CC BY
255. Prasad S, Wilkinson], Gatzoulis MA Sildenafil in pulmonary hypertension. N Engl] Med 2000; 343: 1342.
6. Chockalingam A, Gnanavelu G, Venkatesan S et al. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005; 99 (1): 91-5.
7. Lee AJ, Chiao TB, TsangMP. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother 2005; 39 (5): 869-84.
8. Mehta S. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension: exciting, but protection required. Chest 2003; 123 (4): 989-92.
9. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in
patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-9.
10. Galie N, Ghofrani HA, TorbickiA et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2148-5711. Rubin LJ, Fleming T, GalinN et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. CHEST 2011; 140 (5): 1274-83.
12. Simonneau G, Rubin LJ, Galie N et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 150 (1): 63.
Мочевая кислота и функция эндотелия микроциркуляторного русла у больных на ранних стадиях артериальной гипертонии
И.В.Атюнина, Е.В.Ощепкова, А.А.Федорович, В.А.Дмитриев, О.В.Гущина, В.Н.Титов, А.Н.Рогоза ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ
Резюме
Цель: изучить взаимосвязь эндотелиальной функции сосудов микроциркуляторного русла и мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией (АГ).
Материалы и методы. Обследовали 28 человек в возрасте 18-64 лет, из них 9 практически здоровых добровольцев и 19 больных АГ 1-й степени (без антигипертензивной терапии в течение 2 нед до исследования). Проводили суточное мониторирование артериального давления (АД), определяли содержание мочевой кислоты сыворотки крови, изучали показатели микроциркуляции кожи с помощью лазерной допплеровской флоуметрии исходно и при проведении окклюзионной пробы (ОП).
Результаты. Достоверных различий между показателями активности параметров микроциркуляции исходно и при проведении ОПмежду больными АГ и группой контроля выявлено не было. При сопоставлении «эндотелиальных» показателей микроциркуляции и содержанием мочевой кислоты сыворотки крови в группе больных АГ выявлена отрицательная взаимосвязь. При проведении ОП выявлено снижение резерва вазодилатации у больных АГ с более высоким уровнем мочевой кислоты. В группе контроля подобные взаимосвязи не выявлены.
Заключение. Спектральный анализ показателей динамики кровотока микроциркуляторного русла демонстрирует взаимосвязь с потенциальным повреждающим фактором - мочевой кислотой. Полученные данные подтверждают гипотезу, свидетельствующую об участии мочевой кислоты в патогенезе эндотелиальной дисфункции и АГ.
Ключевые слова: мочевая кислота, лазерная допплеровская флоуметрия, микроциркуляция, функция эндотелия, окклюзионная проба, артериальная гипертония.
Uric acid and endothelial function in patients with microvascular in the early stages of arterial hypertension
lVAtyunina, EV.Oschepkova, AAFedorovich, VADmitriev, OV.Gushina, VN.Titov, ANRogoza
Summary
Aim: to study the relationship of endothelial microvascular function and uric acid in hypertensive patients.
Material and methods. Examined 28 people aged 18-64 years, of which 9 healthy volunteers and 19 patients with mild EH (without antihypertensive therapy during the two weeks before the study). Performed 24-hs blood pressure monitoring, serum uric acid was defined. Studied the figures of skin microcirculation with laser Doppler flowmetry at baseline and during occlusion test.
Results. No significant differences between the indicators of activity of microcirculation parameters at baseline and during occlusion tests between patients with hypertension and the control group was identified. In comparing the «endothelial» indicators of microcirculation and uric acid in blood serum in patients with hypertension detected a negative relationship. The occlusion test showed a reduction in reserve vasodilation in hypertensive patients with higher levels of uric acid. In the control group these relationships were not identified.
Conclusion. Spectral analysis of the dynamics of blood flow microcirculation demonstrates the relationship with the potential damaging factor -uric acid. These data support the hypothesis, indicating the participation of uric acid in the pathogenesis of endothelial dysfunction and hypertension. Key words: uric acid, laser Doppler flowmetry microcirculation, endothelial function, occlusion test, arterial hypertension.
