CC BY
26
Кострома И.И., Сабитова Р.Р., Замотина Т.Б., Грицаев С.В., Бессмельцев С.С.
ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», Санкт-Петербург
МОБИЛИЗАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ИЗ КОСТНОГО МОЗГА В ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
Резюме. В библиотеках Pubmed и Medline выполнен поиск литературных источников, в которых были затронуты проблемы заготовки аутотрансплантата у больных множественной миеломой (ММ), а также проанализирован собственный опыт применения режима мобилизации (РМ) с разной интенсивностью цитоста-тической составляющей. Изучены данные 79 публикаций, посвященные данной теме. Анализ литературных данных свидетельствуют о выраженной мобилизационной активности режима мобилизации (РМ) с включением высокодозного циклофосфана (ЦФ). Менее токсичная схема, ци-тостатическая составляющая которой представлена винорелбином, привлекательна по причине возможности спрогнозировать в большинстве случаев сроки инициации первого сеанса лейко-цитафереза и низкой частоты осложнений.
Результаты собственных исследований в целом соответствуют цифрам других авторов. Признавая клиническую потребность в РМ без введения цитостатиков, проанализированы сообщения других авторов о мобилизационном потенциале комбинации Г-КСФ с плериксафором. Сообщается о короткой продолжительности схемы (не более 5 дней), низкой частоте случаев с повторным введением плериксафора и редких эпизодах токсических осложнений. Таким образом актуальность проблемы эффективности РМ без назначения ци-тостатических препаратов является несомненно актуальной.
Ключевые слова. Множественная миелома, мобилизация стволовых клеток, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Kostroma I.I, Sabitova R.R., Zamotina T.B., GritsaevS.V., BessmeltsevS.S.
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology FMBA of Russia
MOBILIZATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS FROM BONE MARROW INTO PERIPHERAL BLOOD IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA
Abstract. In the Pubmed and Medline libraries, a search was made for literature sources that touched upon the problems ofpreparing an autograft inpatients with multiple myeloma (MM), and also analyzed our own experience of using a mobilization (RM) regimen with different intensities of the cytostatic component. The data of 79 publications devoted to this topic have been studied. Analysis of the literature data indicate a pronounced mobilization activity of the mobilization mode (RM) with the inclusion of highdose cyclophosphamide (CP). A less toxic scheme, the cytostatic component of which is represented by vinorelbine, is attractive due to the ability to predict in most cases the timing of the initiation of the first session of leukocytapheresis and the low incidence of complications.
Введение
Оптимальных режимов мобилизации, адаптированных к клинико-гематологическим показателям больных и биологическим характеристикам болезни, в частности ММ, в настоящее время нет. Объективным отражением данного факта являются неудачные мобилизации, частота которых варьирует от 5 до 40% [1-5]. Причиной данного
The results of our own research generally correspond to the figures of other authors. Recognizing the clinical need for RM without the introduction of cytostatics, the reports of other authors on the mobilization potential of the combination of G-CSF with plerixaphor were analyzed. A short duration of the regimen (no more than 5 days), a low incidence of repeated administration of plerixaphor, and rare episodes of toxic complications have been reported. Thus, the urgency of the problem of the effectiveness of RM without the appointment of cytostatic drugs is undoubtedly relevant.
Key words. Multiple myeloma, stem cell mobilization, autologous hematopoietic stem cell transplant.
события является то, что эффективност мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), является совокупностью множества факторов, а именно: возраст, сопутствующие заболевания, клеточность костного мозга (КМ), активность болезни, состав и объем ранее проведенной специфической терапии, состояние клеток гемопоэти-ческой ниши, интенсивность РМ, сроки заготовки
ГСК, модель сепаратора клеток крови и профессиональная подготовка команды. [7,8].
Наибольшее распространение в качестве РМ получили внутривенные инфузии циклофосфана (ЦФ) и/или подкожные инъекции гранулоцитар-ного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Введение Г-КСФ по 10 мкг/кг/день в виде двух, равных по объему вводимого препарата, инъекциях обеспечивает заготовку субоптимального количества CD34+ клеток, соответствующего требованиям, предъявляемых к трансплантату для выполнения одиночной АутоТГсК [9-11]. Важная составляющая черта данного РМ - редкие эпизоды гематологической токсичности, фебриль-ной нейтропении и госпитализаций [12]. Вместе с тем высокая частота неудачных мобилизаций, особенно при планировании двойной АутоТГСК, и необходимость преодоления негативного влияния на костномозговое кроветворение ранее назначаемых алкилирующих, иммуномодулирую-щих препаратов и/или моноклональных антител обосновывают целесообразность модификации данного РМ посредством дополнительного назначения цитостатиков и/или плериксафора по типу on demand [13-15], что, в частности, подробно представлено в отечественных публикациях [16].
Эффект мобилизации ГСК из костного мозга (КМ) в периферическую кровь (ПК) при сочетан-ном назначении цитостатиков и Г-КСФ опосредован нарушением взаимодействия молекул адгезии VCAM-1 и CXCR4 с их лигандами и экспрессии SDF-1 [17-19]. Дополнительным фактором является стимуляция кроветворения вследствие пост-цитостатической аплазии КМ.
Комбинированный РМ не только повышает вероятность достижения целевого уровня CD34+ клеток в ПК (10-30/мкл), но и существенно изменяет качественный состав заготавливаемой взвеси. Так C. Cesana с соавт. [20] установили, что содержание гранулоцитарных колониеобразующих клеток и клеток-предшественниц долгосрочных культур (long-term culture initiating-cells) было значимо выше в случае применения комбинации ЦФ с Г-ГСФ по сравнению с монотерапией Г-КСФ. Более того, различие было обнаружено и после введения разных видов Г-КСФ [21,22]. Предполагается, что в основе данного биологического феномена лежит различие механизмов воздействия на клетки КМ и межклеточные взаимодействия. В то же время отсутствие улучшения бессобытийной выживаемости и общей выживаемости (ОВ) при включении ЦФ в режим предтранспланта-ционной подготовки свидетельствует о том, что препарат не оказывает "санирующего" воздействия на костномозговое кроветворение [23,24].
Циклофосфан в мобилизации ГСК
Циклофосфан в составе РМ назначается в дозе
1-7 г/м2. Наиболее удачными представляются промежуточные дозы 3-4 г/м2, эффективность которых выше низких, а токсичность ниже высоких доз [25-27]. Вместе с тем включение ЦФ не всегда гарантирует успешную мобилизацию. Неудачная (менее 2х106 CD34+ клеток/кг) и субоптимальная (2-5х106 CD34+ клеток/кг) заготовка аутотрансплантата ассоциированы с возрастом > 60 лет, предшествующим назначением лена-лидомида, развитием гематологической токсичности в индукционном периоде. В то же время применение промежуточных доз снижает частоту неудачных заготовок у больных, получавших иммуномодуляторы [25,28,29]. Так М. Hamadani с соавт. [25] обнаружили, что у больных ММ, получавших леналидомид, процент неудач был выше при использовании малых доз ЦФ: 20% против 0% при назначении промежуточных доз. Более того включение в состав РМ промежуточных доз ЦФ сопровождалось не только повышением уровня CD34+ клеток в аутотрансплантате, но и укорочением длительности периода постцитостатиче-ской цитопении, улучшением безпрогрессивной выживаемости (БПВ) и ОВ.
