характеризует С как результат взаимодействия скоростей ее образования и удаления. Поэтому для оценки статуса пациента и адекватности лечения ГД необходимы два параметра вместо одного - очищаемого объема в неделю, который используется в концепции индекса. В первой версии метода МКМ используются значения pcr и додиализная концентрация азота мочевины [5]. Классификация возможных состояний представлена в табл.
Таблица
Оценка адекватности лечения
Додиализная С (ммоль/л) pcr, г/кг/день) Оценка адекватности лечения
< 28 0,8 < pcr < 1,2 Адекватное лечение
> 28 > 1,2 Усиленный катаболизм
< 28 < 0,8 Недостаточное питание
> 28 0,8 < pcr < 1,2 Недостаточный диализ
Время достижения нужной концентрации мочевины крови (ТАС) при проведении сеанса ГД [20]. С учетом опыта Национального кооперативного диализного исследования был предложен безопасный предел ТАС для адекватного лечения -около 18 ммоль/л мочевины. В то же время рекомендуемый диапазон значений pcr расширен до 0,8-1,4 г/кг/день. В этой модификации метода МКМ концепция KT/V, описываемая как «нормализованная диализная доза», представлена как результат высокой корреляции этого параметра и терапии. «К» означает эффективный клиренс мочевины, Т - время диализа.
Как первая, так и вторая версии МКМ требуют, чтобы значения С(0) или ТАС находились ниже определенного уровня. Параметр КТ/V также основывается непрямым образом на концентрации. Эквивалентность применения любой пары из трех решающих параметров (G, PCR и С) доказывается на практике. Желаемый процент снижения не зависит от додиализной С и V, но зависит от числа сеансов диализа в неделю, остаточной почечной функции и pcr. Эта концепция распространилась, т.к. она проста и требует минимального математического аппарата. Но применение этой концепции без понимания может вести к ненужным последствиям при разработке программы лечения, а ошибочные результаты могут дискредитировать любой метод [4,
6, 22]. Величина KdTd/V отражает качество лечения. Она определяет падение С в крови во время диализа, и поэтому единичную дозу диализа можно количественно выразить терминами KdTd/V. Имеется взаимосвязь значений pcr и додиализной С крови с параметром KT/V, используемым для оценки результатов. Обнаружено, что при низких значениях pcr необходимость диализа не прямо пропорциональна величине pcr, как предполагалось. Высокая потребность в диализе при pcr<0,8 указывает на наличие токсинов с низким молекулярным весом, которые следует удалять адекватной терапией. Оценка адекватности ГД по [5]:
1. Для pcr<1,1 г/кг/день безопасный предел для KT/V при
применении трех сеансов ГД в неделю составляет KT/V >1,0, а KT/V>1,1+0,67 (pcr-1,1) (31).
2. При применении двух сеансов ГД в неделю следует использовать модифицированную версию: KT/V> 1,8.
3. Так же как KT/V надо рассчитывать значения pcr, которые при адекватной терапии равны 0,8-1,4 г/кг/день.
4. Додиализные или средние уровни мочевины должны быть близки к значениям, указанным выше.
Для pcr>1,1 г/кг/день уремическая интоксикация должна быть pcr-зависимой. Требование 4 является чрезмерным, поскольку соблюдение требований 1 и 2 полностью определяет необходимую диализную дозу.
Оценку адекватности диализной терапии лучше вести с применением диаграмм для 2 и 3 сеансов диализа в неделю. Для выявления «точки локализации» на графике необходимы две переменные. Можно рассчитать значение pcr, зная додиализную С крови и диализную дозу. Соответственно, зная додиализную С и значение pcr, можно определить на диаграмме необходимую для пациента диализную дозу. Для упрощения вместо ТАС можно использовать додиализную С крови в середине недели.