Сведения об авторах
Атюнина Ирина Валентиновна - лаб.-исслед. отд.регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУРКНПКМинздрава РФ. E-mail: a-tyu@yandex.ru
Ощепкова Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Федорович Андрей Александрович - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. новых методов исследования ФГУ РКНПКМинздрава РФ Дмитриев Виктор Александрович - канд. мед. наук, науч. сотр. отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Гущина Ольга Васильевна - аспирант отд. регистров сердечно-сосудистых заболеваний ФГУ РКНПКМинздрава РФ Титов Владимир Николаевич - д-р биол. наук, проф., рук. отд. клинической биохимии ФГУ РКНПКМинздрава РФ Рогоза Анатолий Николаевич - д-р биол. наук, проф., рук. отд. новых методов исследования ФГУ РКНПКМинздрава РФ
Колебания кровотока микроциркуляторного русла кожи являются показателями эффективности различных приспособительных реакций к постоянно меняющимся условиям окружающей среды. Для изучения особенностей регуляции кровотока в микрососудах кожи, оценки периферической перфузии в последнее время широко используется метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ), при котором ткани зондируются лазерным излучением, а регистрируемые колебания перфузии называются флаксомоциями.
Анатомия микроциркуляторного русла кожи аналогична строению в других органах и тканях организма. Микрососуды кожи подразделяются на артериолы, прекапил-
ляры, капилляры, посткапилляры и венулы. Состояние микроциркуляторного русла регулируется с помощью активных и пассивных механизмов. Нарушение их функционирования возникает при старении организма, при различных патологических состояниях, в частности при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Особого внимания заслуживает эндотелиальный механизм регуляции, так как, согласно современным представлениям, именно дисфункции эндотелия отводится инициирующая роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. [1-3]. Состояние эндотелия можно определить с помощью как лабораторных методов, позволяющих оценивать концентрацию эндотелиальных маркеров в крови,
так и инструментальных, оценивающих вазомоторную функцию эндотелия (ВФЭ) в различных сосудистых бассейнах (коронарное русло, магистральные сосуды конечностей, сосуды микроциркуляторного русла). Изучение ВФЭ основано на оценке изменения диаметра сосуда и скорости кровотока в периферических сосудах в ответ на эндотелийзависимые стимулы. Вклад эндотелиального звена на уровне микрососудов позволяет определить ЛДФ. О функции эндотелия микроциркуляторного русла можно судить по данным анализа амплитудно-частотного спектра (АЧС), оценивая абсолютные (Аэ) и относительные (А1, А2) показатели эндотелиального ритма [4]. Однако, учитывая, что микроциркуляторные расстройства не всегда выявляются в условиях покоя, для выявления скрытых нарушений и определения состояния резерва капиллярного кровотока (эндотелиального резерва) используется окклюзионная проба (ОП) [5, 6], позволяющая косвенно оценивать эндотелиальную функцию.
У больных артериальной гипертонией (АГ), по данным ряда исследований, функция эндотелия нарушена [2, 7-9]. Факторами, способствующими эндотелиальной дисфункции также являются инсулинорезистентность, курение, дислипидемии, гиперурикемия и т.д. [10, 11]. Мочевая кислота (МК) как возможный фактор, провоцирующий нарушение функции эндотелия, привлекает особое внимание. На основании ряда клинических и экспериментальных исследований была продемонстрирована взаимосвязь гипер-урикемии и эндотелиальной дисфункции. МК стимулирует локальную и системную ренин-ангиотензиновую систему, блокирует выделение оксида азота (N0) из эндотелиаль-ных клеток, что приводит к развитию дисфункции эндотелия [12, 13]. Результаты крупных популяционных исследований показывают, что повышение МК является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных с ишемической болезнью сердца, хронической и острой сердечной недостаточностью и риском развития и прогрессирования АГ [14-18].
В доступной мировой литературе не обнаружено клинических исследований, свидетельствующих о взаимо-
связи МК и эндотелиальной дисфункции микроциркуляторного русла.
Целью настоящей работы явилось изучение взаимосвязи эндотелиальной функции сосудов микроциркуляторного русла и МК у больных АГ.
Материалы и методы
Обследованы 28 человек в возрасте от 18 до 64 лет (42,6±2,5), из них 9 (группа контроля) практически здоровых добровольцев (8 мужчин) с нормальным уровнем артериального давления (АД) и 19 больных АГ 1-й степени (12 мужчин), у которых, по данным суточного мони-торирования АД, среднесуточные значения АД составили 136,7±3,6/81,3±2,5 мм рт. ст. Средний возраст в группе больных АГ был сопоставим с возрастом добровольцев (43±3,4/41,3±1,9 года). Больные АГ не получали антиги-пертензивной терапии в течение 2 нед до начала исследования. Продолжительность АГ по анамнезу не превышала 5 лет.