Наряду с несомненным улучшением качества аутотрансплантата, существует и целый ряд негативных эффектов, связанных с назначением высокодозного ЦФ. Это невозможность спрогнозировать оптимальные сроки заготовки, необходимость длительной госпитализации из-за риска возникновения токсических осложнений, осуществление клинико-лабораторного мониторинга, проведение гидратации и введение уро-протекторов. Не исключен и мутагенный эффект с развитием вторичного миелодиспластического синдрома через несколько лет после АутоТГСК.
Винорелбин в мобилизации ГСК
В качестве возможной альтернативы для мобилизации ГСК многими гематологами рассматривается винорелбин - полусинтетический вин-ка алкалоид, применяемый для лечения больных солидными опухолями и ММ [30-33]. Привлекательной чертой винорелбина является отсутствие необходимости пребывания больного на больничной койке, проведения гидратации, назначения антиэметиков и уропротекторов, а также крайне низкая частота эпизодов фебрильной нейтропении. Важным фактором является предсказуемость сроков максимальной мобилизации CD34+ клеток в ПК.
М. Bargetzi с соавт. [33] одними из первых описали опыт применения винорелбина для мобилизации ГСК у больных ММ высокого риска. Винорелбин назначался внутривенно по 35 мг/ м2 в течение 5-10 минут. Введение Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг, разделенной на утреннюю и вечернюю инъекции, начинали с 4 дня и продолжали до окончания аферезов ГСК. Аферезы иницииро-
вали при уровне CD34+ клеток в ПК >20х106/л. Следует особо подчеркнуть, что данный уровень достигался у всех больных на 8 день. Объем заготовленных CD34+ клеток составил 6,2-36х106 CD34+ клеток/кг (медиана 11,1х106/кг), что превышало целевой уровень в >4x106 CD34+ клеток/ кг. Приживление аутотрансплантата после кондиционирования Mel200 наступило у всех больных. Абсолютное число нейтрофилов >0,5х109/л и тромбоциты >20х109/л были зафиксированы на 1l (10-15) и 12 (10-15) дни соответственно. Эффективность винорелбина была сопоставима с результатами заготовки после введения ЦФ в дозе 4 г/м2, но число введений Г-КСФ было существенно ниже.
Безопасность, эффективность и предсказуемость сроков заготовки аутотрансплантата после введения винорелбина и Г-КСФ были подтверждены результатами заготовки трансплантата у 223 больных ММ, из которых у 99% удалось выполнить лейкоцитаферез, у 95% инициировать процедуру на 8 день и у 77% достаточным было одного сеанса афереза. В многофакторном анализе было установлено, что причиной низкой клеточности аутотрансплантата были предшествующее назначение леналидомида и возраст больного. Наиболее частым осложнением РМ была оссалгия (45%), причиной которой рассматривается введение Г-КСФ. Назначение винорел-бина было ассоциировано с дискомфортом в животе (13%), гриппоподобным синдромом (4%), жжением в стопах и руках (1%), тромбозами глубоких вен нижних конечностей (1%) и флебитами (1%). Осложнения, связанные с введением винорелбина, явились причиной госпитализации двух больных: фебрильная нейтропения и почечная недостаточность у одного больного и боли в животе и запор у другого [30].
Сопоставимая эффективность ЦФ и винорел-бина обосновывает возможность их сочетанного назначения для заготовки аутотрансплантата у больных неблагоприятными вариантами ММ. Так M. Annunziata с соавторами [32] в первый день мобилизации вводили винорелбин 25 мг/м2, а во второй - ЦФ в дозе 1,5 г/м2. Месна при этом не назначалась. С 4 дня начинали подкожные инъекции Г-КСФ по 5 мкг/кг дважды в день. При сравнении результатов с данными контрольной группы, в которой был использован ЦФ 4 г/м2, значимых различий по количеству дней введения Г-КСФ, проценту успешных мобилизаций, объему заготовленных CD34+ клеток и числу аферезов не было выявлено. Вместе с тем монотерапия ЦФ сопровождалась большей частотой осложнений по сравнению с комбинированным режимом: лихорадка 44% и 0% (р<0,001) и частота госпитализаций из-за фебрильной нейтропении 19% и 0% соответственно. В настоящее время рассматри-
вается целесообразность дополнительного назначения плериксафора в случае недостаточного количества заготавливаемых CD34+ клеток [34].
Приоритетность комбинированных РМ с включением цитостатиков объясняется химио-чувствительностью к ним, циторедуктивным эффектом и значимым мобилизационным потенциалом [35-37].
Вместе с тем необходимо еще раз подчеркнуть целый ряд недостатков включения химиопрепа-ратов в состав РМ. Основные из них - невозможность корректно спрогнозировать сроки инициации лейкоцитаферезов и высокая частота токсических осложнений. В связи с этим небезосновательным является вновь возникший интерес к использованию Г-КСФ. Отчасти это обусловлено не оправдавшимися надеждами на санирующее КМ действие ЦФ [38,39]. С другой стороны, привлекательным представляется короткий срок введения Г-КСФ, в течение 4 дней, c усилением его мобилизационного потенциала дополнительным назначением плериксафора.
CD 34+ клетки и мобилизация ГСК
Проблема выполнения эффективной заготовки аутотрансплантата сопряжена с необходимостью постоянного анализа клинических и лабораторных показателей, ассоциированных с вероятностью получения достаточного количества CD34+ клеток или, напротив, с риском неудачи. К настоящему времени выявлено большое число предикторов, обладающих той или иной степенью прогностического потенциала. Разнообразие факторов и различие их прогностической важности, представленное в литературных источниках, вполне закономерно, если принять во внимание различие по числу больных в исследованиях, их гетерогенный состав по возрасту, статусу болезни, характеру и интенсивности предшествующего лечения, а также использованию разных РМ и методов статистической обработки данных. Вместе с тем, следует обратить внимание на наиболее часто выявляемый показатель, который независимо от вида РМ достоверно коррелирует с клеточностью аутотрансплантата. Это - количество CD34+ клеток, циркулирующих в ПК непосредственно перед проведением лейкоцита-фереза [36,37,40-43]. В то же время, показатель оптимального уровня варьирует в достаточно широком диапазоне: от 10 до >30 клеток/мкл.
А. Olivieri с соавторами [43], используя метод анализа иерархий, предложили критерии для определения двух видов неудачных мобилизаций, одни из которых доказанные (proven), а другие -прогнозируемые (predicted). Для констатации доказанной неудачи достаточно наличие одного из двух критериев. Первый - количество CD34+ клеток меньше 20 в 1 мкл крови на 4-6 дни от начала мобилизации с применением Г-КСФ в монорежи-
ме (доза >10 мкг/кг) или до 20 дня в случае использования цитостатиков в комбинации с Г-КСФ (доза >5 мкг/кг). Второй критерий - заготовка менее 2 х106 CD34+ клеток/кг при проведении не менее 3 сеансов афереза. Прогнозирование возможной неудачи требует соответствия одному из трех больших или двум из пяти малых критериев. Большие критерии - неудача предшествующей мобилизации, лучевая терапия на основные места локализации КМ или включение в схемы терапии препаратов, оказывающих повреждающее воздействие на КМ. Малые критерии - активная стадия болезни с проведением не менее 2 курсов цитостатической терапии, рефрактерные формы заболевания, значительная инфильтрация КМ лейкозными клетками, клеточность КМ < 30%, возраст старше 65 лет.