Очищение крови от мочевины диализом идет с перерывами, остаточная почечная функция (KRu) сохраняется постоянной, поэтому KRu также трансформируется в прерывистый эквивалент. Тогда его можно рассчитать с учетом того, что для среднего пациента каждый мл/мин остаточного почечного клиренса экви-
1 - G
G
Обзор
валентен 5,9 литрам - объему, очищаемому диализом 3 раза в неделю, или 10,1 литрам, если диализ применяется 2 раза в неделю. Общая нормализованная диализная доза включает в себя две составляющие - собственно диализную и остаточную функцию почек: KT/V=KdTd /V+E KRu/V, где Е принимает одно из указанных выше значений в зависимости от числа диализов в неделю. Это надо учитывать, т.к. на диаграммах в качестве переменной используется общая диализная доза. Лучше всего нормализованную диализную дозу определять прямым расчетом из значений Kd, Td и V, причем можно использовать любой метод определения Kd и Kd. Предложен ряд методов с простыми расчетами для оценки KT/V [3, 5, 21] без измерения Kd, но использование меньшего числа исходных данных предполагает и меньшую точность результата. Компьютерное сравнение трех версий МКМ-оценки адекватности диализной процедуры (С(0) и pcr, ТАС и pcr, KT/V и pcr) не выявило существенных различий в значениях диализной дозы, нужной для адекватного лечения. Вариации результатов обусловлены наличием случайной ошибки измерения и отклонениями в режиме питания. При использовании одной из первых двух версий надо учитывать необходимость более высокой диализной дозы для пациентов с низкими значениями pcr, чем требовалась бы при использовании др. версий для поддержания додиализной или средней концентрации ниже желаемых величин.
Программный гемодиализ. Если известны параметры пациента, то параметры лечения (число диализов в неделю - n, диализный клиренс - Kd и время диализа - Td) можно менять любым путем для достижения желаемых результатов. Существует тесная взаимосвязь между критерием оценки, который называется «целевое требование», и программным лечением. Составлять программу диализа можно на основе любого из критериев с применением основных уравнений кинетики мочевины. Концепция KT/V применима только для стандартного ГД, проводимого 2 или 3 раза в неделю. Ее использование для индивидуализации лечения можно описать как последовательность шагов [5]: сделайте необходимые измерения для расчета индивидуальны значений KRu, V, G и pcr; определите число сеансов ГД неделю; найдите величину KT/V для индивидуального pcr пациента; затем
- величину KdTd/V, основываясь на KT/V и известном значении KRu; определите походящий клиренс и выберите диализатор; рассчитайте значение Td. Т.к. метод МКМ не содержит указаний по выбору числа сеансов ГД в неделю (n), это зависит от опыта лечащего врача. Для KRu>2,5 мл/мин и умеренных значений pcr достаточно проводить два сеанса ГД в неделю. Значения KT/V не должны быть меньше 1,0 при проведении 3 сеансов ГД в неделю, даже если значения pcr<0,8 г/кг/день (в этом случае более важно соблюдение диеты, чем снижение «диализной дозы»). Для значений pcr>1,1 г/кг/день соответственно более высокие значения KT/V. Рассчитанные значения KT/V корригируются с учетом величины KRu. Для 2 и 3 сеансов ГД в неделю:
n = 2 KdTd/V = KT/V - 10,1 KRu/V , n = 3 KdTd/V=KT/V - 5,9 KRu/V.
Для лиц с хронической почечной недостаточностью в стабильном состоянии рекомендуется использование эмпирически установленного правила: KdV<0,006 мин -1 с учетом рассчитанных значений Kd/V и известных величин V .
Раз быстрое изменение осмолярности крови во время ГД оказывает нежелательное воздействие, Kd/V также может быть функцией додиализной концентрации низкомолекулярных веществ или длительности диализа. Значение может иметь начальная скорость изменения концентрации: dC/dt (t=0)=C(0)Kd/V. Безопасные пределы этого параметра в настоящее время только обсуждаются [1]. Для рассчитанного Kd диализатор надо подбирать с учетом того, что расчетный клиренс следует получать при удобных скоростях кровотока (200-300 мл/мин). Попытка достичь более высокого кровотока без диализных игл с низким сопротивлением (давление капли в игле - это функция внутреннего диаметра и длины иглы) может привести к избыточному отрицательному давлению в игле артериальной магистрали и выраженному гемолизу. Если диализный аппарат не ведет точный контроль скорости ультрафильтрации, то из-за высокого венозного давления ультрафильтрация непременно сильно возрастет. Выбранный клиренс должен находиться в районе плато характеристик диализного клиренса для выбранной скорости кровотока. В тех случаях, когда можно использовать только низкую скорость кровотока, надо учитывать скорость кровотока через волокна или слои диализатора для уменьшения риска
тромбообразования. Предпочтение отдается диализатору с низким коэффициентом ультрафильтрации (но с достаточно высоким для поддержания требуемой скорости ультрафильтрации) из-за большей точности работы систем
Для выбранного Kd время диализа Td находят из формулы:
Td = KLLL,
Kd / V
Дальнейшее упрощение предложено [23] для прямого расчета необходимых скоростей потоков, исходя из выбранного Td: n = 2 Qk Td = 26 (BW - 10 KRu), n = 3 Qk Td = 14 (BW - 10 KRu), где BW измеряется в Kd, KRu и Qk - в мл/мин и Td - в часах. Эта формула предполагает фиксированное отношение клиренса диализатора по мочевине к скорости кровотока
(Kd/QK=0,7), строгое соблюдение pcr не выше 1,1 г/кг/день и
контроль ультрафильтрации при более низких значениях трансмембранного давления. Изложенная концепция KT/V удобна для индивидуализации лечения больных на ГД, но не совершенна. Из трех необходимых для определения схемы лечения параметров (n, Kd, Td) два параметра следует выбирать эмпирически, и только последний рассчитывается из объективных данных.
