CC BY
78Органический синтез и биотехнология
УДК УДК [547.495.2+547.496.3+547.495.9]:66.095.253.094.32/66.095.253.095.832
Stanislav M. Ramsh1, Fares Hamoud2, Elena S. Khrabrova3
UREA, THIOUREA, AND GUANIDINE IN HYDROXY-AND AMINOMETHYLATION REACTIONS (REVIEW). PART 1
HYDROXYMETHYLATION. AMINOMETHYLATION WITH SECONDARY AMINES
St. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), 26 Moskovsky Pr., St. Petersburg, 190013, Russia. e-mail: sramsh@technolog.edu.ru
Reactions of urea, thiourea, and guanidine with formaldehyde (hydroxymethylation) and with formaddehyde and secondary amines (aminomethylation) are discussed. The review has comprehensive and for the most reactions enumerative character.
Key words: urea, thiourea, guanidine, hydroxymethyla-tion, aminomethylation, formaldehyde, secondary amines.
Введение
Структурно родственные мочевина, тиомоче-вина и гуанидин, а также их производные находят широкое применение во многих областях хозяйственной деятельности и в медицине. Они производятся химической и химико-фармацевтической промышленностью в различных объемах в зависимости от их разнообразного назначения [1-4].
Получение новых производных мочевины, тиомочевины и гуанидина, молекулы которых являются изостерами, а в случае изомочевины и изотиомоче-вины - структурно родственными еще и благодаря общему карбоксамидиновому фрагменту, представляет собой важное направление органической и медицинской химии, поскольку от них с высокой вероятностью можно ожидать проявления биологической активности.
С.М. Рамш1 , Ф. Хамуд2 , Е.С. Храброва3
МОЧЕВИНА, ТИОМОЧЕВИНА И ГУАНИДИН В РЕАКЦИЯХ ГИДРОКСИ- И АМИНОМЕТИЛИ РОВАНИЯ (ОБЗОР). ЧАСТЬ 1. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ. АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВТОРИЧНЫХ АМИНОВ
Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Московский пр., 26, Санкт-Петербург, 190013, Россия e-mail: sramsh@technolog.edu.ru
Рассмотрены реакции мочевины, тиомочевины и гуанидина с формальдегидом (гидроксиметилирование) и с формальдегидом и вторичными аминами (аминомети-лирование). Обзор носит исчерпывающий и для большинства реакционных превращений перечислительный характер. Обзор охватывает литературные данные (журнальные публикации и патенты) по 2018 г. Библиография - 44 ссылки.
Ключевые слова: мочевина, тиомочевина, гуанидин, гидроксиметилирование, аминометилирование, формальдегид, вторичные амины.
Действительно, известно большое количество биологически активных, в том числе лекарственных веществ, содержащих скелетоны этих молекул. В частности, среди соединений с карбоксамидиновым фрагментом найдены эффективные ингибиторы NO-синтазы [5], а такое свойство позволяет ожидать от них противошокового действия. Соединения с гуанидиновым фрагментом за счет взаимодействия с имидазолиновыми рецепторами могут воздействовать на метаболизм, секрецию, ионный транспорт и сердечно-сосудистые / цереброваскулярные функции, что позволяет рассматривать их в качестве потенциальных антидепрессантов, гипотензивных средств и средств для лечения диабета [6-8].
С другой стороны, одной из наиболее известных и часто используемых реакций в органической хи-
1. Рамш Станислав Михайлович, д-р хим. наук, проф., зав. каф. химической технологии органических красителей и фото-тропных соединений, e-mail: sramsh@technolog.edu.ru.
Stanislav M. Ramsh, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Head of the Department of Chemical Technology of Organic Dyes and Phototronic Compounds
2. Хамуд Фарес, аспирант, каф. химической технологии органических красителей и фототропных соединений, e-mail: fares_hamoud26@yahoo.fr.
Fares Hamoud, postgraduate, Department of Chemical Technology of Organic Dyes and Phototronic Compounds
3. Храброва Елена Серафимовна, инженер, каф. химической технологии органических красителей и фототропных соединений, e-mail: elena_khrabrova@mail.ru.
Elena S. Khrabrova, engineer, Department of Chemical Technology of Organic Dyes and Phototronic Compounds Дата поступления - 27 февраля 2019 года
мии является реакция Манниха (аминометилирование)
- формально трехкомпонентная конденсация, заключающаяся во введении аминометильной группы, которая формируется из формальдегида и амина, в молекулу органического соединения, обладающего подвижным атомом водорода [9-12]. Аминометилирова-нию подвергаются соединения различных классов, поэтому реакция широко используется для синтеза новых биологически активных веществ. Кроме того, лекарственные молекулы, содержащие амидную (имидную) или аминную (первичную или вторичную) группу, могут быть подвергнуты биообратимой химической модификации путем их превращения в основания Манниха. В этом случае ^основания Манниха, благодаря способности самопроизвольно деаминоме-тилироваться, представляют собой потенциальные пролекарства - соединения, которые после введения в организм расщепляются с высвобождением истинного лекарства [13, 14].
Данная публикация представляет собой исчерпывающий обзор, охватывающий все журнальные статьи и патентные материалы по аминометилирова-нию мочевины, тиомочевины и гуанидина, а также их простейших (алкильных и арильных) производных. Поскольку основания Манниха могут быть получены не только путем трехкомпонентной конденсации субстрат
- формальдегид - амин, но и другими способами, в том числе взаимодействием гидроксиметильных производных субстратов с аминами (эти производные могут образовываться в качестве промежуточных продуктов в ходе трехкомпонентного аминометилирования в результате присоединения формальдегида к субстрату), в обзор включены также работы по гидроксиметилиро-ванию указанных субстратов.