Существуют разные способы, направленные на заготовку аутотрансплантата с достаточным содержанием CD34-позитивных клеток. Один из них, проведение лейкоцитафереза по принципу "target value - tailored" (TVT), подразумевает определение объема крови, который необходимо обработать для получения желаемого количества клеток. Для этого используют показатели веса тела больного и/или количество CD34+ клеток, циркулирующих в ПК [44,45]. Так согласно А. Anguita-Compagnon с соавторами [44] для заготовки трансплантата с содержанием > 2х106 CD34+ клеток/кг достаточно обработать один объем циркулирующей крови, если в предафе-резный период в 1 мкл крови циркулирует >1 00 CD34+ клеток. При этих же условиях для заготовки трансплантата с содержанием > 5х106 CD34+ клеток/кг необходимо обработать уже 2 объема циркулирующей крови. В 2016 году D. Sheppard с соавторами [46] опубликовали в журнале Biology of Blood and Marrow Transplantation статью, в которой по результатам анализа 1252 заготовок, подтвердили жизнеспособность одной из таких моделей [45], независимо от центра, где она применяется, вида заготавливаемого трансплантата (аутологичный или аллогенный) и используемого РМ. Одним из позитивных моментов метода TVT, по мнению авторов, является возможность своевременно скорректировать стратегию мобилизации, особенно если для получения запланированного количества клеток потребуется обработка 25 литров крови. Это - принципиальный момент, так как обработка уже 20 литров крови сопровождается значимым увеличением частоты нежелательных событий, включая глубокую тромбоцитопению, электролитные расстройства, коагулопатию [47,48].
Однако манипулирование только числом CD34+ клеток, циркулирующих в крови, не всегда сопряжено с реальным объемом заготавливаемых клеток. Так Р. Musto с соавт. [49], обнаружив-
шие в многофакторном анализе прогностическую значимость возраста больного (р=0,0001) и токсичности индукционной терапии (р=0,0001), подтвердили их значимость как негативных предикторов даже в том случае, когда количество CD34+ клеток в 1 мкл крови было >20. То есть, эффективная мобилизация ГСК из КМ в ПК не обязательно сопровождается удачной заготовкой аутотрансплантата [49-51]. Данный феномен объясняется возможным изменением активности процесса мобилизации во времени и/или изменением технологии афереза, включая преждевременное прекращение процедуры из-за осложнений или медленный кровоток в системе [52].
Другой способ предупреждения неудачной заготовки - модификация РМ путем повышения дозы Г-КСФ или усиления цитотоксической составляющей режима [53-55].
S. Ти^тап с соавторами [55] установили, что назначение больным ММ циклофосфана в дозе 3-4 г/м2 с последующим ежедневным подкожным введением Г-КСФ по 10 мкг/кг обеспечивает заготовку аутотрансплантата, содержащего значимо большее количество CD34+ клеток по сравнению с РМ, предполагающего введение Г-КСФ в монорежиме: 12,0 и 5,8х106/кг; р<0,01. Тем не менее, при последующем выполнении АутоТГСК укорочения периода постцитостатической цитопении не наблюдалось, но значимо увеличилась частота токсических осложнений во время мобилизации, что потребовало госпитализации 14% больных. Несомненный приоритет высокодозного ЦФ, а именно преодоление негативного влияния леналидо-мида на клеточность трансплантата и снижение числа неудачных заготовок [56], еще не означает, что объем CD34+ клеток, полученных с применением других РМ, будет ниже субоптимального даже после предшествующего приема леналидо-мида [57-59]. Так, согласно собственным исследованиям, медиана числа заготовленных клеток была значимо ниже после низкоинтенсивного РМ с внутривенным введением винорелбина в дозе 35 мг/м2 нежели после ЦФ в дозе 3,0 г/м2, но достаточной для успешного выполнения АутоТГСК больным ММ: 4,82 и 8,1х106 CD34+ клеток/кг соответственно; р=0,0001 [58].
Плериксафор в мобилизации ГСК Плериксафор представляет собой производное бициклима и является селективным обратимым антагонистом CXCR4 хемокинового рецептора. Плериксафор блокирует связывание CXCR4 с его лигандом SDF-1a, фактором стромальных клеток-1а, также известным как СХ^12. Считается, что индуцированный плериксафором лейкоцитоз и увеличение количества циркулирующих гемопоэтических прогениторных клеток является результатом нарушения связи между CXCR4 и его лигандом, которое приводит к по-
явлению в кровеносном русле не только зрелых, но и полипотентных клеток. Назначение плерик-сафора в настоящее время рассматривается как один из наиболее перспективных способов повышения эффективности мобилизации ГСК из КМ в ПК. Привлекательность данного метода обусловлена, в частности, тем что, например, сочетание Г-КСФ с плериксафором предоставляет возможность полностью отказаться от химиопрепара-тов. Тем самым, значимо снижается цитостатиче-ская нагрузка на кроветворные клетки и клетки гемопоэтической ниши с уменьшением риска их дополнительного повреждения и, как следствие, уменьшается риск последующего развития вторичных неоплазий. Не менее важным является и тот факт, что, несмотря на особенности механизма действия плериксафора, а именно подавление взаимодействия стволовых клеток со стромаль-ным микроокружением, его назначение не приводит к увеличению числа плазматических клеток, циркулирующих в ПК [60]. Немаловажным с практической точки зрения является и возможность сокращения интервала от завершения заготовки трансплантата до начала режима кондиционирования.
Плериксафор может быть составляющим компонентом РМ исходно или назначаться при низком количестве CD34+ клеток, циркулирующих в ПК в предаферезном периоде, т. е. применяться по необходимости (on demand) [51,61].
В большинстве публикаций, описывающих результаты заготовки трансплантата с применением Г-КСФ и плериксафора, приводится стандартная схема мобилизации. Утром в течение 4-х дней назначается инъекция Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг. Вечером 4-го дня за 10-11 часов до начала первого сеанса лейкоцитафереза подкожно вводится пле-риксафор в дозе 0,24 мг/кг. На 5-й день через 1 час после инъекции Г-КСФ инициируют процедуру цитафереза. Последующие введения Г-КСФ и пле-риксафора, а также сеансы цитафереза проводят до 3-5 дней или до получения запланированного объема CD34+ клеток. Данный режим, например, по данным проспективного исследования PREDICT, обеспечивает заготовку > 2х106 CD34+ клеток/кг у 98% больных и > 6х106/кг у 89% больных. При этом первое введение плерикса-фора сопровождалось увеличением числа циркулирующих в крови CD34+ клеток в 2,6 (0,2-94,0) раза. Наиболее частыми осложнениями во время мобилизации были диарея (7%), тошнота (6%) и оссалгии (4%). Восстановление нейтрофилов и тромбоцитов после АутоТГСК было зафиксировано у 95% и 98% больных с медианой длительности периода приживления 14 и 18 дней соответственно [62].
