CC BY
209
Множественная миелома: сегодня и завтра
Катин Н.А., Михайлова Т.Е., Томчина А.В.
Витебский областной клинический онкологический диспансер, Беларусь
Katsin M.A., Mikhailova TE., Tomchina A.V. Vitebsk Regional Cancer Centre, Belarus Multiple myeloma: today and tomorrow
Резюме. Развитию множественной миеломы предшествуют моноклональная гаммапатия неопределенного значения и тлеющая (вялотекущая) миелома. Гипердиплоидия и транслокации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов являются первичными онкогенными событиями в трансформации плазматической клетки. В основе клональной эволюции лежат различные молекулярно-цитогенетические аномалии, которые приводят к гетерогенности опухоли. У пациента с множественной миеломой может одновременно существовать 3-6 и более различных клонов злокачественных плазматических клеток, каждый из которых имеет свои уникальные биологические характеристики и клиническую агрессивность. Поэтому для эффективного лечения необходимо воздействовать на максимальное количество клонов. Приведены критерии постановки диагноза множественной миеломы согласно критериям IMWG 2014, а также алгоритм стратификации пациентов на прогностические группы согласно критериям R-ISS и клиники Мейо. Представлена информация по новым лекарственным средствам, которые проходят клинические испытания и активно внедряются в международную клиническую практику (иксазомиб, карфилзомиб, помалидомид, панобиностат, элотузумаб, даратумумаб и др.).
Ключевые слова.: множественная миелома, моноклональная гаммапатия неопределенного значения, тлеющая (вялотекущая) миелома, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, помалидомид, панобиностат, элотузумаб, даратумумаб.
Медицинские новости. — 2018. — №6. — С. 17—26. Summary. Multiple myeloma is preceded by monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering myeloma. Hyperdiploidy and translocations of Immunoglobulin heavy chain genes are primary oncogenic events of plasma cell transformation. Clonal evolution is based on various molecular-cytogenetic abnormalities, which lead to the tumour heterogeneity. Patients wtth multiple myeloma may have 3-6 or more of different malignant plasma cells clones simultaneously, each of them has its own unique biological characteristics and clinical aggressiveness. That's why, to succeed in treating a patient, one should affect all the clones. Criteria of multiple myeloma diagnosis according to IMWG 2014 are presented, as well as algorithms of patients' stratification into prognostic groups according to R-ISS and Mayo clinic criteria. Information on new drugs, going through clinical trials and being actively introduced into international clinical practice (ixazomib, carfilzomib, pomalidomide, panobinostat, elotuzumab, daratumumab an etc.) is presented.
Keywords: multiple myeloma, monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering myeloma, bortezomib, ixazomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide, panobinostat, elotuzumab, daratumumab. Meditsinskie novosti. - 2018. - N6. - P. 17-26.
Множественная миелома составляет 1% от всех новообразований и приблизительно 10% от всех онкогематологических заболеваний. Частота новых случаев в Европе составляет 4,5-6,0 на 100 000 человек в год [1]. В 2015 году в Республике Беларусь этот показатель составил 3,2 на 100 000 человек и имеет тенденцию к росту.
Множественная миелома является гетерогенным заболеванием, относящимся к В-клеточным лимфоидным опухолям. Возникает преимущественно у пожилых людей, средний возраст пациентов составляет 65-70 лет [2]. Развитию заболевания предшествуют 2 этапа: моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) и тлеющая (вялотекущая) множественная миелома [3].
В настоящее время мы являемся свидетелями существенных изменений, происходящих в мировой медицинской науке и практике, связанных с лучшим пониманием биологии множественной миеломы и появлением новых возможно-
стей фармакологического воздействия. Разрабатываются дифференцированные подходы к ведению пациентов с множественной миеломой на основе моле-кулярно-генетической стратификации. В настоящей публикации представлен обзор новой информации по данным вопросам и очерчены перспективы внедрения в клиническую практику новых диагностических и фармакотерапевти-ческих подходов к лечению пациентов.