Обзор состоит из двух частей. В первой части рассмотрены публикации по гидроксиметилированию мочевины, тиомочевины и гуанидина, а также амино-метилированию мочевины и тиомочевины с использованием вторичных аминов (работ по аминометилиро-ванию гуанидина с использованием вторичных аминов в журнальной и патентной литературе не обнаружено), во второй - по аминометилированию мочевины, тио-мочевины и гуанидина с использованием первичных аминов, в том числе диаминов.
Необходимо подчеркнуть, что, во-первых, большинство немногочисленных журнальных публикаций, посвященных аминометилированию указанных субстратов с использованием вторичных аминов, а также их гидроксиметилированию, имеет раннюю датировку, и по этой причине представленные в них данные по региоселективности замещения (^ vs. S-замещение) и составу полученных продуктов (моно- vs. бис-замещенные) требуют критического рассмотрения. Во-вторых, в опять же немногочисленной патентной литературе, касающейся указанных реакций, прописи получения продуктов, их свойства и доказательства строения изложены крайне скудно, если вообще изложены. В третьих, разные литературные источники сообщают зачастую противоречивые данные об одной и той же реакции, что может иметь место как по объективным (изменение продуктового состава в зависимости от условий синтетического эксперимента), так и по субъективным причинам (ошибочные структурные отнесения, несовершенство экспериментальных методик). Отмеченные обстоятельства требуют историчности и скрупулезности при анализе литературных данных. По этой причине содержа-
ние вошедших в первую часть обзора публикаций рассмотрено достаточно подробно, практически в реферативном стиле, в особенности что касается сообщаемых в них условий эксперимента. Такая детализация, на взгляд авторов, способствует критической оценке и объективному анализу результатов этих работ.
Во второй части обзора рассмотрено также аминометилирование гликольурила в связи с интересом, проявляемым в настоящее время к производным этого соединения как биологически активным соединениям и объектам супрамолекулярной химии.
Гидроксиметилирование мочевины, тиомочевины и гуанидина
Взаимодействие мочевины с формальдегидом
При взаимодействии мочевины с формальдегидом протекают разнообразные процессы конденсации, при этом строение и состав образующихся продуктов зависят от многих факторов: соотношения реагентов, температуры и продолжительности реакции, растворителя ^ среды) и др. Основной чертой этого взаимодействия является образование олигомерных (полимерных) продуктов - смол, часто неопределенного состава [2, 15-18]. Ниже рассмотрены, в основном, те конденсации, которые приводят к низкомолекулярным продуктам.
В сильнощелочной среде (рН 11-13) из мочевины и формальдегида, независимо от соотношения компонентов, образуется монометилолмочевина (1).
НО
О
Л
№1,
НО
о
Л.
N N
н
н
он
При 20-50 °С в нейтральной или слабощелочной среде (рН 7-8) при мольном соотношении мочевина : формальдегид 1 : 1 образуется 1-(гидроксиметил)мочевина (1), которая при более высокой температуре превращается в смолу линейного строения. При 20-75 °С в нейтральной или слабощелочной среде (рН 7-8) при мольном соотношении мочевина : формальдегид 1 : 2 образуется 1,3-бис(гидроксиметил) мочевина (диметилолмочеви-на), далее ДММ (2). Процесс протекает в две стадии: сначала из мочевины и формальдегида получается 1-(гидроксиметил)мочевина (1), а затем с меньшей скоростью присоединяется вторая молекула формальдегида и образуется 1,3-ДММ (2) [16].
Метод получения 1,3-бис (гидроксиме-тил)мочевины (2) описан в работе [19].
В слабокислой среде (рН 5-6,5) при избытке мочевины образуется нерастворимый в воде и других растворителях многокомпонентный осадок, содержащий метилендимочевину (3а), триметилентетрамоче-вину (3Ь) и пентаметиленгексамочевину (3с) (схема 1).
(п+1) СО(№Г2)2 + пСН20
Н[0тС0тСН2-]в№1С01Ш2 + пН20 За-с
п=1(а),2(Ь),3(с)
Схема 1
В слабокислой среде (рН 5-6,5) при избытке формальдегида образуются низкомолекулярные смолы - олигомеры. Их молекулярная масса зависит от температуры и продолжительности реакции поликонден-
сации. Из 1-(гидроксиметил)мочевины (1) образуются только линейные олигомеры (4) или (5) (схема 2). Из 1,3-бис(гидроксиметил)мочевины (2) могут образовываться как линейные смолы, так и смолы с циклическими звеньями.
но
N ЛН, н
8а
N11
8Ь
пО=|
Ш1СН2ОН мин, 0=
>ш2 от,
1
— Л1ин2— -нсн
н н
. КНг ] п-2 №12 4 (п>2)
N11
(11-1) н2о
11ОТ2СОШСН2ОН 1
Схема 2
В общем виде образование мочевиноформаль-дегидных смол при мольном соотношении мочевина : формальдегид 1 : 1 представлено на схеме 3.
п СО(ГШ2)2 + п сн2о
Н[-^НСО№1СН2-]пОН + (п-1) н2о
Схема 3
В сильнокислой среде (рН 1-4) при соотношении мочевина : формальдегид 1 : 1 или 1 : 2 образуются продукты реакции поликонденсации - аморфные нерастворимые вещества, аналогичные по строению полимерным метиленмочевинам общей формулы (6).
[->ш-со->ш-сн2-]п 6
Скорость реакции поликонденсации растет с повышением кислотности среды.
Сообщается, что в кислой среде мочевина реагирует с формальдегидом с образованием метиленмо-чевины (7) и диметиленмочевины (8) [1] (схема 4).