Определение МК сыворотки крови (МКСК) у обследуемых лиц проведено УФ-методом на биохимическом автоанализаторе HITACHI 912 фирмы Хофман ла Рош, Швейцария (норма МКСК: 202,3-416,0 мкмоль/л). По данным обследования, средний уровень МКСК в группе лиц с АГ составил 342±22 мкмоль/л, повышение уровня МКСК (>416 мкмоль/л) было выявлено у 9 (47%) больных. В группе контроля средний уровень МКСК составил 314±33 мкмоль/л; повышение уровня МКСК выявлено у 3 (33%) добровольцев. Межгрупповые различия в уровне МКСК у больных АГ и лиц группы контроля не достигали статистически значимых различий.
Исследование микроциркуляции крови кожи проводилось с помощью одноканального лазерного анализатора кровотока «ЛАКК-02» и блока «ЛАКК-ТЕСТ» («ЛАЗМА», Россия), который позволяет исследовать периферический кровоток в видимой красной области спектра (^=630 нм) в 1 мм3 кожи при постоянно поддерживаемой температуре в области исследования (+32°С). ЛДФ проводили на наружной поверхности правого предплечья в по-
Таблица 1. Исходные параметры МЦК (М±П1)
Параметры Контрольная группа(n=9) Больные АГ (n=19) Р
АД, мм рт. ст. 112,2±2,4/65,7±2,2 136,7±3,6/81,3±2,5 >0,001
ПМ, пф 4,5±0,4 5,0±0,4 0,56
а, пф 0,42±0,03 0,59±0,06 0,06
К/, % 9,6±1,0 12,0±0,8 0,14
Aэ, пф 0,19±0,04 0,27±0,04 0,17
A1 15,4±1,5 13,8±2,0 0,62
A2 4,1±0,8 5,7±0,7 0,24
Таблица 2. Параметры микроциркуляции при пробе с артериальной окклюзией (М±m)
Параметры ОП Р
Группа контроля (n=9) Больные АГ (n=19)
ПМИСХ, пф 4,41±1,3 4,17±0,3 0,77
ПМмакс пф 17,8±4,1 15,9±1,19 0,33
ДПМ, % 421,8±33,3 405±27,6 0,73
Аэ, пф 0,33±0,05 0,38±0,05 0,67
T с 1 max' ^ 32,1±5,96 23,1±2,25 0,17
T1/2, с 54,7±6,75 59,1±4,75 0,56
Таблица 3. Резерв капиллярного кровотока и содержание МКСК
Биохимические показатели Больные АГ со сниженным ДПМ (n=8) Больные АГ с нормальным ДПМ (n=11) Р
МКСК, мкмоль/л 399,4±39 300,6±17,3 0,03
МКМ, ммоль/сут 4,2±0,8 3,1±0,6 0,4
ложении лежа на спине после 15-минутного периода адаптации в помещении при температуре +23°С. У всех испытуемых выполнялась запись исходных параметров перфузии на протяжении 6 мин с последующим проведением функциональной пробы с артериальной окклюзией. ОП выполняли по следующей схеме: регистрировали исходную перфузию в течение 1 мин, затем быстро нагнетали давление в манжете тонометра, расположенной на плече, до значений, превышающих исходное систолическое АД на 50-60 мм рт. ст. на 5 мин и после быстрой декомпрессии в течение 6 мин регистрировали посток-клюзионную гиперемию и характер восстановления перфузии до исходного уровня. Оценивали уровень фоновой перфузии (ПМ), среднеквадратичное отклонение (о), коэффициент вариации (Ку) [Ку=(о/ПМ)100%] и амплитудно-частотные характеристики «флаксограммы». Анализировался вклад ритмических составляющих в исходную ЛДФ-грамму. Для расчета АЧС ЛДФ-граммы применялся вейвлет-анализ. Каждая ритмическая компонента при спектральном анализе ЛДФ-граммы характеризовалась двумя параметрами: частотой и амплитудой, измеряемой в перфузионных единицах (пф). Представленные в АЧС ЛДФ-граммы колебания тканевого кровотока укладываются в диапазоне частот от 0,007 до 2,0 Гц. При анализе микрокровотока выделяли следующие частотные диапазоны: 0,007-0,017 Гц - диапазон эндотелиальной активности; 0,023-0,046 Гц - диапазон нейрогенной (симпатической адренергической) активности; 0,06-0,15 Гц - диапазон миогенной (гладкомы-шечной) активности; 0,21-0,6 Гц - диапазон респираторного ритма; 0,7-1,6 Гц - диапазон кардиального ритма [19, 20].