Патогенез
В процессе созревания В-клетка проходит различные этапы дифференциров-ки. Первый этап происходит в костном мозге в результате реаранжировки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (1дН). Гены, кодирующие тяжелую цепь иммуноглобулинов, расположены на 14 хромосоме, в состав которой входят 4 домена: вариабельный домен V, домен D, связующий домен J и константный домен С. При помощи ферментов RAG-1 и RAG-2 происходит соматическая рекомбинация генов V, D, J, которая называется V® J-рекомбинацией. После успешной
рекомбинации генов тяжелых цепей происходит VJ-рекомбинация генов легких цепей каппа (IgLK), расположенных на 2 хромосоме. При неуспешной рекомбинации генов IgLK запускается VJ-рекомбинация генов легких цепей лямбда (IgLX), расположенных на 22 хромосоме. В результате реаранжировки V(D)J генов IgH и VJ генов IgL в каждом лимфоците образуются свои уникальные V(D)J- и VJ-последовательности тяжелых и легких цепей соответственно.
Второй этап дифференцировки B-клеток происходит в герминальном центре вторичных лимфоидных органов. В результате антиген-зависимой стимуляции при помощи ферментов AID, ДНК - гликозилаз, AP - эндо-нуклеаз возникают изменения ДНК-последовательностей в сегментах вариабельного домена иммуноглобулинов. Весь этот процесс называется соматической гипермутацией.
После успешного завершения второго этапа B-клетка проходит третий этап дифференцировки, который называется
переключение классов иммуноглобулинов. В результате данного этапа удаляется участок константного домена и происходит переключение синтеза на иммуноглобулины классов G, A или E. В конце концов, зрелые B-клетки дифференцируются в B-клетки памяти и плазматические клетки. Плазматические клетки мигрируют обратно в костный мозг [2].
В процессе онкогенеза множественной миеломы первичное онкогенное событие в B-клетках может происходить в период переключения классов иммуноглобулинов, а также в момент соматической гипермутации. Первое доказывается следующими фактами: 1) клональные плазматические клетки миеломы секретируют моноклональные иммуноглобулины, как правило, классов A и G; 2) при транслокации t(4;14) задействованы гены константных доменов IgH, ответственных за переключение классов иммуноглобулинов [4]. Однако, как показали B.Walker и соавт., 21% t(11;14) и 25% t(14;20) образовывались на стадиях про^-клетки до этапа соматической гипермутации, а именно на этапе DH-JH-рекомбинации [4].
В патогенезе развития множественной миеломы можно выделить два основных первичных онкогенных события: гипердиплоидия и транслокации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов [5]. В меньшем проценте случаев первичным механизмом может быть комбинация гипердиплоидии и транслокации генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, моносомия 14 хромосомы и другие редкие цитогенетические аномалии [12]. Гипердиплоидия возникает в результате развития трисо-мий хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21. Наиболее часто встречающимися первичными транслокациями являются t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16;q32), более редкими - t(14;16)(q32;q23), t(14;20)(q32;q11), t(6;14)(p21;q32) [2]. Оба механизма различными путями осуществляют гиперэкспрессию генов одного из циклинов D1, D2 или D3 [7].
Вторичными онкогенными событиями могут являться дополнительные транслокации генов IgH, Igk, IgL [7], myc [6, 8], делеция 13q, моносомия 13 хромосомы [12], дупликация длинного плеча 1 хромосомы, делеции 1p, 6q, 8p, 12p, 14q, 16q, 17p, 20p.
Молекулярными механизмами кло-нальной эволюции могут становиться активирующие мутации генов NRAS, KRAS, BRAF, активирующие мутации позитивных регуляторов и инактивиру-ющие мутации негативных регуляторов сигнального пути NF -kB [2, 7], а также генов TP53 [9], ACTG1, RB1, CYLD, PRDM1, FAM46C, DIS3 [13]. Все вторичные онкогенные события являются факторами прогрессирования МГНЗ с секрецией IgA, IgG или легких цепей в тлеющую миелому со скоростью 0,5-1,0% случаев в год, а затем и в симптоматическую множественную миелому, с частотой приблизительно 10% в год [10].
Последние исследования с использованием современных технологий глубокого секвенирования показали, что прогрессирование заболевания поддается законам Дарвина таким образом, что динамика клональной структуры при множественной миеломе осуществляется чаще «ветвящимся» путем, нежели линейным путем, приводя к наличию большого количества различных клеточных клонов, субклонов и широкого диапазона генетической гетерогенности опухоли [16]. В результате вышеуказанных процессов у пациента с множественной миеломой может одновременно существовать 3-6 и более различных клонов злокачественных плазматических клеток, каждый из которых имеет свои уникальные биологические характеристики и клиническую агрессивность [18]. Такое одновременное наличие множества различных клонов злокачественных плазматических клеток у одного и того же пациента может иметь существенные клинические последствия, такие как переключение секреции моноклональных иммуноглобулинов класса A или G на легкие цепи, дис-кордантный ответ на терапию между костным мозгом и экстрамедуллярными очагами и др.