х
и
А
СН,0
Н2с=к
и
К=сн2
н2тГ ^=сн2
7 8
Схема 4
В работе [20] подробно изучено взаимодействие мочевины с формальдегидом при различных соотношениях реагентов (1 : 1, 1 : 2, 1 : 3) в зависимости от кислотности среды и температуры. Установлено строение и рассмотрены свойства как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных продуктов конденсации, а также переходы между ними. Однако ввиду отсутствия в 30-ые годы XX столетия надежных структурных методов полученным в этой работе данным следует доверять с осторожностью.
Взаимодействие тиомочевины с формальдегидом
При взаимодействии тиомочевины с формальдегидом в мольном соотношении 1 : 1 образуется мо-нометилольное производное тиомочевины (8а) [21, 22], а при соотношении 1 : 2 - диметилольное производное (9а) [21-23].
Образование 1М-гидроксиметилтиомочевины (8а) происходит в результате нагревания смеси тиомочевины с 40 %-ным водным раствором формальдегида в воде (при 35-40 °С) или муравьиной кислоте (40-45 °С) [21], либо при охлаждении этой смеси в присутствии Ва(ОН)2 при пропускании через нее углекислоты [22]. В обеих методиках для выделения продукта используется вакуум-отгонка воды (I < 50 °С).
но
1ЧН2ССЖНСН2[ 1ШС01ЧНСН2 ]п_2^НСОКНСН2ОН + (п-1) Н20
N N
н н
9а
ОН
Соединение (8а) было получено также путем нагревания смеси тиомочевины с 40 %-ным водным раствором формальдегида с последующей вакуум-отгонкой воды [19].
Утверждается, что при нагревании N гидроксиметилтиомочевины (8а) в 0,1 н. МаОН при 40 °С происходит ее изомеризация с образованием Б-гидроксиметилизотиомочевины (8Ь) [21].
1М,1М-бис(гидроксиметил)тиомочевину (димети-лолтиомочевину), далее ДМТМ (9а), получают аналогично синтезу 1М-гидроксиметилтиомочевины (8а) [21, 22]. Отмечается [21], что при добавлении к реакционной смеси гексаметилентетрамина образуется ее ГМ,Б-изомер (9Ь).
В патенте [23] описан способ получения 1М,Б-бис (гидроксиметил)изотиомочевины (9Ь) взаимодействием тиомочевины и формальдегида в водной среде в присутствии анионообменной смолы в течение 3,5 часов. Методика включает последовательное проведение операций фильтрования от анионообменной смолы и упаривания при I < 45 °С в вакууме 15-20 мм рт. ст.
В работе [24] сообщается об обратимом характере реакции конденсации тиомочевины с формальдегидом. Отмечается, что в результате их взаимодействия при 20 °С в уксусной кислоте образуется мо-нометилол-триметилен-тетракис-тиомочевина.
При взаимодействии тиомочевины и парафор-ма в водной среде с добавлением небольшого количества 10 %-ного МаОН образуется твердый полимер, обладающий высокой устойчивостью к воде [25].
Сообщается [26], что продукты конденсации производных тиомочевины с формальдегидом общей формулы (10) и (11) применяются в качестве ускорителей вулканизации для адгезивов, содержащих ме-такрилатные или акрилатные мономеры.
ЯЧ Д. /Я'
N N ^
10
н-
N-0—^СН,
I II I К.2 8 1^2
-N-0—N11
1 " I
»2 в Я2
11
п = 1 - 10
^=Н; к2=СН2Ок', СН2Б^; ^-алкил СМ5 или фенил
В работах [27, 28] полярографическим методом изучалась кинетика взаимодействия тиомочевины и формальдегида в щелочной среде (водный МаОН). По данным работы [27] моно- и бисметилолтиомочеви-ны образовывались с достаточно высокими выходами, а в реакционных растворах были обнаружены различные изомерные формы - (8а) и (8Ь) и (9а) и (9Ь), соответственно. В работе [28] подчеркивается, что при использовании 30 %-ного формалина в нейтральной или щелочной среде удается выделить в индивидуаль-
ном виде ^гидроксиметильные производные (8а) и (9а), не прибегая к дополнительному нагреву и длительной выдержке. Отмечается также, что в кислой среде получают продукты полимеризации.
Сводка работ по конденсации тиомочевины с альдегидами приведена также в обзоре [29].
Взаимодействие гуанидина с формальдегидом
В патенте [30] описано получение продукта конденсации гуанидина с формальдегидом, но не приведена его структурная формула. В качестве исходного соединения использовали цианогуанидин (дициандиа-мид), последовательно осуществляя следующие реакции (схема 5): кислотный гидролиз дициандиамиа с образованием гуанилмочевины сульфата; гидролиз до гуанидина карбоната; трансформация в гуанидин; конденсация гуанидина с формальдегидом.
HO
NH
.л.
NH О NH о
. H2N^*ANH2.I/2 H2SO4 Н М A^X,^
2 Н 2 2 i.Na2g04 H2N N NH2
h2oJ
(NH^COj
Condensation product .
Л.
JL
Н2М' 'МН2 -ы^со, КН2-1/2Н2С03
Схема 5
В патенте [31] предлагается общая схема получения полимерных материалов в виде твердых резин или вязких сиропов путем поликонденсации димети-лол- (12) и триметилолгуанидинов (13), причем в качестве исходных веществ используют гуанидин или его моно- или дизамещенные производные и формальдегид; гуанидин и его производные берутся как в виде свободных оснований, так и в виде солей (сульфатов, нитратов, тиоцианатов и др.) (схема 6).
NH
ОН N
л.
• N=C-N=(
N=C-N=^
Схема 7
Моноаминометилирование мочевины и тиомочевины с использованием аминокомпонентов вторичных аминов.