Недостатки и ограничения метода МКМ. Используя МКМ [22, 18,] для очень короткого высокоэффективного диализа, следует обсуждать риск завышения значений pcr, который является производной от G и V. Если значение G завышено, а значение V - занижено, то pcr будет значительно завышена. Раз теория МКМ не объясняет эффект постдиализного роста С, завышенный расчетный уровень мочевины крови в междиализные промежутки приводит к завышению величины G. Ситуация с величиной V не столь ясна. Рассчитанная на основе двухточечной модели кинетики мочевины, кривая концентрация мочевины крови снижается быстрее в начале сеанса ГД, имеет общую точку с кривой снижения С, рассчитанной по уравнениям теории МКМ (в промежутке между 3-м и 4-м часом сеанса ГД - точка Х), а затем снижается медленнее. Это значит, что для сеанса ГД длительностью более 4х часов, значения V, рассчитанные по методу МКМ, будут слегка завышены и уравновешены также завышенными величинами G, а соотношение G/V будет давать близкие к реальным значения pcr. Однако при длительности сеанса ГД менее 4 часов (Td<Tx) значения V будут снижены, что в сочетании с завышенными G приведет к ложно-повышенным расчетным значениям pcr.
При использовании метода МКМ для расчета необходимого времени диализа следует обращать внимание на положение точки Х, особенно при длительности сеанса ГД менее 4 часов. Положение точки Х зависит от коэффициента межкомпартментного масс-переноса (МТС), объема распределения мочевины и клиренса диализатора. По литературным данным, значения МТС для мочевины составляют от 15 до 60 л/час. Тогда рассчитанная pcr для «стандартного» пациента при длительности сеанса ГД менее 4 часов будет превышать истинное значение pcr более чем на 20%. Проблемы определения реального значения клиренса диализатора привели к развитию подхода, известного как «прямое количественное определение диализа». С его помощью можно рассчитать средний эффективный клиренс диализатора на основе измерения концентрации мочевины в ДР, который собирается на протяжении всего сеанса ГД. Для этого используется сепаратор, который помогает избежать накопления большого объема ДР.
Каждая из трех версий МКМ использует один из критериев: 1 версия - С(0)<28 ммоль/л; 2 версия - TАС<18 ммоль/л; 3 версия
- KT/V >1. Поэтому из уравнений МКМ можно рассчитать только одну переменную. Эмпирическим путем также были выведены для расчетов правила: Kd/V < 0,006 и использование n=2 для KRu>2,5 мл/мин. Полезнее использовать KT/V-версию МКМ. Периодическое использование ГД для лечения способствует циклической флуктуации химического состава жидкостей организма [15, 16], что не физиологично. Поэтому оценку эффективности ГД-терапии с помощью МКМ не надо рассматривать, как теоретические «упражнения» только при использовании стандартной методики проведения 2-х или 3-х сеансов ГД в неделю.
Побочные эффекты применения метода МКМ. Прямой и явной пользой при использовании метода МКМ является возможность оценки эффективности ГД и разработка индивидуальной схемы лечения пациента. Одним из побочных эффектов применения МКМ является определение недостатков в техническом оснащении процедуры ГД. Это достигается оценкой слу-