Возможны три основных механизма эволюции клональной структуры при множественной миеломе:
1) при рецидиве не происходит значительной клональной эволюции по сравнению с первичным диагностическим материалом (материал при рецидиве представлен идентичным клональным составом);
2) в результате клональной селекции доминантным становится минорный клон диагностического образца, возникший в результате линейной клональной эволюции;
3) доминантным становится минорный клон из пула клеток-предшественниц с признаками клональной эволюции (характерно для пациентов с высоким цитогенетическим риском).
Учитывая тот факт, что во время начала лечения у пациента уже имеются как доминатный клон, так и минорные клоны, более предпочтительной тактикой является использование полихимиотерапии, нежели монохимиотерапии, так как цель - эрадикация как доминантного клона, так и как можно больше минорных клонов, которые являются резервуаром будущего рецидива [15]. Иначе, при использовании субоптимальной терапии, происходит эрадикация чувствительного клона, в то время как высвобождается и становится доминантным резистентный клон [17]. Так, у пациента с ^4;14) в процессе лечения алкилирующими препаратами может произойти экспансия резистентного клона, который изначально существовал до лечения или мог возникнуть в результате линейной клональной эволюции. Это ставит под сомнение использование ДНК-повреждающих препаратов у пациентов с высоким цитогенетиче-ским риском [15, 16]. В любом случае, дальнейшее развитие методов молекулярной диагностики и появление новых классов препаратов с новыми механизмами действия позволят добиться прогресса в лечении пациентов с множественной миеломой, исходя из позиций интра- и интерклональной гетерогенности опухоли.
Кроме возможности эрадикации различных клонов и субклонов, преимуществом применения полихимиотерапии перед монохимиотерапий при множественной миеломе в эру новых препаратов является тот факт, что использование одного препарата вызывает гиперактивацию антиапоптотических механизмов, в то время как при комбинации второй и третий компоненты схемы терапии могут ингибировать активацию данных механизмов или усиливать проапопто-тические сигналы, оказывая синергети-ческий эффект. Благодаря этому ком-
бинация препаратов может увеличивать как общий ответ, так и его глубину [20]. Достижение глубокого ответа с использованием более безопасных комбинаций без усугубления побочных явлений может увеличивать общую выживаемость пациентов с множественной миеломой [21]. Это продемонстрировано в исследованиях как у первичных пациентов [19, 21], так и в поддерживающей терапии после аутологичной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) у пациентов с высоким ци-тогенетическим риском [22, 29]. Однако, несмотря на существенное продвижение в понимании биологии заболевания, появление новых препаратов и возможность достижения глубоких ответов, в настоящее время множественная миелома остается неизлечимым заболеванием. Кроме факторов, указанных выше, излечение невозможно в связи с наличием опухолевых стволовых клеток. До сих пор не установлен универсальный иммунофенотип этих клеток при множественной миеломе: одни ученые относят их к CD138+ компарт-менту, другие - к CDШ". Возможно, что ввиду гетерогенности заболевания опухолевые стволовые клетки у раз-
ных пациентов могут иметь различный иммунофенотип [23]. Эти клетки резистентны к дексаметазону, циклофос-фану, бортезомибу и леналидомиду [27]. Факторами, ответственными за резистентность, являются эффлюкс-ме-ханизмы вследствие гиперэкспрессии ABC-транспортеров, гиперэкспрессии альдегид дегидрогеназы [24, 25], гиперэкспрессии антиапоптотического белка bcl-2 [26], повышенной активности Wnt, Hedgehog, Notch, PI3K/Akt/mTOR сигнальных путей, а также нахождение опухолевых стволовых клеток в состоянии покоя [23]. Одним из центральных звеньев активации вышеуказанных механизмов является повышенная экспрессия рецептора ретиноевой кислоты альфа (RAR-a) [26].