Амплитуду эндотелиального (Аэ) ритма оценивали по максимальным значениям в соответствующем частотном
диапазоне (Гц). За норму принимались ранее полученные значения показателей для практически здоровых лиц средней возрастной группы (40-54 года) [4, 30]. Кроме оценки абсолютных значений (Аэ) осцилляций, анализировались дополнительные индексы: А1 - относительный вклад эндо-телиального звена в общую модуляцию микрокровотока [А1=(Атах/3о)100%] и А2 - относительная величина «эндо-телиальных» возомоций [А2=(Атах/ПМ)100%]. Данные нормированные параметры рассчитывались в автоматическом режиме после определения значения Атах в соответствующем частотном диапазоне [10]. Степень увеличения перфузии (резерв вазодилатации) рассчитывали по следующей формуле: АПМ=ПМмакс/ПМисхх100%, где ПМисх - средний уровень перфузии до пробы, ПМмакс -максимальное значение перфузии во время постокклю-зионной гиперемии.
Статистическую обработку данных проводили с применением программ Statistica 6, которые предусматривают возможность непараметрического анализа. Для выяснения взаимосвязей между показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирмену. Для оценки внутригрупповых и межгрупповых различий применяли непараметрические критерии Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0,05. Полученные данные представлены в виде средних значений (М) с их среднеквадратичным отклонением (т).
Результаты
Данные сравнительного анализа показателей микроциркуляции кожи (МЦК) больных АГ и лиц группы контроля приведены в табл. 1. Достоверных отличий между показателями базальной активности параметров микроциркуляции между больными АГ и группой контроля получено не было, что можно объяснить тем, что обследуемые
ПРЕСТАНС
ПЕРИНДОПРИЛ АРГИНИН + АМЛОДИПИН
1 ТАБЛЕТКА В ДЕНЬ
Ж
1. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:135-142,
2. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, etal; Lancet. 2005;366:895-906.
3. Horowitz J, RemmeWJ, Torp-Pedersen C. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:25-29.
115054, Россия, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3 Тел.: +7495 937 0700; факс: +7 495 9370701
лица с АГ имели небольшую давность заболевания (не более 5 лет) и небольшое повышение АД (1-я степень АГ).
Обращает на себя внимание тенденция к повышению вариабельности кровотока (б) микрососудов у больных АГ по сравнению с лицами с нормотензией (р=0,0б) при отсутствии межгрупповых достоверных отличий между другими фоновыми показателями перфузии (ПМ). По-видимому, увеличение вариабельности кровотока может быть обусловлено более интенсивным функционированием механизмов активного и пассивного контроля микроциркуляции у больных АГ.
Для определения функционального резерва эндотелия проводилась ОП. Параметры перфузии оценивались в обеих группах исходно и в период постокклюзионной гиперемии. Результаты исследования представлены в табл. 2.
Достоверных различий в показателях микроциркуляции при проведении ОП между здоровыми лицами и больными АГ выявлено не было, что свидетельствует о равнозначной способности артериол к дилатации. Данные результаты свидетельствуют об отсутствии значимых изменений эндотелиального компонента в состоянии покоя и при проведении ОП у больных АГ 1-й степени. В проведенных ранее исследованиях, в том числе в РКНПК, у больных длительной АГ более тяжелого течения (2-3-я степень) обнаружилось уменьшение резерва вазо-дилатации микроциркуляторного русла [4, 6, 21].
Далее в работе проводилось изучение взаимосвязи состояния эндотелиального компонента микроциркуляции с содержанием МКСК. При сопоставлении базальных «эндотелиальных» показателей у больных АГ выявлена отрицательная корреляционная зависимость между показателями Аэ, А2 и содержания МКСК (г=-0,56, р=0,02 и г=-0,58,р=0,01 соответственно) - рис. 1, 2, также прослеживается тенденция к отрицательной связи между показателем А1 и МКСК (г=-0,46, р=0,0б), что свидетельствует об отрицательном влиянии МКСК на эндотелиальный компонент микроциркуляторного русла.