Временные особенности введения плерикса-фора, т. е. назначение в ночные часы, обусловлены
его фармакокинетикой, а именно тем, что максимальная мобилизационная активность наблюдается через 10 часов после инъекции [63]. Вместе с тем опубликованы результаты нескольких исследований, в которых интервал от назначения препарата до начала сеанса цитафереза был увеличен, т. е. имело место ранее (послеобеденное) введение плериксафора. Причина - отсутствие возможности выполнения инъекции в вечернее время в тех случаях, когда подготовка больного к заготовке аутотрансплантата осуществляется в амбулаторных условиях, что многими авторами рассматривается как возможность значимого сокращения материальных затрат на лечение. По результатам отдельных исследований увеличение интервала от 14 до 18 часов не приводило к снижению характеристик трансплантата более чем у 90% больных [64-66]. Напротив, по данным J. Stover с соавторами [67] в случае раннего назначения плериксафора число удачных заготовок было значимо больше, чем при стандартных сроках введения (94% и 81,6% соответственно; р=0,0111) и это при том, что медиана сеансов цитафереза была значимо меньше: 1 и 2 дня соответственно; р=0,0156. R. Harvey с соавт. [65], решив заготовить у больных ММ трансплантат с содержанием >10х106 CD34+ клеток/кг за один сеанс лейкоцитафереза, увеличили дозу вводимого Г-КСФ: плериксафор вводили в 15:00,
а Г-КСФ назначали по 7,5 мкг/кг дважды в день. Объем обрабатываемой крови при проведении цитафереза был в диапазоне от 20 до 24 литров. За один сеанс запланированное количество клеток было получен у 70% больных и у 90% было заготовлено >6х106 CD34+ клеток/кг. Несмотря на практическое решение поставленной цели, возможная связь полученных результатов с увеличенной дозой Г-КСФ авторами статьи не обсуждалась.
Учитывая стоимость плериксафора [68], оптимальным условием его использования в комбинации с Г-КСФ представляется возможность заготовки >2,0х106 CD34+ клеток/кг за одну процедуру лейкоцитафереза. В связи с этим, безусловно, необходимо владеть информацией о клинико-гематологических показателях, ассоциированных с неудачными заготовками и, в первую очередь, о возможном негативном влиянии леналидомида на мобилизационный потенциал плериксафора [67,69,70]. L. Costa с соавт. [69] было установлено, что при введении Г-КСФ в монорежиме потребность в дополнительном назначении плериксафора была значимо выше у больных ММ, предварительно получивших более 4 курсов леналидомида по сравнению с 1-4 курсами или не получавших леналидомид: 84%, 63% и 45% соответственно; р=0,01. В свою очередь I. Micaleff с соавторами [70] обнаружили значение
предшествующего приема леналидомида только для случаев ремобилизации (т. е. повторной заготовки трансплантата): субоптимальный объем CD34+ клеток был заготовлен у 100% больных, получивших менее 3 курсов, и у 72% больных с >6 курсами леналидомида в анамнезе. В то же время J. Stover с соавторами [67], применявших для мобилизации комбинацию Г-КСФ с плериксафором, не выявили влияния на клеточность заготовленного трансплантата таких показателей как возраст, лучевая терапия, предшествующее назначение мелфалана, флударабина или леналидомида, тромбоцитопения ниже 150х109/л. Однако из-за небольшого числа наблюдений авторы не оценивали значение числа курсов леналидомида.
В силу высокой стоимости плериксафора, следует признать, что наиболее приемлемым представляется вариант с однократным введением препарата. По данным G. Gupta с соавторами [71] данное условие выполнимо у 95% больных, целью мобилизации у которых была заготовка не менее 3х106 CD34+ клеток/кг, при условии циркуляции в крови CD34+ клеток на уровне > 30/мкл. Напротив, в случае меньшего числа циркулирующих в крови CD34+ клеток, 95% больным потребовалось дополнительное назначение плериксафора. При повторном введении плериксафора конечная цель была зафиксирована только у 44,4% больных. По мнению авторов число CD34+ клеток в крови менее 30/мкл в день проведения первого сеанса афереза - основание для планирования второй инъекции плериксафора при заготовке аутотрансплантата с субоптимальной клеточно-стью.
Наряду с определением показаний к введению или, напротив, исключения плериксафора из состава РМ некоторыми авторами предлагается использовать количество циркулирующих в крови CD34+ клеток для определения дозы однократно вводимого плериксафора. Так de Leon A.G. с соавторами [72], применяя в качестве пограничного показателя содержание CD34+ клеток на уровне 10/мкл на 4-й день РМ, назначали плериксафор в полной дозе (0,24 мг/кг) при количестве CD34+ клеток <5/мкл, в редуцированной дозе (0,12 мг/ кг) при количестве 5-10/мкл и не назначали при количестве >10/мкл. Трансплантат с содержанием >2х106 CD34+ клеток/кг был заготовлен у 94,7% больных при введении только Г-КСФ, 83,3% больных при назначении редуцированной дозы плериксафора и 75% больных с полной дозой плериксафора. Снижение процента больных с заданным содержанием клеток в трансплантате по мере увеличения дозы вводимого плериксафо-ра свидетельствует о наличии дополнительных негативных факторов, которые также необходимо учитывать при выборе интенсивности РМ. Вместе с тем важно подчеркнуть, что многими
авторами включение плериксафора в состав РМ без введения цитостатиков рассматривается как принципиальное условие не только для увеличения числа заготавливаемых CD34+ клеток, но и одновременное снижение числа сеансов лейкоци-тафереза [73].
Одновременно следует признать отсутствие алгоритма, позволяющего не столько определять показания к подключению плериксафора к уже проводимому РМ (on demand) [40], сколько изначально выбирать РМ, ориентированного, в частности, на комбинацию Г-КСФ с плериксафором с высокой вероятностью заготовки полноценного трансплантата.
Собственные данные: Циклофосфан, вино-релбин и плериксафор в заготовке ГСК.
Согласно заключению S. Giralt с соавторами [37], каждый трансплантационный центр должен разрабатывать и внедрять в клиническую практику собственный алгоритм мобилизации ГСК. Так данные, полученные в РЦ ТКМ ФГБУ РосНИ-ИГТ ФМБА России, позволяют в настоящее время дифференцированно выбирать один из двух РМ. Промежуточные дозы ЦФ (3 г/м2) с последующим введением Г-КСФ применяются преимущественно у молодых больных ММ с указанием в анамнезе на длительный прием леналидомида, которым планируется двойная АутоТГСК. У пожилых больных ММ, которым запланировано выполнение одиночной АутоТГСК, в основном используется комбинация винорелбина с Г-КСФ. Несмотря на возможность выбора, следует отметить длительные сроки госпитализации в диапазоне от 8 до 14 дней при использовании указанных РМ. Включение высокодозного ЦФ, несмотря на его выраженный мобилизационный потенциал [74], рассматривается как нежелательная опция по причине выраженного токсического действия.