Еще одним важным звеном патогенеза множественной миеломы является опухолевое микроокружение. Взаимодействие клеток множественной миело-мы с клетками микроокружения в костном мозге приводит к плейотропной активации сигнальных путей, индуцируя процессы пролиферации, повышения выживаемости и химиорезистентности клеток множественной миеломы, а также к усилению ангиогенеза и остео-
кластогенеза [28]. Эндотелиальные и стромальные клетки костного мозга (СККМ) синтезируют хемоатрактанты, такие как CXCL12 и инсулиноподоб-ный фактор роста 1, в результате чего клетки множественной миеломы плотно контактируют со стромальными клетками костного мозга при помощи интегрина a4ß1 и молекулами адгезии сосудистого эндотелия-1 типа VCAM-1. В результате такого взаимодействия СККМ продуцируют такие цитокины, как интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-1 b, ИЛ-11, фактор некроза опухоли (ФНО), трансформирующий фактор роста бета (ТФР-ß), основной фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов и др. Миеломные клетки секретируют множество факторов и цитокинов, которые инициируют ангио-генез, что также в итоге способствует пролиферации СККМ и миеломных клеток. Воздействие ИЛ-6 на клетки множественной миеломы приводит к активации NF -kB-пути, оказывает анти-апоптотическое действие и повышает пролиферативную активность клеток [33]. Происходит также активация PI3K/ Akt, Ras/Raf/MEK/ERK и JAK-STAT3 сигнальных путей, что приводит к по-
1 Критерии диагнозов злокачественных новообразований, субстратом которых являются плазматические клетки (IMWG 2014) [10]
Заболевание Критерии
Множественная миелома - >10% клональных плазматических клеток и/или гистологически подтвержденная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома в сочетании со следующими признаками (CRAB-симптомы): - Гиперкальцемия (сывороточный кальций больше верхнего нормального значения на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) или более 2,75 ммоль/л (более 11 мг/дл) - Почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 40 мл/мин или сывороточный креатинин более 177 ммоль/л (более 2 мг/дл) - Анемия (гемоглобин менее 100 г/л или ниже верхней границы нормы на 20 г/л) - Поражение костей (>1 остеолитических очагов по данным рентгенологического исследования, КТ ПЭТ-КТ) или один или более признаков опухолевой активности - 60% и более клональных плазматических клеток в костном мозге - Отношение вовлеченных и невовлеченных свободных легких цепей >100 (нормальные значения 0,26-1,65) - Более одного очага по данным МРТ (диаметр 5 мм и более)
Тлеющая миелома - Наличие сывороточного моноклонального иммуноглобулина Ig или IgA >30 г/л или моноклонального суточного белка в моче >500 мг и/или 10-60% клональных плазматических клеток в костном мозге - Отсутствие вышеуказанных признаков множественной миеломы (CRAB-симптомы) или амилоидоза; два критерия должны быть соблюдены
Не-IgM МГНЗ - Наличие сывороточного моноклонального иммуноглобулина не IgM-класса - Менее 10% клональных плазматических клеток в костном мозге - Отсутствие гиперкальцемии, почечной недостаточности, анемии, поражения костей или амилоидоза как проявления злокачественного заболевания, субстратом которого являются плазматические клетки
IgM МГНЗ - Наличие сывороточного моноклонального иммуноглобулина IgM класса <30 г/л - Лимфоплазмоцитарная инфильтрация в костном мозге менее 10% - Отсутствие анемии, конституциальных симптомов, синдрома гипервязкости, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии
Продолжение таблицы 1
МГНЗ с секрецией легких цепей - Ненормальное соотношение свободных легких цепей (<0,26 или >1,65) - Увеличение концентрации вовлеченных свободных легких цепей (увеличение k-свободных легких цепей при соотношении >1,65 и Х-свободных легких цепей при соотношении <0,26) - Отсутствие секреции тяжелых цепей, доказанное методом иммунофиксации - Отсутствие анемии, конституциальных симптомов, синдрома гипервязкости, лимфаденопатии, гепатоспленомегалии - Клональных плазматических клеток в костном мозге менее 10%; моноклонального суточного белка в моче <500 мг
Солитарная плазмоцитома - Гистологически доказанное костное или экстрамедуллярное солитарное образование с признаками наличия клональных плазматических клеток - Отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге - Отсутствие поражения костей скелета (включая МРТ КТ), кроме солитарного образования - Отсутствие гиперкальцемии, почечной недостаточности, анемии, поражения костей или амилоидоза как проявления злокачественного заболевания, субстратом которого являются плазматические клетки