При сопоставлении показателей Аэ, А1, А2 и содержанием МКСК в группе контроля аналогичных взаимосвязей выявлено не было. Анализ резерва капиллярного кровотока при проведении ОП показал следующее: при нормальных средних показателях ЛПМ (п=382±28%) в группе больных АГ было зафиксировано снижение уровня реактивной гиперемии у 8 (42%) пациентов, в группе контроля только у 2 (22%). У больных АГ со сниженным показателем резерва вазодилатации достоверно выше было содержание МКСК (табл. 3).
При сопоставлении содержания МКСК и резервом ва-зодилатации в группе больных АГ выявляется достоверная отрицательная корреляционная взаимосвязь (г=-0,51, р=0,03) - рис. 3.
В группе контроля аналогичной взаимосвязи между МКСК и ДПМ выявлено не было. Полученные данные свидетельствуют об отрицательной взаимосвязи между содержанием МКСК и функциональным вкладом эндотели-ального звена в модуляцию микрокровотока у больных АГ, что позволяет предположить, что МКСК у больных АГ 1-й степени может способствовать развитию эндотели-альной дисфункции.
Обсуждение
Микроваскулярный эндотелий осуществляет регуляцию кровотока за счет воздействия на миогенный компонент путем секреции вазоактивных субстанций, в частности N0, с помощью КО-синтазы [20]. Эндотели-альная секреция N0 определяет физиологическую регуляцию мышечного тонуса, реализуясь преимущественно в области прекапиллярного звена (артериолы и пре-капилляры), играет важную роль в регуляции системного давления и распределения потока крови. Нарушение метаболизма N0 приводит к формированию патологических процессов. Экспериментально установлено, что хроническое ингибирование КО-синтазы быстро приводит к формированию тяжелой и продолжительной АГ, развитию атеросклероза и сосудистых поражений [9]. Однако в настоящее время еще остается ряд вопросов о роли N0, механизмах его влияния на формирование и течение АГ [7, 8].
В ряде исследований было показано, что МК может приводить к формированию дисфункции эндотелия, преимущественно за счет угнетения синтеза N0 [12, 13]. Так, в физиологических условиях N0, синтезирующийся в эндотелиоцитах из аминокислоты аргинин посредством N0-синтазы, обеспечивает релаксацию клеток гладких мышц и вазодилатацию, блокирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к стенке сосуда [15, 16]. Снижение выработки N0 эндотелиоцитами, нарушение функции N0-синтазы, как было показано многими
авторами, ведет к развитию атеросклероза, сосудистого спазма и тромбообразования у больных с различными факторами риска [9, 22].
Среди биохимических факторов, приводящих к снижению продукции NO эндотелиальными клетками, значимую роль играет оксидативный стресс и накопление избыточного количества свободных радикалов. Интенсивная продукция перекисных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда. Свободные радикалы блокируют физиологическое действие NO на сосуды. В ряде исследований продемонстрировано, что МК может обладать антиокси-дантными свойствами за счет активации внеклеточной супероксиддисмутазы и ксантиноксидазы. В других исследованиях установлено, что в более высокой концентрации МК проявляет прооксидантное действие, приводя к увеличению продукции свободных радикалов и снижению эффективности NO [23-26]. Обнаруженная в работе тесная взаимосвязь между показателями функционального состояния эндотелиального звена в базальных условиях и МКСК подтверждает негативную роль МК в развитии эндотелиальной дисфункции у больных АГ. Кроме того, эта взаимосвязь подтверждается при проведении функциональной пробы с реактивной гиперемией - ОП.
ОП позволяет изучить резервные возможности микро-циркуляторного русла по приросту показателей микроциркуляции во время реактивной постокклюзионной гиперемии. Известно, что способность эндотелия вырабатывать вазодилатирующие субстанции (NO, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор) оценивают в пробах, стимулирующих их продукцию (пробы с реактивной гиперемией или с вазоактивными веществами) [27]. После устранения окклюзии в норме происходит расширение артерии с увеличением в ней кровотока. В основе такой реакции лежит влияние самого потока крови -напряжения сдвига (потокзависимая дилатация) и стимуляция выработки NO эндотелием. При дисфункции этих механизмов наблюдается «извращенная» реакция, т.е. недостаточное увеличение просвета сосуда [27, 28].
Впервые в клиническом исследовании получены данные о взаимосвязи МКСК и нарушением вазодилатацион-ного резерва. В доступной литературе обнаружены единичные экспериментальные работы, свидетельствующие о влиянии МК на развитие микроангиопатии крыс [29]. В данной работе установлено, что резерв вазодилатации снижен у больных АГ с более высоким уровнем МКСК.
