CC BY
11УДК: 617.751-053.5:616-082:37
МОДЕЛЬ СТРАТИФИКАЦИИ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА ТРОМБОФИЛИИ У ПАЦИЕНТОК ПОЗДНЕГО ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА СО СНИЖЕННЫМ РЕПРОДУКТИВНЫМ ПОТЕНЦИАЛОМ
Плескач Е. С.1, Романенко Н. М.2
'ООО «Гармония МЕД», 295011, г. Симферополь, ул. Козлова, 41, Россия
2Кафедра акушерства и гинекологии № 1, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский
федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, г. Симферополь, бул. Ленина, 5/7, Россия
Для корреспонденции: Плескач Екатерина Сергеевна, врач акушер-гинеколог, ООО «Гармония МЕД»,
E-mail: [email protected]
For correspondence: Ekaterina S. Pleskach, doctor оbstetrician-gynecologist, Harmony MED, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Pleskach E. S., http://orcid.org/0000-0002-0139-8167
Romanenko N. M., http://orcid.org/0000-0001-6729-5833
резюме
В статье приведена модель стратификации индивидуальных факторов риска тромбофилии у пациенток позднего фертильного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом. По результатам клинико-гемостазиологического обследования на прегравидарном этапе пациенток позднего фертильного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом, отягощенным личным и семейным анамнезом и наличием соматической патологии определены показания для проведения генетического тестирования. Выявлены мультигенные формы мутаций как маркеры риска тромботических событий. Сделан вывод о необходимости проведения комплексной профилактической терапии тромбофилии в естественном фертильном цикле, в цикле вспомогательных репродуктивных технологий (ВРт) и во время беременности, что позволит избежать синдрома потери и таких акушерских осложнений, как тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, HELLP-синдром, которые нередко угрожают жизни пациенток.
ключевые слова: тромбофилия, поздний фертильный возраст.
MODEL OF STRATTIFICATION OF INDIVIDUAL RISK FACTORS FOR THROMBOPHILIA AMONG PATIENTS OF LATE FERTILE AGE WITH REDUCED REPRODUCTIVE
POTENTIAL
Pleskach E. S.1, Romanenko N. M.2
1Harmony MED, Simferopol, Russia
2Department of obstetrics and gynecology № 1, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
summary
The article presents a model of stratification of individual risk factors for thrombophilia among patients of late fertile age with a reduced reproductive potential. According to the results of the clinical-hemostasiological examination at the pre-graded stage of patients of late fertile age with reduced reproductive potential with burdened personal and familial history and the presence of somatic pathology, indications for genetic testing have been determined. Multigene forms of mutations have been identified as markers of the risk of thrombotic events. It was concluded that complex preventive therapy of thrombophilia should be carried out in the natural fertile cycle, in the cycle of assisted reproductive technologies and during pregnancy, that will help avoid fetal loss syndrome and such obstetric complications as severe gestosis, premature detachment of normally situated placenta, HeLLP-syndrome which threaten patients' lives.
Key words: thrombophilia, late fertile age.
На рубеже ХХ-ХХ1 веков отмечается тенденция увеличения числа женщин, решивших родить первого ребенка в 35 лет и старше. К этому возрасту снижается репродуктивный потенциал и появляется ряд хронических заболеваний, метаболических нарушений, поэтому существенно возрастает риск осложнений беременности, в
первую очередь, приводя к ее потере. В связи с этим, важно у такой пациентки сохранить, возможно, первую и последнюю беременность в ее жизни. Наиболее частой причиной синдрома потери плода являются дефекты гемостаза - тромбофилия (приобретенного или наследственного характера). По обобщенным данным мировой
литературы, роль тромбофилии в структуре причин синдрома потери плода составляет от 40% до 75% [1-4]. Доказана также роль тромбофилии в патогенезе таких акушерских осложнений, как тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, ЫЕЬЬР-синдром, которые нередко угрожают жизни пациенток [1, 5]. Несмотря на многообразие этиологических факторов невынашивания, клинические проявления потери беременности являются универсальными: наиболее часто встречается сосудистый вариант - отслойка трофобласта (хориона, плаценты) от децидуальной оболочки. Процесс отслойки сопровождается усилением провоспа-лительной активности иммунокомпетентных клеток, обусловливающей дисфункцию эндотелия и гиперкоагуляцию - важнейшие звенья патогенеза невынашивания [6, 7]. Тромбофилия, как форма нарушения гемостаза, приводит к артериальным и/или венозным тромбозам в месте имплантации плодного яйца или в кровеносных сосудах плаценты, отслойке трофобласта (хориона, плаценты) от децидуальной оболочки и, как результат, к потере беременности, а также к артериальному и венозному тромбоэмболизму у пациентки [5, 8-10].