Моноаминометилирование мочевины с использованием вторичных аминов
В работе [33] мономорфолинометилмочевина (16) была получена тремя способами (схема 8): нагреванием мочевины и морфолинометанола, взятых в соотношении 1 : 1, до 80-90 °С в воде; кипячением эк-вимолярных количеств мочевины, параформа и мор-фолина в диоксане; кипячением эквимолярных количеств мочевины и метиленбисморфолина в диоксане.
H,N
H,N
H,N
-NH,
-NH,
NH
92% (CH2O)„, HN
DO, reflux, 84%
N N
DO, reflux, 33%
O 1 O
\___—'
NH
16
т. пл. 162-163°C
2
Схема 8
Монопиперидинометилмочевина упомянута в патенте компании L'Oreal [34], но ее характеристики не приводятся.
Моноаминометилирование тиомочевины с использованием вторичных аминов
Мономорфолинометильное производное тиомочевины (17а) было получено в работе [33] из экви-молярных количеств тиомочевины и морфолиномета-нола (схема 9). Следует отметить, что полученные в этой работе соединения (16, 17а) охарактеризованы только температурами плавления, не приведены даже их структурные формулы.
Это же соединение (17а) было получено трех-компонентной конденсацией эквимолярных количеств тиомочевины, формальдегида и морфолина в воде при комнатной температуре [35] (схема 9).
HO
NH
Л СН,0 Ж. сн2о . _ , „ , .
R,—NH NH—R2 -2-»- ОН N N ОН -ОН N N ОН
II II
Rl R2 R! R2
12 13
R1=R2=II; R[=H, R2=Mc; R,=R2=Ph; R,=Me, R2=Ph; Rt=H, R2=N02; R,=H, R2=CN; Rt=H, R2=Ac
Схема 6
Описано также получение моно- (14) и диме-тилолцианогуанидина (15) (схема 7) [32].
^nh2
^nh2
HO (HO-EtOH), reflux, 71%
СИ2O, HN
HO, RT, 84%
N^ ^NH-
//
NH
17a
т. пл. 141-142°C
Схема 9
В работе [36] утверждается, что при взаимодействии эквимолярных количеств тиомочевины, па-раформальдегида и пиперидина образуются моно- и бис-продукты продукты конденсации - производные изотиомочевины (18a) и (19) (схема 10). Если в качестве вторичного амина брали диэтиламин, то получали преимущественно продукт моноаминометилирования по атому серы (18b).
S (CH2O)|V HO ^nh2-^
H,N
О
NH
U
r^NH +
18a
т. пл. 140°C 65%
NH 19
т. пл. 142-143°C 35%
HN
-NH,
CHO, Et2NH
H5C2
C2H5
I2 5 N
SyN^ NH
18b
т. пл. 79-80°C
Схема 10
N
O
O
H O, 80-90°C
O
O
O
O
O
N
O
2N
O
O
H2N
S
В работе [37] для синтеза комплексных соединений молибдена(У1) в качестве лигандов были использованы моноаминометильные производные мочевины и тиомочевины, полученные из морфолина или пиперидина. Описание синтеза лигандов авторы не приводят, ссылаясь на работу [35]. Доказательства строения аминометильных лигандов основываются только на данных ИК-спектроскопии.
В работе [38] были получены комплексные соединения с ураном(У1) в качестве металла-комплексообразователя и бидентатными лигандами на основе мочевины или тиомочевины.
HO
о f4" о
k/^N^O k^N NH O
16
т. пл. 162°C
"^N^NH S k/^N^S
О
17a
т. пл. 144°C
17b
120°C
N^ ^NH ..S f
A NH2
о
72°C
HN
NH,
2OH, O (36%), 2RNH R
reflux
O
R
-NH,
H,N
HO, reflux, 952%
j— nh2
2 (OH2O)n, 2 HN O
HN
O
zx O
HO NH NH OH
DO, reflux, 90%
2 HN
вода, reflux, 60%
O
N NH
20c
т. пл. 163-164°C
Синтезы лигандов проводились в этаноле при эквимолярном соотношении реактантов и пониженной температуре (0 °С), причем альдегид добавлялся по каплям к смеси субстрата с амином. Полученные вещества были охарактеризованы только температурами плавления. Утверждается, что были записаны их спектры ЯМР 1Н и 13С в дейтерированном этаноле, однако спектральные данные в работе не приведены.
Бисаминометилирование мочевины и тиомочевины с использованием в качестве аминокомпонентов вторичных аминов.
Бисаминометилирование мочевины с использованием вторичных аминов
Самое раннее упоминание о бисаминометиль-ных производных мочевины относится к 1908 г. [39] (схема 11).
Схема 12
Как уже отмечалось ранее, в этой статье не приведены формулы предполагаемых продуктов, полученные соединения охарактеризованы только температурами плавления.
Продукты бисаминометилирования мочевины и тиомочевины по двум атомам азота фигурируют в качестве промежуточных в каталитических процессах получения 5-замещенных 1,3,5-триазинан-2-онов и 1,3,5-триазинан-2-тионов, описанных в работе [41] (схема 13). Отмечается, что при аминометилировании мочевины или тиомочевины М,М,М',М'-тетраметил-метилендиамином без катализатора в среде этанола при температуре 20 °С в течение 1,5 часов получаются симметричные бис(диметиламино)метильные производные (20<У) и (21а) с выходом около 30 %. С целью повышения выхода использовали катализаторы БтС!36Н2О, Бт(1Ю3)2-6Н2О, 7пС!2-2Н2О и другие, а также варьировали растворитель. Показано, что при катализе солями самария в среде хлороформ : этанол 1 : 1 выход продукта бисаминометилирования увеличивается до 98 %. Структуру веществ подтверждали данными 1Н и 13С ЯМР спектроскопии.