При сравнительном исследовании эффективности двух РМ, обязательным компонентом, одного из которых был высокодозный ЦФ, а другой предполагал введение Г-КСФ в монорежиме, было установлено, что, независимо от вида он-когематологического заболевания, приоритет в получении большего числа клеток имела комбинация цитостатического препарата с ростовым фактором. Отсутствие ЦФ в составе РМ или введение его в дозе менее 3 г/м2 наряду с возрастом больного и неходжкинской лимфомой ассоциировалось с большей вероятностью неудачи при заготовке аутотрансплантата: p<0,0001; p=0,047; p=0,033 и р=0,027 соответственно [75].
В последующем поэтапно была проанализирована мобилизационная активность винорелбина в комбинации с Г-КСФ. Первые результаты применения данного РМ были собраны у 18 больных, из которых у 15 была ММ, у 2 - лимфома Ходжкина и у 1 больного мантийноклеточная лимфома. Ме-
диана возраста составила 56 (35-64) лет. У 50% больных ММ в состав курсов предтрансплантаци-онной терапии входил леналидомид.
Переносимость РМ была удовлетворительной: ни в одном случае не было зафиксировано осложнений 3-4 степени тяжести. Сеансы лейкоцитафереза были инициированы преимущественно на 7-8 сутки после введения винорелбина: у 16 (89%) больных. Количество CD34+ клеток в 1 мкл крови в первый день заготовки варьировало от 26 до 431, медиана 113,5/мкл.
У 12 (70,6%) больных был проведен один сеанс лейкоцитафереза и у 6 (29,4%) было выполнено 2 сеанса. Недостаточный объем заготовленных CD34+ клеток, т.е. менее 2х106/кг, как причина выполнения повторного сеанса афере-за, был зафиксирован только у 3 (16,7%) больных, из которых 2 ММ и 1 лимфомой мантийной зоны. Ни один из указанных 2 больных ММ в индукционном периоде леналидомид не получал. В пересчете на вес тела количество заготовленных CD34+ клеток находилось в диапазоне от 2,06 до 8,95х106/кг и медиана составила 3,68х106/кг. При этом у 8 больных ММ, получавших леналидо-мид до введения винорелбина, было заготовлено от 2,06 до 7,78х106 CD34+ клеток/кг, медиана 3,05х106/кг.
Для сравнения РМ с введением винорелбина и ЦФ были обработаны данные 43 больных, включая 32 ММ и 11 лимфомами, в возрасте от 35 до 67 лет, медиана 57 лет. В группу, в которой для мобилизации вводился высокодозный ЦФ, вошли 15 больных: 9 с ММ и 6 с лимфомами. Во второй группе применяли винорелбин и ее составили 28 больных: 23 с ММ и 5 с лимфомами.
При назначении ЦФ в дозе 2-3 г/м2 лейкоцита-ферезы инициировали на 10-13 дни, медиана 11 день, а в случае введения винорелбина - на 6-9 дни, медиана 8 день; различие в сроках было значимым: p<0,0001. Перед началом первого сеанса афереза медиана числа циркулирующих в крови CD34+ клеток была 197/мкл (11-715) и 94/мкл (7-431) соответственно; различие имело погра-
ничное значение: р=0,047. Необходимость проведения второго сеанса лейкоцитафереза была у 3 (20%) и 7 (25%) больных соответственно. Было заготовлено 5,51х106/кг и 3,67х106/кг CD34+ клеток соответственно. Неудачная заготовка была констатирована у 3 больных из числа тех, кому назначался винорелбин. В качестве возможных причин неудачи рассматривались длительная терапия леналидомидом и лучевая терапия. Повышение температуры тела до 38,0-38,40С было зафиксировано у 3 (20%) больных получавших ЦФ. У одного больного из группы винорелбина имел место дискомфорт в животе, купированного без наркотических анальгетиков. Течение посттрансплантационного периода у больных с разными РМ, использованных для заготовки аутотран-сплантата, не различалось [57].
Изучение мобилизационного потенциала комбинации Г-КСФ и плериксафора инициировано в 2020 году и выполнено у 4 больных ММ после подписания ими информированного согласия.
Возраст больных, включая одного мужчину и трех женщин, был в диапазоне от 48 до 66 лет. На начало мобилизации очень хороший частичный ответ (ОХЧО) и частичный ответ (ЧО) были констатированы у 2 и 2 больных соответственно. Все больные в предшествующий заготовке ГСК период получали курсы лечения, включающие борте-зомиб. Леналидомид в течение короткого промежутка времени принимала только одна больная.
Содержание лейкоцитов в ПК в день заготовки аутотрансплантата было от 18,1 до 47,9 х109/л. Количество циркулирующих в крови CD34+ клеток от 202 до 417/мкл. В ходе выполнения одного сеанса лейкоцитафереза было заготовлено 2,3-8,94 х106 CD34+ клеток/кг. Суммарное количество КОЕ было оценено у 3 больных и варьировало от 31 до 425. Характеристика больных и результаты заготовки аутотрансплантата представлены в таблицах 1 и 2 соответственно.
С использованием заготовленного трансплантата всем больным была выполнена АутоТГСК.
Таблица 1. Характеристика больных
Б-ой Лет Вариант ISS Терапия Вариант ответа
Бортезомиб Леналидомид Другие
ВЕ 59 IgAk II да нет нет ОХЧО
ГН 66 IgGA II да да нет ОХЧО
ДИ 52 IgGk II да нет да ЧО
КШ 48 IgGk II да нет нет ЧО
Таблица 2. Результаты заготовки аутотрансплантата
Больной 0034+клетки, в 1 мкл крови Заготовлено CD34+ клетки, 106/кг КОЕ-ГМ
ВЕ 417 8,94-106/кг 425
ГН 343 6,25-106/кг 31
ДИ 240 2,3-106/кг 386
КШ 202 8,73-106/кг нет роста
Одному больному была выполнена тандемная трансплантация по причине сохраняющегося ЧО и достаточного числа CD34+ клеток, заготовленных за 1 сеанс лейкоцитафереза. Таким образом,
суммарно было проведено 5 АутоТГСК. В четырех случаях в посттрансплантационном периоде назначался Г-КСФ.
Таблица 3. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием трансплантата, заготовленного после введения Г-КСФ и плериксафора
Больной Режим кондиционирования Трансфузии, дозы Дни приживления
эритроцитов тромбоцитов АЧН Тромбоциты
ВЕ Mel200 нет №2 15 18
ГН Mel200 нет №2 10 16
ДИ Karf+Mel нет №1 18 20
КШ* Karf+Mel №1 №2 10 14
Mel140 нет №3 11 16
Примечание. * - больной, которому выполнена тандемная АутоТГСК с использованием клеточной взвеси, заготовленной однократно
Примечание*: Ме1200 - алкеран 200 мг/м2, Ме1140 - алкеран 140 мг/м2, Karf+Mel -карфилзомиб+ алкеран 200 мг/м2)
При выполнении 5-й трансплантации, при которой введение Г-КСФ не планировалось, ростовой фактор был назначен на третьей неделе из-за отсроченного приживления трансплантата. Все больные получили от 1 до 3 инфузий концентрата тромбоцитов и в одном случае - одну дозу донорских эритроцитов. В период агранулоцитоза кратковременное повышение температуры тела до фебрильных цифр было зарегистрировано при выполнении трех трансплантаций. Восстановление нейтрофилов и тромбоцитов до уровня, расцениваемого как приживления трансплантата, было зафиксировано на 10-18 и 12-16 дни соответственно. Длительность госпитализации от дня выполнения АутоТГСК до выписки была от 14 до 20 дней (табл.3).