Цель исследования - создание модели полноценного клинико-лабораторного обследования у пациенток позднего фертильного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом.
материал и методы
На базе клиники Общества с ограниченной ответственностью «Гармония МЕД» (г. Симферополь) на этапе прегравидарной подготовки проведено комплексное обследование 27 пациенток позднего фертильного возраста (35-45 лет) со сниженным репродуктивным потенциалом, имевших отягощенный личный и семейный анамнез, планируемую 1-ую беременность в естественном цикле или в цикле вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Критериями отбора служили отсутствие анатомических аномалий репродуктивных органов, системных аутоиммунных, эндокринных заболеваний (включая заболевания щитовидной железы, сахарный диабет), антифосфолипидного синдрома (АФС), резус-конфликта, хромосомной патологии, острых и
хронических инфекционных процессов. Проведено клинико-гемостазиологическое обследование (общеклинический анализ крови развернутый, гемостазиограмма расширенная, гомоцистеин, протеин С, протеин S); исследован гормональный профиль (фолликулостимулирующий гормон, ан-тимюллеров гормон, эстрадиол, ингибин В, прогестерон, тиреотропный гормон, Т4 свободный, пролактин); липидный профиль (липопротеины низкой и высокой плотности, холестерин, три-глицериды); проведен пероральный глюкозотоле-рантный тест, инсулин, индекс Нома. Проведено обследование на выявление очагов инфекции, в том числе урогенитальной - микробиологическое и микроскопическое исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, полиме-разная цепная реакция на Chlamidia trachomatis, Cytomegalovirus, Herpes I/II, посев средней порции мочи. Для исключения хронического эндометрита проведена пайпель-биопсия.
результаты
На этапе прегравидарной подготовки обследованы 27 пациенток позднего фертильного возраста (более 35 лет). Отягощенный семейный анамнез (репродуктивные потери неустановленного генеза у родственниц 1-2 поколения, наличие инсультов и инфарктов миокарда у родственников на глубину 2-3 поколений) был у 25 пациенток, отягощенный личный анамнез (эссен-циальная артериальная гипертензия) - у 7, метаболический синдром - у 19, варикозное расширение вен нижних конечностей - у 8, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения - у 3, синдром поликистозных яичников - у 5, вредные привычки (курение) - у 2.
На основании результатов клинико-гемоста-зиологического обследования установлено: снижение активности физиологических антикоагулянтов (антитромбина III <70%, протеина С <60%, протеина S <55%); повышение уровня гомоцисте-ина >15 мкмоль/л; изменение коагуляционных тестов (активированного частичного тромбопла-стинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса, тромбинового времени) и концентрации фибриногена; тромбоцитопения (табл.).
Таблица
Маркеры риска тромбофилии (n=27)
маркеры n
Дефицит антитромбина III 2
Дефицит протеина С 3
Дефицит протеина S 4
Продолжение таблицы
Гипергомоцистеинемия 8
Изменение коагуляционных тестов и концентрации фибриногена 7
Тромбоцитопения 3
Сочетание маркеров 17
обсуждение
Модельная систематизация анамнестических данных, анализ клинических симптомов, полученных результатов клинико-гемостазиологического обследования не дает возможности выявления тромбофилии только одним методом, поскольку каждый из них несет различную информативность, необходимо генетическое тестирование [1, 8]. Всем пациенткам проведено молекулярно-ге-нетическое исследование генов системы гемостаза: F2, F5, MTHFR, MTR, MTRR, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, F7, PAI-1. Для исключения АФС определены IgM и IgG к ^2-гликопротеину, IgM и IgG к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт.
На основании результатов обследования, тромбофилии были представлены: тромбофилия высокого риска - гомозиготная форма F5 (n=1); сочетанные формы тромбофилии (n=26): F5 гетерозиготная форма в сочетании с PAI-1 и полиморфизмом гена MTHFR (n=2), PAI-1 и полиморфизм гена MTHFR (n=12), FGB и полиморфизм MTHFR (n=4), ITGB3 + ITGA2 + PAI-1 (n=8), то есть преобладали мультигенные формы тромбофилии.
В естественном фертильном цикле, в цикле ВРТ назначена комплексная профилактическая терапия тромбофилии и продолжена во время беременности с коррекцией дозы (фемибион, фолацин, утро-жестан, клексан) под контролем лабораторных показателей (Д-димер, продукты деградации фибрина, растворимые комплексы фибрин-мономера, АЧТВ, анти-Ха-активность) и клинической оценки течения беременности (отсутствие дисфункции плаценты, синдрома задержки внутриутробного развития плода, тяжелых форм гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты). У всех пациенток (n=27) роды в срок, дети живы, оценены по шкале Апгар 8-9 балов.