X CH3 CH3 [SmCl3- 6H2O]
NH -^-" r'nH2, [SmCl3 6H2O]
H2N NH2 -2MeNH
X=O, S
X
R'NH2,[SmCl3- 6H2O] HN^N'H
X
CH3 CH3
20d: X=O; 21a: X=S
20Ь: Р2=(СИ2)5, т. пл. 136°С, 60%
Схема 11
Синтез биспиперидинометилмочевины (20Ь) с выходом 62 % путем трехкомпонентной конденсации мочевина : формальдегид (37 % формалин) : пиперидин, 1 : 2 : 2, в этаноле без нагревания описан также в работе [40]. Строение полученного вещества с т. пл. 125-126 °С было установлено на основании данных ИК спектроскопии и элементного анализа.
В работе [33] бисморфолинометилмочевина (20с) была получена тремя способами (схема 12): нагреванием мочевины и морфолинометанола, взятых в соотношении 1 : 2, до кипения в воде; кипячением мочевины, параформа и морфолина, взятых в соотношении 1 : 2 : 2, в диоксане; кипячением ДММ (2) (0,063 моль) и морфолина (0,2 моль) в воде.
^ У
К'
Схема 13
Компанией Шгва! запатентовано применении моно- и бисаминометильных производных мочевины и тиомочевины в красящих составах для волос, способных реагировать с кератином [34]. Эти вещества при разложении выделяют меньше свободного формальдегида по сравнению с соответствующими гидроксиме-тильными производными, а значит, и меньше повреждают волосы. Утверждается, что содержащие такие вещества составы делают волосы более сильными и эластичными.
O
16
S
HzN^NH^N^4]
17a
O
HN^NH^N
O
I^N^NH^NH^N^4]
О k^
20c
S
I^^N^NH^NH^N^^I 21b
О
2
N
O
O
O
O
O
2
2
2
2 3 N N
-2Me NH
O
20a: R=CH2CHs, т. пл. 115-117°C, 35%
Бисаминометилирование тиомочевины с использованием вторичных аминов
О получении симметричных продуктов би-саминометилирования тиомочевины формальдегидом и морфолином (21b) или пиперидином (21c) или в водной среде сообщается в патенте [42] (схема 14).
h2n s>
2HN
-NH,
S
il -NH NH "N
X
X
21Ь: Х=0 (т. пл. 124-125°С), 21с: Х=СН2 (т. пл. 152-154°С)
Схема 14
Получение морфолинового производного (21Ь) описано также в патенте [34] (соотношение ре-актантов 1 : 2 : 2, смешение тиомочевины с 30 %-ным формалином при 40-50 °С, медленное добавление морфолина при 15-20 °С, с последующим охлаждением реакционной массы до -10 °С; выход 9 %, т. пл. 130 °С).
Как уже было отмечено ранее, в работе [36] утверждается, что при взаимодействии эквимолярных количеств тиомочевины, параформальдегида и пиперидина образуются S-моно- (18а) и N,S-биса-минометильное производное изотиомочевины (19) (схема 10). Ниже приведены другие положения этой работы.
N,S-бисаминометильное производное (19) может быть также получено из ^гидрокси-метилпроизводного (8а) (схема 15).
H2N NH OH
Y
S 8a
hO
N-./NH .S. ^N
ïï HN
19
Схема 15
Изомерное N^'-бисаминометильное (21c) получали двумя способами (схема 16) - трехкомпонент-ной конденсацией тиомочевина : формальдегид : пиперидин, 1 : 2 : 2, и из ^^-бисгидроксиметил-производного (9a).
О
S HO
//-NH2
OH 2
N^ .NH .NH ^N S
21c
т. пл. 152-153°C
^ r
HN. NH
Y
S
9a
Схема 16
Производное изотиомочевины (19) с температурой плавления 142-143 °С переходит в производное тиомочевины (21c) с температурой плавления 152-153 °С при нагревании в спиртовом растворе щелочи (схема 17).
С, NaOH/EtOH
N^S NH^N^I 1 " l^N^NH NH^N^I
„S.___.NH ^N
Y
NH 19
NH .NH ^
ïï
S
21c
Схема 17
Таким образом, анализ литературных данных показывает, что при соотношении реактантов тиомо-чевина : формальдегид : вторичный амин 1 : 2 : 2 получаются бисаминометильные производные, а если брать реактанты в соотношении 1 : 1 : 1, то строение продуктов не предсказуемо: получаются либо монопроизводные (в реакциях с диэтиламином и морфоли-ном), либо смесь моно- и биспроизводного (в реакции с пиперидином). Причиной может быть диспропорцио-нирование моноаминометильного производного (схема 18).
2 О^3 NH2 NH
О
18a
,NH .NH, ïï 2 S
O^S nh^n
NH 19
+ h2n.,nh2
T
S
C^-N^NH^NH^N^)
S
, N
S
17Ь 21с
Схема 18
Необходимо отметить, что значительная часть упомянутых в данном обзоре работ была выполнена в первой половине XX века или несколько позже, когда для установления строения органических соединений практически не привлекались физико-химические методы (как структурные, так и хроматографические), поэтому не всем приведенным в них доказательствам позиционной селективности реагирования, строения и индивидуальности выделенных продуктов можно безоговорочно доверять. Дело осложняется и объективными обстоятельствами - способностью аминометиль-ных производных тиомочевины к позиционной изомерии, а также возможностью прототропной таутомерии, димеризации, диспропорционирования (схема 18) и протекания изомеризационных перегруппировок типа SR ^ NR [43] в растворах.