Заключение
Спектральный анализ показателей динамики кровотока микроциркуляторного русла демонстрирует взаимосвязь с потенциальным повреждающим фактором -МКСК. Полученные данные подтверждают гипотезу, свидетельствующую об участии МКСК в патогенезе эндоте-лиальной дисфункции и АГ.
Литература
1. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endotheliuin-dependent vasodilation in iscnemic manifestations of coronary artery disease. Circulation 1993; 87 (SV): 56-6.
2. Rizzoni D, Porteri E, Castellano M et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension 1998; 31 (pt 2): 335-41.
3. Panza JA Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1990; 323:22-7.
4. Федорович АА. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Региональное кровообращение и микроциркуляция. 2010; 9 (33): 49-60.
5. Крупаткин АИ., Сидоров ВВ. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. М: Медицина, 2005; с. 254.
6. Маколкин ВИ, Подзолков ВИ, Бранько ВВ. и др. Микроциркуляция в кардиологии. М: 2004; с. 131.
7. Luscher TF, Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995; (Suppl.) 118: 8190.
8. Van Zwieten PA Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press 1997; (Suppl.) 2: 6770.
9. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertensionJHypertens 1996; (Suppl) 14 (5): 8393.
10. Boulanger C, Vanhoutte PM. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. Arch Mal Coeur Vaiss 1991; 84 (Spec.) 1:354411. Van Zwieten PA Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation. Blood Press 1997; (Suppl.) 2: 6770.
12. Zoccali C, Maio R, Mallamaci F et al. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertensionJ Am SocNephrol 2006; 17:1466-7.
13. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int 2005; 67:1739-42.
14. Verdechia P, Schilaci G, Reboldi G. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension. The PIUMA study. Hypertension 2000; 36: 1072-8.
15. Faig DL,Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42:247-52.
16. Band FN, McGee DL, Kennel WB. Hyperuricemia as a risk factor of coronary heart disease: the Framinghem Heart Study. Am J Epidemiology 1985; 121 (1): 11-8.
17. Fang J, Alderman MN. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANESI Epidemiologic Follow-up study 1971-1992. National Health and nutrition Examination survey. Am Med Assoc 2000; 238; 2404-10.
18. Meisinger C, Koenig W, Baumert J, Doring A Uric Acid Levels Are Associated With All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality Independent of Systemic Inflammation in Men From the General Population. The MONICA/KORA Cohort Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1186-92.
19. Методические аспекты применения метода лазерной допплеровской флоуметрии. Чуян ЕН., Трибрат Н.С. Серия Биология;Химия 2008; 21 (60); 2: 156-71.
20. Stefanovska A, BracicM, Kvernmo HD. Wavelet analysis of oscillations in peripheral blood circulation measured by Doppler technique. IEEE TransBiomedEng 1999; 46:1230-9.
21. Klijn E, Lagrand WK et al. The microcirculation in health and critical disease.Prog CardiovascDis 2008; 51:161-70.
22. Stroes ES, Koomans НА, de Bmin TW, Rabelink TJ. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemicpatients off and оп lipid-lowering medication. Lancet 1995; 346:467-71.
23. Annuk M, ZilmerM, Lind L et al. Oxidative stress and endothelial function in chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2001; 12:2747-52.
24. Johnson RJ, Kang D-H, Feig D et al. Is there a pathogenic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003; 41: 1183-90.
25. Corry DB, Eslami P, Yamamoto K et al. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J. Hypertension 2008; 26 (2):
269-7526. Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S et al.Adverse effects of the ckassical antioxidant uric acid in adypocites: NAD-PH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293:584-96.
27. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-15.
28. Moncoda S, Radomski MW, Palmer RMJ. Endothelium-derived relaxing factor: identification of nitric oxide and role in the control of vascular tone and plateletfunction.Biochem.Pharmacology 1988;37:2495-2501.
29. MazzaliM, Hughes J, Kim Yooh-Goo et al. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism. Hypertension 2001; 38:1101-06.
30. Бойцов СА, Федорович АА, Рогоза АН. Основные параметры микроциркуляторного кровотока в норме по данным лазерной допплеровской флоуметрии. Национальный медико-хирургический центр им. НИПирогова. Научные труды. Москва, РАЕН: 2009; 2: 86-101.