Заключение.
Проблема выбора РМ оптимального для каждого отдельно взятого больного ММ остается нерешенной. Сформулированные в ряде исследований предикторы возможной неудачи нередко теряют свою информативность по причине появления новых условий, снижающих вероятность заготовки полноценного аутотрансплантата.
Частный пример - перемещение в индукционный период лекарственных препаратов, ранее входящих в состав терапии спасения (salvage therapy): леналидомид, даратумумаб. Так Р. Voorhees с соавторами [76], анализируя данные клинического исследования GRIFFIN, в котором сравнивается эффективность схем D-RVd и RVd в индукционном периоде, зафиксировали большую потребность в дополнительном назначении плериксафора у больных, которым назначался даратумумаб: 69,5% против 56,3%. Это подтверждается данными D. Luan с соавторами [86], которые на 4-й день мобилизации монотерапией Г-КСФ обнаружили меньшее число циркулирующих в крови CD34+ клеток (17,2 против 35,4 /мкл; р=0,0146), а также констатировали необходимость выполнения большего числа сеансов лейкоцитафареза (2,4 против 1,6 дней; р=0,0279) у больных ММ, получавших в течение 1 месяца до начала РМ даратумумаб. В то же время по мнению авторов, которые не обнаружили значимых различий в количественном и качественном составе клеточной взвеси в случае предшествующего введения дара-тумумаба, неблагоприятное действие последнего
могло быть сглажено включением плериксафора в состав РМ [77].
Результаты собственных исследований [57,58,75,78,79] свидетельствуют о клинической потребности в расширении списка РМ, обладающих разной степенью интенсивности. Решение данной проблемы возможно путем дальнейшего накопления собственных данных, в частности результатов клинической апробации схем, не имеющих в своем составе химиопрепаратов. Одним из таких перспективных режимов рассматривается комбинация ростового фактора с плериксафором.
Вместе с тем для включения данного РМ в соответствующий алгоритм необходима информация о прогностических факторах, ассоциированных с возможной неудачей. Принципиальным условием для активного внедрения РМ, основанного на усилении мобилизационного потенциала Г-КСФ посредством дополнительного введения плериксафора, может быть возможность получения CD34+ клеток в объеме, необходимом для
выполнения одной АутоТГСК, после одного сеанса лейкоцитафереза. Актуальность данного направления не вызывает сомнения, так как может значимо изменить тактику проведения АутоТГСК путем выполнения этапа заготовки трансплантата в амбулаторных условиях.
Конфликты интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Источник финансирования Исследование не имело источника финансирования
Вклад авторов
Концепция и дизайн: все авторы Сбор и обработка данных: все авторы Представление материалов исследования: все авторы
Анализ и интерпретация: все авторы Подготовка рукописи: все авторы Окончательное одобрение рукописи:
Грицаев С.В.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Predicting poor peripheral blood stem cell collection in patients with multiple myeloma receiving pre-transplant induction therapy with novel agents and mobilized with cyclophosphamide plus granulocyte-colony stimulating factor: results from a Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto Multiple Myeloma Working Party study / P. Musto, V. Simeon, A. Grossi et al. // Stem. Cell. Res. Ther. -2015. - Vol. 6. - P. 64.
2. Proposed definition of "poor mobilizer" in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo / A. Olivieri, M. Marchetti, R. Lemoli et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2012. - Vol. 47. - P. 342-351.
3. To L.B., Levesque J.P., Herbert K.E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 4530-4540.
4. Gertz MA. Current status of stem cell mobilization // Br. J. Haematol. - 2010. - Vol. 150. - P. 647-662.
5. Impairment of filgrastim induced stem cell mobilization after prior lenalidomide in patients with multiple myeloma / U. Popat, R. Saliba, R. Thandi et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2009. - Vol. 15. - P. 718-723.
6. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients (letter) / A. Mazumder, J. Kaufman, R. Niesvizky et al. // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - P. 1280-1281.
7. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations / S. Giralt, L. Costa, J. Schriber et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2014. - Vol. 20. - P. 295-308.
8. Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation: guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation / H.K. Duong, B.N. Savani, E. Copelan et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. -2014. - Vol. 20. - P. 1262-1273.
9. Outcomes and costs of autologous stem cell mobilization with chemotherapy plus G-CSF vs G-CSF alone / A.D. Sung, D.T. Grima, L.M. Bernard et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2013. - Vol. 48. - P. 1444-1449.
10. Comparison of high-dose CY and growth factor with growth factor alone for mobilization of stem cells for transplantation in patients with multiple myeloma / M.A. Gertz, S.K. Kumar, M.Q. Lacy et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2009. - Vol. 43. - P. 619-625.
11. Randomized comparison of granulocyte colony-stimulating factor versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus intensive chemotherapy for peripheral blood stem cell mobilization and autologous transplantation in multiple myeloma / M. Arora, L.J. Burns, J.N. Barker et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2004. - Vol. 10. - P. 395-404.
13. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma / T. Mark, J. Stern, J.R. Furst et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2008. - Vol. 14. - P. 795-798.
14. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization / L.J. Costa, A.N. Miller, E.T. Alexander et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2011. - Vol. 46. - P. 523-528.
15. Plerixafor and G-CSF versus placebo and G-CSF to mobilize hematopoietic stem cells for autologous stem cell transplantation in patients with multiple myeloma / J. DiPersio, E.A. Stadtmauer, A. Nademanee et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 5720-5726.
16. Плериксафор у пациентов со сниженной мобилизационной способностью аутологичных гемопоэтических стволовых клеток / М.А. Кучер, М.С. Моталкина, О.Ю. Климова и др. // Клиническая онкогематология. - 2016. - №. 2. - С. 155-161.
17. Vascular cell adhesion molecule-1 (CD106) is cleaved by neutrophil proteases in the bone marrow following hematopoietic progenitor cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor / J.P. Levesque, Y. Takamatsu, S.K. Nilsson et al. // Blood. - 2001. -Vol. 98. - P. 1289-1297.
18. Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by GCSF or cyclophosphamide / J.P. Levesque, J. Hendy, Y. Takamatsu et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 187-196.
19. G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and upregulating CXCR4 / I. Petit, M. Szyper-Kravitz, A.
Nagler et al. // Nat. Immunol. - 2002. - Vol. 3. - P. 687-694.
20. CD34+ cells mobilized by cyclophosphamide and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) are functionally different from CD34+ cells mobilized by G-CSF / C. Cesana, C. Carlo-Stella, E. Regazzi et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 1998. - Vol. 21. - P. 561-568.
21. Pegylated granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34+ cells with different stem and progenitor subsets and distinct functional properties in comparison with unconjugated granulocyte colony-stimulating factor / I. Bruns, U. Steidl, J.C. Fischer et al. // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 347-355.
22. Kim MG, Han N, Lee EK, Kim T. Pegfilgrastim vs filgrastim in PBSC mobilization for autologous hematopoietic SCT: a systematic review and meta-analysis // Bone. Marrow. Transplant. - 2015. - Vol. 50. - P. 523-530.