В связи с указанными обстоятельствами не удивительно, что имеющиеся в литературе сведения о получении, строении и свойствах продуктов аминоме-тилирования мочевины и особенно тиомочевины довольно противоречивы, не вполне убедительны или вообще не имеют объяснений. Так, например, из приведенных в литературе данных не просматривается зависимости между соотношением реагирующих веществ и типом выделяемого продукта аминометилиро-вания - моно- или бис-. Температурный режим реакции, сообщаемый в различных источниках, колеблется в широком диапазоне - от 0 до 100 °С. Наконец, сравнение приводимых в литературных источниках температур плавления аминометильных производных мочевины и тиомочевины (таблицы 1, 2) показывает, что для одного и того же вещества в двух случаях из семи они отличаются на 10, а в одном - даже на 20 °С. Примечательно также, что температуры плавления моно- и биспродуктов, полученных в опытах с одним и тем же амином, достаточно близки, а в двух случаях они практически совпадают.
X
2CH2O
N
+
2
H2N
Таблица 1. Температуры плавления моноаминометильных производных мочевины и тиомочевины
Вторичный амин Производное мочевины Производное тиомочевины
№ соед. т. пл., °С ссылка № соед. т. пл., °С ссылка
Пиперидин - нет данных [34] 18a 140 [36]
17b 120 [38]
Морфолин 16 162-163 [33] 17a 141-142 [33]
16 162 [38] 17a 144 [38]
17a 140-141 [44]
Таблица 2. Температуры плавления бисаминометильных производных мочевины и тиомочевины
Вторичный амин Производное мочевины Производное тиомочевины
№ соед. т. пл., °С ссылка № соед. т. пл., °С ссылка
Пиперидин 20b 136 [39] 19 142-143 [36]
20b 125-126 [40] 21c 152-153 [36]
21c 152-154 [42]
21c 142-144 [44]
Морфолин 20c 163-164 [33] 21b 130 [34]
21b 124-125 [42]
21b 123-124 [44]
Отмеченные противоречия, ненадежные структурные доказательства и труднообъяснимые факты стимулировали ревизию опубликованных данных по аминометилированию тиомочевины вторичными аминами, предпринятую в работе [44]. В ней с помощью современных инструментальных методов, с учетом отмеченных выше особенностей строения и возможной лабильности в растворах, однозначно установлено, что при взаимодействии тиомочевины с водным формальдегидом и пиперидином или морфолином образуются только продукты 1М-аминометилирования;
Б-аминометильные производные не удается обнаружить даже хроматографически. При этом при удвоенном по отношению к субстрату количестве аминомети-лирующих реагентов получаются 1М,1М'-бисами-нометильные производные (21Ь) и (21с), а при экви-молярном соотношении тиомочевина : формальдегид : амин в случае морфолина образуется 1М-морфоли-нометилтиомочевина (17а), но в случае пиперидина можно выделить только 1М,1М'-биспипери-динометилтиомочевину (21с). Причиной этого может быть диспропорционирование гипотетического моно-пиперидинометилпроизводного (17Ь) в протонных растворителях, точнее - быстро устанавливающееся равновесие диспропорционирования (схема 18), сдвинутое в сторону биспроизводного (21с). Показано также, что 1М,1М'-бисаминометильные производные тиомочевины (21Ь) и (21с) в растворах в СЭС13 и ЭМБО-^ существуют в тионной форме, причем в СЭС13 - в виде ее димера.
Заключение
Около трети работ, посвященных изучению строения низкомолекулярных продуктов конденсации мочевины, тиомочевины и гуанидина с формальдегидом, датирована первой половиной XX столетия, две трети имеют более позднюю датировку - с 50-ых по 80-ые годы. Несмотря на отсутствие до 60-ых годов надежных структурных методов, сообщаемым в ранних работах сведениям о строении выделенных продуктов, по-видимому, можно доверять, за исключением данных по региоселективности (изомерному составу продуктов) реакции тиомочевины с формальдегидом (Б- и?. 1М-изомер), к которым следует относиться с осторожностью.
Примерно такое же хронологическое распределение публикаций имеет место и для работ, касаю-
щихся аминометилирования мочевины и тиомочевины с использованием вторичных аминов (работ по амино-метилированию гуанидина с использованием вторичных аминов в доступных источниках информации найдено не было). Сообщаемые в них данные, в основном, достоверны, но с тем же, что и в случае гид-роксиметилирования, исключением. А именно, выводы ранних работ о получении в результате аминометилирования тиомочевины S-аминометильных производных ошибочны, в этой реакции образуются только N-аминометильные производные. Существенно, что при удвоенном по отношению к субстрату количестве аминометилирующих реагентов получаются ^N'-бисаминометильные производные; при эквимо-лярном соотношении тиомочевина : формальдегид : амин в случае морфолина образуется N-морфолинометилтиомочевина, а в случае пиперидина - N^'-биспиперидинометилтиомочевина, по-видимому, из-за диспропорционирования гипотетического монопипериди нометилпроизводного.
Аминометильные производные мочевины и тиомочевины перспективны в качестве компонентов косметических средств для волос, а также бидентат-ных лигандов при получении комплексных соединений.
Обзор подготовлен в рамках базовой части государственного задания Минобрнауки России на выполнение работ в сфере научной деятельности № 10.7608.2017/8.9/БЧ.
Литература
1. Meessen J. H. Urea. In: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2012. Vol. 37. P. 657-695.
2. Nttschke C, Scherr G. Urea derivatives. In: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2012. Vol. 38. P. 112.
3. Mertschenk B, Beck F., Bauer W Thiourea and thiourea derivatives. In: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2012. Vol. 36. P. 671-683.
4. Guthner T, Mertschenk B, Schulz B. Guanidine and derivatives. In: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2012. Vol. 17. P. 175-189.
5. Проскуряков С.Я, Коноплянников А.Г., Скворцов В.Г, Мандругин А.А., Федосеев В.М. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры // Успехи химии. 2005. Т. 74. № 9. С. 939-952.