выводы
1. Разработанная модель стратификации факторов риска у пациенток позднего фертиль-ного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом позволила выявить сочетание высоких интегральных показателей коагуляции и различных форм тромбофилии.
2. Выявление мультигенных форм мутаций как маркеров риска тромботических событий в сочетании с дополнительными факторами (метаболиче-
ский синдром, артериальная гипертензия) следует рассматривать как предикторы репродуктивных потерь у пациенток позднего фертильного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом.
3. Созданная модель стратификации факторов риска тромбофилии у пациенток позднего фер-тильного возраста со сниженным репродуктивным потенциалом позволила избежать потери беременности и перевести риск непредотвратимой материнской смерти от венозных тромбоэмболических осложнений в «управляемый, предовратимый».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
1. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Савельевой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинского В.Е. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭО-ТАР-Медиа; 2015.
2. Панкова О.Ю. Невынашивание беременности. М.: БИНОМ; 2015.
3. Корнюшина Е.А., Зайнулина М.С. Нарушения системы гемостаза, методы их коррекции и исходы беременности у больных с невынашиванием и тромбофилией. Журнал акушерства и женских болезней. 2008;ЬУП(4):89-95.
4. Краснопольский В.И., Петрухин В.А., Мельников А.П. Ведение беременных с тромбо-филией. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(4):79-81.
5. Макацария А.Д., Бреннер Б., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Системный венозный и артериальный тромбоэмболизм в акушерско-гинеколо-гической практике: руководство. М: Медицинское информационное агентство; 2016.
6. Кузнецова И.В., Бриль Ю.А., Симоновская Х.Ю. Ретрохориальные гематомы. Эволюция сознания. 81а1шРгае8еш. 2015;5(28;11):89-95.
7. Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмул-лина Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010;ЫХ(1):18-30.
8. Горовенко Н.Г., Россоха З.И., Кирьячен-ко С.П. Роль генетического тестирования в диагностике и лечении наследственной тромбофи-лии в акушерско-гинекологической практике (обзор клинических протоколов и рекоменда-
ций). Медицинские аспекты здоровья женщины. 2013;6(70):5-9.
9. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Под ред. Макацария А.Д. М.: Медицинское информационное агентство; 2016.
10. Довгань А.А. Особенности клинической характеристики женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. Здоровье женщины. 2014;2(88):127-128.
references
1. Akusherstvo: nacional'noe rukovodstvo. Pod red. Savel'evoj G.M., Suhih G.T., Serova V.N., Radzinskogo V.E. 2-e izd., pererab. i dop. M.: GJeOTAR-Media; 2015. (In Russ).
2. Pankova O.Ju. Nevynashivanie beremennosti. M.: BINOM; 2015. (In Russ).
3. Kornjushina E.A., Zainulina M.S. Abnormalities of coagulation system, methods of their correction and pregnancy outcomes in patients with thrombophilia and miscarriage. Journal of obstetrics and female diseases. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2008;LVII(4):89-95. (In Russ).
4. Krasnopol'skii V.I., Petrukhin V.A., Mel'ni-kov A.P. Management of pregnant women with thrombophilia. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa. 2013;13(4):79-81. (In Russ).
5. Makacarija A.D., Brenner B., Bicadze V.O., Akin'shina S.V. Sistemnyj venoznyj i arterial'nyj trombojembolizm v akushersko-ginekologicheskoj praktike: rukovodstvo. M: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2016. (In Russ).
6. Kuznecova I.V., Bril' Ju.A., Simonovskaja H.Ju. Subchorionic hematoma. The evolution of consciousness. StatusPraesens. 2015;5(28;11):89-95. (In Russ).
7. Zainulina M.S., Kornjushina E.A., Bik-mullina D.R. Thrombophilia: etiological factor or pathogenetic aspect of pregnancy complications? Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2010;LIX(1):18-30. (In Russ).
8. Gorovenko N.G., Rossokha Z.I., Kirya-chenko S.P. The role of genetic testing in the diagnosis and treatment of inherited thrombophilia in obstetric-gynecological practice (review of clinical protocols and guidelines). Medicinskie aspekty zdorov'ja zhenshhiny. 2013;6(70):5-9. (In Russ).
9. Trombogemorragicheskie oslozhnenija v akushersko-ginekologicheskoj praktike. Pod red. Makacarija A.D. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2016. (In Russ).
10. Dovgan A.A. Features of the clinical characteristic of women with reproductive losses in anamnesis. Zdorov'e zhenshhiny. 2014;2(88):127-128. (In Russ).