23. Cyclophosphamide-based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma / S.A. Tuchman, W.A. Bacon, L.W. Huang et al. // J. Clin. Apher. - 2015. - Vol. 30. - P. 176-182.
24. Cyclophosphamide mobilization does not improve outcome in patients receiving stem cell transplantation for multiple myeloma / D. Dingli, G.S. Nowakowski, A. Dispenzieri et al. // Clin. Lymphoma. Myeloma. - 2006. - Vol. 6. - P. 384-388.
25. Intermediate-dose versus low-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor for peripheral blood stem cell mobilization in patients with multiple myeloma treated with novel induction therapies / M. Hamadani, S.T. Kochuparambil, S. Osman et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2012. - Vol. 18. - P. 1128-1135.
26. Hiwase DK, Bollard G, Hiwase S. Intermediate-dose CY and G-CSF more efficiently mobilize adequate numbers of PBSC for tandem autologous PBSC transplantation compared with low-dose CY in patients with multiple myeloma // Cytotherapy. - 2007. - Vol. 9. - P. 539-547.
27. Low-dose or intermediate-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony stimulating factor for progenitor cell mobilisation in patients with multiple myeloma / E. Jantunen, M. Putkonen, T. Nousiainen et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2003. - Vol. 31. - P. 347-351.
28. Stem cell collection in patients with multiple myeloma: impact of induction therapy and mobilization regimen / A. Nazha, R. Cook, D.T. Vogl et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2011. - Vol. 46. - P. 59-63.
29. Successful mobilization of PBSCs predicts favorable outcomes in multiple myeloma patients treated with novel agents and autologous transplantation / A. Brioli, G. Perrone, F. Patriarca et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2015. - Vol. 50. - P. 673-678.
30. Efficacy of vinorelbine plus granulocyte colony stimulation factor for CD34+ hematopoietic progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma / P. Samaras, S. Pfrommer, B. Seifert et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2015. - Vol. 21. - P. 74-80.
31. Efficient mobilization of PBSC with vinorelbine/G-CSF in patients with malignant lymphoma / M. Heizmann, A.C. O'Meara, P.R. Moosmann et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2009. - Vol. 44. - P. 75-79.
32. Vinorelbine plus intermediate dose cyclophosphamide is an effective and safe regimen for the mobilization of peripheral blood stem cells in patients with multiple myeloma / M. Annunziata, M. Celentano, B. Pocali et al. // Ann Hematol. - 2006. - Vol. 85. - P. 394-399.
33. Mobilization of peripheral blood progenitor cells with vinorelbine and granulocyte colony-stimulating factor in multiple myeloma patients is reliable and cost effective / M.J. Bargetzi, J. Passweg, E. Baertschi et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2003. - Vol. 31. - P. 99-103.
34. Role of plerixafor in autologous stem cell mobilization with vinorelbine chemotherapy and granulocyte-colony stimulating factor in patients with myeloma: a phase II study (PAV-trial) / A. Schmid, D. Friess, B.M. Taleghani et al. // Leuk. Lymphoma. - 2015. - Vol. 56. - P. 608-614.
35. Грицаев С.В., Кузяева А.А., Бессмельцев С.С. Отдельные аспекты трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток больным множественной миеломой // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 1. - С.7-12.
36. Gertz M.A. Current status of stem cell mobilization // Br. J. Haematol. - 2010. - Vol. 150. - P. 647-662.
37. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations / S. Giralt, L. Costa, J. Schriber et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2014. - Vol. 20. - P. 295-308.
38. Mobilisation of tumour cells along with CD34+ cells to peripheral blood in multiple myeloma / L.M. Knudsen, T. Rasmussen, K. Nikolaisen et al // Eur. J. Haematol. - 2001. - Vol. 67. - P.289-295.
39. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous transplantation / U. Narayanasami, R. Kanteti, J. Morelli et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P. 2059-2064.
40. Effectiveness of an algorithm-based approach to the utilization of plerixafor in patients undergoing chemotherapy-based stem cell mobilization / E. Chow, K.V. Rao, W.A. Wood et al // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2014. - Vol. 20. - P. 1064-1068.
41. Quantification of peripheral blood CD34+ cells prior to stem cell harvesting by leukapheresis: a single center experience / N.E. Lemosa, M.G. Farias, F. Kubaski et al. // Hematol. Transfus. Cell. Ther. - 2018. - Vol. 40. - P. 213-218.
42. Cyclophosphamide plus granulocyte-colony stimulating factor for hematopoietic stem cell mobilization in patients with multiple myeloma / T.L. Lin, P.N. Wang, M.C. Kuo et al. // J. Clin. Apher. - 2016. - Vol. 31. - P. 423-428.
43. Proposed definition of 'poor mobilizer' in lymphoma and multiple myeloma: an analytic hierarchy process by ad hoc working group Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo / A. Olivieri, M. Marchetti, R. Lemoli et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2012. - Vol. 47. - P. 342-351.
44. Mobilization and collection of peripheral blood stem cells: guidelines for blood volume to process, based on CD34-positive blood cell count in adults and children / A.T. Anguita-Compagnon, M.T. Dibarrart, J. Palma et al. // Transplantat. Proc. - 2010. - Vol. 42. - P. 339-344.
45. Target value tailored (TVT) apheresis approach for blood progenitor cell collection after high-dose chemotherapy and rh-G-CSF / M.Mitterer, J. Hirber, I. Gentilini et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 1996. - Vol. 18. - P. 611-617.
46. Improved prediction of CD34+ cell yield before peripheral blood hematopoietic progenitor cell collection using a modified target value-tailored approach / D. Sheppard, J. Tay, D. Palmer et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2016. - Vol. 22. - P. 759-775.
47. Large-volume leukapheresis yields more viable CD34 + cells and colony-forming units than normal-volume leukapheresis, especially in patients who mobilize low numbers of CD34 + cells / J.F. Abrahamsen, S. Stamnesfet, K. Liseth et al. // Transfusion. - 2005. - Vol. 45. - P. 248-253.
48. Collection of more hematopoietic progenitor cells with large volume leukapheresis in patients with multiple myeloma / K.R. Desikan, S. Jagannath, D. Siegel et al. // Leuk. Lymphoma. - 1998. - Vol. 28. - P. 501-508.
49. Predicting poor peripheral blood stem cell collection in patients with multiple myeloma receiving pre-transplant induction therapy with novel agents and mobilized with cyclophosphamide plus granulocyte-colony stimulating factor: results from a Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto Multiple Myeloma Working Party study / P. Musto, V. Simeon, A. Grossi et al. // Stem. Cell. Res. Ther. -2015. - Vol. 6. - P. 64.
50. Clinical impact and resource utilization after stem cell mobilization failure in patients with multiple myeloma and lymphoma / M.A. Gertz, R.C. Wolf, I.N. Micallef et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2010. - Vol. 45. - P. 1396-1403.
51. Plerixafor on-demand combined with chemotherapy and granulocyte colony-stimulating factor: significant improvement in peripheral blood stem cells mobilization and harvest with no increase in costs / G. Milone, M. Martino, A. Spadaro et al. // Br. J. Haematol.
- 2014. - Vol. 164. - P. 113-123.