(Proskuryakov S.Ya, Konopiyannikov A.G, Skvortzov V.G., Mandrugin A.A., Fedoseev V.M. Nitric oxide synthase inhibitors containing the carboxamidine group or its isosteres // Russ. Chem. Rev. 2005. Voi. 74. No. 9.P. 859-870).
6. Parini A., Gargaiidis Moudanos C, Pizzinat N, Lanier S.M. The elusive family of imidazoline binding sites // Trends Pharmacol. Sci. 1996. Voi. 17. No. 1. P. 13-16.
7. Raddatz R, Lanier S.M. Relationship between imidazoiine/guanidinium receptive sites and monoamine oxidase A and B // Neurochem. Int. 1997. Vol. 30. No. 1. P. 109-117.
8. Eg/en R.M, Hudson A.L, Kendall D.A, Nutt DJ, Morgan N.G., WHson V.G., Dillon M.P. 'Seeing through a glass darkly': casting light on imidazoline "I' sites // Trends Pharmacol. Sci. 1998. Vol. 19, No. 9. P. 381-390.
9. Hellman H, Opitz G. a-Aminoalkylierung. Darstellung und eigenschaften der kondensations produkte H-acider stoffe mit carbonylverbindungen und aminen. Weinheim / Bergstr.: Verlag Chemie GmbH, 1960. 336 s.
10. Tramontini M. Advances in chemistry of Mannich bases // Synthesis. 1973. No. 12. P. 703-775.
11. Tramontini M., Angiolini L. Further advances in the chemistry of Mannich bases // Tetrahedron Lett.
1990. Vol. 46. No. 4. Р. 1791-1837.
12. Tramontini M., Angiolini L. Mannich bases: chemistry and uses. Roca Raton e. a.: CRC Press Inc., 1994. 298 p.
13. Кузнецов С.Г., Чигарева С.М, Рамш С.М. Пролекарства. Химический аспект / Итоги науки и техники, сер. Органическая химия. Т. 19. M.: ВИНИТИ,
1991. 176 с.
(Kuznetsov S.G., Chigareva S.M., Ramsh S.M. Prolekarstva. Khimicheskiy aspekt / Itogi nauki i tekhniki, ser. Organicheskaya khimiya, T. 19. M.: VINITI, 1991. 176
s.)
14. Prodrugs: Challenges and Rewards. Part 3. Functional group approach to prodrugs / Eds. V.J. Stella, R.T. Borchardt, M.J. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J.W. mey. New York: Springer, AAPS Press, 2007. P. 7011040.
15. Уокер Дж.Ф. Формальдегид. M.: Госхимиздат, 1957. 608 с.
(WalkerJ.F. Formaldehyde. New York: Reinhold, 1964. 701 p.)
16. Николаев А.Ф. Технология пластических масс. Л.: Химия, 1977. 368 с.
(Nikolayev A.F. Tekhnologiya plasticheskikh mass. L.: Khimiya, 1977. 368 s.)
17. Огородников С.К. Формальдегид. М.: Химия, 1984. 279 с.
(Ogorodnikov S. K. Formaldegid. M.: Khimiya, 1984. 279 s.)
18. Nocanda X.W. A synthetic and spectrometric study of the initial phases in urea- formaldehyde resin formation: Thesis ... M. Sc. / Grahamstown: Dep. Chem. Rhodes Univ., 1998. 152 p.
19. Einhorn A., Hamburger A. Die methylolverbindungen des harnstoffs // Ber. 1908. Bd 41. Nr. 1. S. 24-28.; Chem. Abstr. 1908. Vol. 3. No. 3. 2682.
20. Walter G. The condensation of urea and formaldehyde // Trans. Faraday Soc. 1936. Vol. 32. P. 377-395.
21. Pollak F. Methylolthioureas // Mod. Plast. 1939. Vol. 16. № 10. P. 45, 74-76; Chem. Abstr. 1939. Vol. 33. № 16. 62497.
22. Kawakami M, Kawai M. Thiourea-formaldehyde resins. 1. Kinetics of the reaction between thiourea and formaldehyde // Nagoyashi Kogyo Kenkyusho Kenkyu Hokoku. 1957. Vol. 16. P. 13-19; Chem. Abstr. 1958. Vol. 52. No. 10. 8617i.
23. Leyerzapf H. Verfahren zur herstellung wasserloeslicher stabiler kondensations-produkte aus harnstoff, thioharnstoff oder ihren derivaten und formaldehyd / Water-soluble stabile reaction products of urea and thiourea and its derivatives with formaldehyde: Ger. Offen. DE 1029820B; filed 22.09.1956; dated 14.05.1958. 2 s.; Chem. Abstr. 1960. Vol. 54. No. 18. 18368f.
24. Nalwa, H.S., Vasudevan P. Electrical properties of thiourea-formaldehyde condensates // Eur. Polym. J. 1981. Vol. 17. No. 2. P. 145-149; РЖХим. 1981. № 14 (III). 14С121.
25. Akinobu K., Mamoru N, Masaaki N. Stable thiourea resins: Jpn. Patent JP 68/25520 [43025520B]; filed 18.09.1964; dated 04.11.1968. 3 p.; Chem. Abstr. 1969. Vol. 70, No. 16. 69030x.
26. Kazuo K,, Jiyuichi K, Eiichi O. Curing accelerators for adhesives: Jpn. Patent JP 54/125235 A2 [79125235]; filed 23.03.1978; dated 28.09.1979. 7 p.; Chem. Abstr. 1980. Vol. 92. No. 14. 111710a.
27. Chasanov M. G., Lynch C.C. Polarographic thiourea-formaldehyde kinetic studies // J. Phis. Chem. 1956. Vol. 60. No. 8. P. 1151-1152.
28. Dusek K. Kinetics of the reactions of thiourea with formaldehyde. Reactions in alkaline media // J. Polym. Sci. 1958. Vol. 30. Iss. 121. P. 431-458.
29. Мозолис В.В., Йокубайтите С.П. Синтез N-замещенных тиомочевин // Усп. химии. 1973. Т. 42. № 7. С. 1310-1324.
(Mozolis V.V., Yokubaytite S.P. Sintez N-zameshchennykh tiomochevin // Usp. khimii. 1973. T. 42. № 7. S. 1310-1324).
30. Robinson C.A. Guanidine-formaldehyde condensation products: U.S. Patent 2668808; filed 13.12.1951; dated 09.02.1954. 4 p.; Chem. Abstr. 1954. Vol. 48. No. 11. 6744a.
31. Stine C.M. Substituted guanidine-aldehyde condensation product: U.S. Patent 1780636A; filed 08.10.1925; dated 04.11.1930. 3 p.; Chem. Abstr. 1931. Vol. 25. No. 1. 224.
32. ТрубЕ.П., Бойцов ЕН, Мушкин Ю.И. ПМР-, ИК- и УФ-спектроскопические исследования продуктов реакции дициандиамида с формальдегидом. Производные метилола и метиленового эфира // Журн. прикл. спектроскопии. 1987. Т. 46. № 3. P. 437-441.
(Trub E.P., BoytsovE.N, Mushkin Yu.I. PMR-, IK-i UF-spektroskopicheskiye issledovaniya produktov reaktsii ditsiandiamida s formaldegidom. Proizvodnyye metilola i metilenovogo efira // Zhurn. prikl. spektroskopii. 1987. T. 46, № 3. S. 437-441).
33. Weaver WI, Simons J.K., Baldwin W.E. Morpholinomethyl derivatives of urea and substitutied ureas // J. Am. Chem. Soc. 1944. Vol. 66. No. 2. P. 222225.
34. Kalopissis G, Abegg J.-L, GhHardi G, De Beaulieu H.P. (Morpholinomethyl)ureas for treating hair:
Ger. Offen. DE 1803688; filed 26.10.1967; dated 14.05.1969. 33 p.; Chem. Abstr. 1969. Vol. 71. No. 16. 73956s.
35. Sabastiyan A., Venkappayya D.J. Copper (II) complexes of morpholino methyl urea and morpholino methyl thiourea // J. Indian Chem. Soc. 1984. Vol. 61. No. 1. P. 16-19.
36. Böhme, H, Dietz K, Leidretter K.D. Uber kondensationsprodukte aus sekundaren aminen, formaldehyd und thioharnstoff // Arch. Pharm. 1954. Bd 287. Nr. 4. S. 198-204.
37. Sheikh H.N., Hussain A, Kalsotra B.L. Syntesis and characterization of some oxodiperoxo molybdenum (VI) complexes of morpholinomethyl urea and related ligands // Журн. неорг. химии. 2006. Т. 51. № 5. С. 792-795.
(Sheikh H.N., Hussain A., Kalsotra B. L Syntesis and characterization of some oxodiperoxo molybdenum (VI) complexes of morpholinomethyl urea and related ligands // Russ. J. Inorg. Chem. 2006. Vol. 51. No. 5. P. 724-727).
38. Singh B, Mahajan S, Sheikh H.N, Sharma M, Kalsotra B.L. Synthesis and characterization of peroxocomplex of uranium (VI) with some Mannich base ligands // Monatsh. Chem. 2012. Vol. 143. No. 1. P. 9199.
39. Einhorn A. Ueber die N-methylolverbindungen der säureamide // Justus Liebig's Ann. Chem. 1908. Bd 361. S. 113-165.
40. Sekiya M, Terao Y. Reactions of amide homologs. XXIV. Reactions of N-(N',N'-dialkylaminomethyl)amides with Grignard reagents // Chem. Pharm. Bull. 1969. Vol. 18. No. 5. P. 947-956.
41. Хайруллина Р. Р., Гениятова А. Р., Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. Синтез 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-онов и 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-тионов с участием Cu- и Sm-содержащих катализаторов // Журн. орг. химии. 2013. Т. 49. Вып. 6. С. 918-922.
(Khairullina R.R., Geniyatova A.R., Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. Synthesis of 5-alkyl-1,3,5-triazinan-2-ones and 5-alkyl-1,3,5-triazinane-2-thiones using Cu-and Sm-containing catalysts // Russ. J. Org. Chem. 2013. Vol. 49. No. 6. P. 904-908).
42. Bögemann M, Zauker E Verfahren zur darstellung von unsymmetrisch substituierten methylendiaminabkömmlingen / Methylenediamine derivatives: Ger. Offen. DE 575114; filed 10.04.1932; dated 24.04.1933. 5 s.; Chem. Abstr. 1933. Vol. 27. No. 13. 3483.
43. Богатский А. В., Лукьяненко Н.Г., Кириченко Т.И. Циклические тиомочевины // Химия гетероцикл. соединений. 1983. № 6. С. 723-737.
(Bogatskiy A.V., Lukianenko N.G., Kirichenko T.I. Tsiklicheskiye tiomocheviny // Khimiya geterotsikl. soyedineniy. 1983. № 6. S. 723-737).)
44. Мартинович Ю.А., Рамш С.М., Хамуд Ф, Фундаменский В. С,, Гуржий В. В,, Захаров В. И, Храброва Е.С. Аминометилирование тиомочевины формальдегидом и циклическими аминами // Журн. орг. химии. 2018. Т. 54. № 6. С. 876-883.
(Martinovich Yu.A., Ramsh S.M., Hamoud F., Fundamenskii VS., Gurzhii V. V,, Zakharov V.I., Khrabrova E.S. Aminomethylation of thiourea with formaldehyde and cyclic amines // Russ. J. Org. Chem. 2018. Vol. 54. No. 6. P. 878-885).