52. Analysis of CD34+ cell collection using two mobilization regimens for newly diagnosed multiple myeloma patients reveals the separate impact of mobilization and collection variables / A. Abuabdou, E.R. Rosenbaum, S.Z. Usmani et al. // J. Clin. Apher. - 2014. - Vol. 29. - P. 251-255.
53. Mobilization of peripheral blood stem cells with chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF): a randomized evaluation of different doses of rhG-CSF / T. Demirer, M. Ayli, M. Ozcan et al. // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 116.
- P. 468-474.
54. The effect of gradual increment in rhG-CSF dose on stem cell yields in patients with multiple myeloma mobilized with intermediate dose cyclophosphamide plus rhG-CSF / S. Hacioglu, I. Sar, M.H. Dogu et al. // Transfus. Apher. Sci. - 2014. - Vol. 50. - P. 71-74.
55. Cyclophosphamide-based hematopoietic stem cell mobilization before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma / S.A. Tuchman, W.A. Bacon, L.W. Huang et al. // J. Clin. Apher. - 2015. - Vol. 30. - P. 176-182.
56. Stem cell mobilization with cyclophosphamide overcomes the suppressive effect of lenalidomide therapy on stem cell collection in multiple myeloma / T. Mark, J. Stern, J.R. Furst et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2008. - Vol. 14. - P. 795-798.
57. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние леналидомида в индукционной терапии и режима мобилизации / И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина и др. // Клиническая онкогематология.
- 2018. - №2. - С. 192-197.
58. Факторы, ассоциированные с эффективной заготовкой и приживлением аутотрансплантата у больных множественной миеломой / И.И. Кострома, А.А. Жернякова, Ж.В. Чубукина и др. // Клиническая онкогематология. - 2019. - №1. - С. 32-36.
59. Evaluating the effects of lenalidomide induction therapy on peripheral stem cells collection in patients undergoing autologous stem cell transplant for multiple myeloma / D. Bhutani., J. Zonder, J. Valent et al. // Support. Care. Cancer. - 2013. - Vol. 21. - P. 2437-2442.
60. Mobilization of peripheral blood stem cells for autologous transplant in non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients by plerixafor and G-CSF and detection of tumor cell mobilization by PCR in multiple myeloma patients / S. Fruehauf, G. Ehninger, K. Hubel et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2010. - Vol. 45. - P. 269-275.
61. Hematopoietic recovery kinetics predicts for poor CD34+ cell mobilization after cyclophosphamide chemotherapy in multiple myeloma / G.H. Ozsan, I.N. Micallef, A. Dispenzieri et al. // Am. J. Hematol. - 2012. - Vol. 87. - P. 1-4.
62. Plerixafor and granulocyte colony-stimulating factor for first-line steady-state autologous peripheral blood stem cell mobilization in lymphoma and multiple myeloma: results of the prospective trial PREDICT / N. Russell, K. Douglas, A.D. Ho et al. // Haematologica. -2013. - Vol. 98. - P. 172-178.
63. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of plerixafor in patients with non-Hodgkin lymphoma and multiple myeloma / D.A. Stewart, C. Smith, R. MacFarland et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2009. - Vol. 15. - P. 39-46.
64. Late afternoon dosing of plerixafor for stem cell mobilization: a practical solution / D.L. Cooper, K. Pratt, J. Baker et al. // Clin. Lymphoma. Myeloma. - 2011. - Vol. 11. - P. 267-272.
65. Temporal changes in plerixafor administration and hematopoietic stem cell mobilization efficacy: results of a prospective clinical trial in multiple myeloma / R.D. Harvey, J.L. Kaufman, H.R. Johnson et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2013. - Vol. 19. - P. 1393-1411.
66. Shi P.A., Miller L.K., Isola L.M. Prospective study of mobilization kinetics up to 18 hours after late afternoon dosing of plerixafor // Transfusion. - 2014. - Vol. 54. - P. 1263-1268.
67. Evaluation of hematopoietic stem Cell mobilization rates with early plerixafor administration for adult stem cell transplantation / J. Stover, J.R. Shaw, M. Kuchibhatla et al. // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2017. - Vol. 23. - P. 1290-1294.
68. Comparable efficacy and lower cost of PBSC mobilization with intermediate-dose cyclophosphamide and G-CSF compared with plerixafor and G-CSF in patients with multiple myeloma treated with novel therapies / F. Awan, S.T. Kochuparambil, A. Falconer et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2013. - Vol. 48. - P. 1279-1284.
69. Growth factor plus preemptive ('just-in-time') plerixafor successfully mobilizes hematopoietic stem cells in multiple myeloma patients despite prior lenalidomide exposure / L.J. Costa, J. Abbas, K.R. Hogan et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2012. - Vol. 47. - P. 1403-1408.
70. Plerixafor (Mozobil) for stem cell mobilization in patients with multiple myeloma previously treated with lenalidomide / I.N. Micallef, A.D. Ho, L.M. Klein et al. // Bone. Marrow. Transplant. - 2011. - Vol. 46. - P. 350-355.
71. Optimization of plerixafor utilization based on peripheral blood CD34+ count for autologous peripheral blood stem-cell collection / G.K. Gupta, S. Perreault, S. Seropian et al. / Blood. - 2020. - Vol. 136. - Suppl. 1. - P. 41.
72. Incorporating reduced-dose plerixafor to a preemptive mobilization algorithm increases access to autologous transplantation in a limited-resource setting / A.G. de Leon, Navarro, C.O. Cantu et al. // Blood. - 2019. - Vol. 134. - Suppl. 1. - P. 4476.
73. A retrospective record review of mobilization strategies with and without plerixafor for autologous stem cell transplant in patients with multiple myeloma / T.M. Mark, J.S. Bubalo, G. Milkovich et al. // Blood. - 2019. - Vol. 134. - Suppl. 1. - P. 5634.
74. Are We choosing mobilization regimens for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma wisely? A single center comparison of GCSF+/-plerixafor vs cyclophosphamide/GCSF+/- plerixafor / Yang, M. Dehghani, W. Hopman et al. // Blood. - 2019. - Vol. 134. - Suppl. 1. - P. 2136.
75. Заготовка трансплантата для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины // С.В. Грицаев, А.А. Кузяева, С.В. Волошин и др. // Российский медицинский журнал. - 2013. - №. 1. - С. 30-35.
76. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial / P.M. Voorhees, J.L. Kaufman, J. Laubach et al. // Blood. - 2020. - Vol. 136. - P. 936-945.
77. Impact of daratumumab on stem cell collection, graft composition and engraftment among multiple myeloma patients undergoing autologous stem cell transplant / S. Manjappa, R. Fox, J. Reese et al. // Blood. - 2020. - Vol. 136. - Suppl. 1. - P. 35-37.
78. Первый опыт мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь винорелбином у больных лим-фопролиферативными заболеваниями / С.В. Грицаев, А.А. Кузяева, И.И. Кострома и др. // Medline.ru. - 2017. - Том. 18. - С. 409-424.
79. Колониеобразующая способность гемопоэтических стволовых клеток и количество CD34+ клеток в продукте лейкоцитафереза при различных режимах мобилизации у больных множественной миеломой / В.А. Балашова, Ж.В. Чубукина, И.И. Кострома и др.