Солитарная плазмоцитома с минимальным вовлечением костного мозга - Гистологически доказанное костное или экстрамедуллярное солитарное образование с признаками наличия клональных плазматических клеток - Наличие клональных плазматических клеток в костном мозге менее 10% - Отсутствие поражения костей скелета (включая МРТ КТ), кроме солитарного образования - Отсутствие гиперкальцемии, почечной недостаточности, анемии, поражения костей или амилоидоза как проявления злокачественного заболевания, субстратом которого являются плазматические клетки
РОЕМ^-синдром - Полинейропатия - Моноклональная плазмоклеточная пролиферация (почти всегда Х) - Один из трех больших критериев: • склеротические изменения в костях • заболевание Кастлемана • повышение сывороточных концентраций фактора роста эндотелия сосудов (VEGFA) - Один из шести малых критериев: • органомегалия (гепатомегалия, спленомегалия или лимфаденопатия) • увеличение внесосудистого объема жидкости (отеки, плевриты, асцит) • эндокринопатия (надпочечники, щитовидная железа, гипофиз, половые железы, паращитовидные железы, поджелудочная железа) • изменения кожи (гиперпигментация, гипертрихоз, плетора, акроцианоз и др.) • отек диска зрительного нерва • тромбоцитоз, полицитемия
Первичный системный амилоидоз - Накопление амилоида во внутренних органах (почки, печень, сердце, желудочно-кишечный тракт, периферические нервы) - Положительное окрашивание Конго красным любой ткани (подкожный жир, костный мозг; биопсия внутреннего органа) - Доказательство того факта, что амилоидоз развился в результате накопления свободных легких цепей (масс-спектрометрия или иммуноэлектромикроскопия) - Наличие доказанного заболевания из клональных плазматических клеток (моноклональный белок в крови или моче, ненормальное соотношение свободных легких цепей, клональные плазматические клетки в костном мозге)
вышению экспрессии антиапоптотиче-ских белков BCL-XL, сурвивина [34] и вызывает резистентность к действию химиотерапевтических препаратов [30-32].
Диагностические критерии
В 2014 году IMWG (International Myeloma Working Group - Международная рабочая группа по миеломе) выработала новые критерии диагноза множественной миеломы и связанных с ней нозологий (табл. 1). Наличие М-протеина теперь не входит в критерии диагноза множественной миеломы. Это обусловлено тем фак-
том, что существуют несекретирую-щие формы множественной миеломы [35]. М-протеин, при его наличии, используется для мониторинга эффективности лечения. В целом, изменения в диагностических критериях отражают сдвиг парадигмы наблюдения и лечения заболевания в сторону более ранней диагностики и начала лечения до поражения органов-мишеней.
Общепринятым является тот факт, что лечение показано только пациентам, у которых установлен клинический диагноз множественной
миеломы в соответствии с критериями IMWG 2014. Это продиктовано тем, что 50% пациентов с тлеющей миеломой не прогрессируют в множественную миелому в течение 5 лет и около 30% - в течение 10 лет [10]. Однако недавно проведенное исследование показало увеличение общей выживаемости у пациентов с тлеющей миеломой высокого риска при раннем начале лечения [11].
Среди пациентов с тлеющей миеломой на основании цитогене-тических факторов прогноза можно выделить:
- группу высокого риска (t(4:14), 1q амплификация и/или 17p делеция) со средним временем до прогрессирования 24 месяца;
- группу промежуточного риска (с наличием трисомий) со средним временем до прогрессирования 34 месяца;
- группу стандартного риска (t(11; 14) и другие цитогенетические аберрации) со средним временем до прогрессиро-вания 54 месяца;
- группу низкого риска (отсутствие цитогенетических аберраций) со средним временем до прогрессирования 101 месяц.
В зависимости от класса секрети-руемого иммуноглобулина среднее время до прогрессирования при тлеющей мие-ломе с секрецией моноклонального IgA, IgG, легких цепей составляет 27, 75 и 159 месяцев соответственно [35].
В итоге были предложены критерии для отнесения пациентов c тлеющей миеломой в группу высокого риска: сывороточный М-протеин - 30 г/л и более; тип секреции IgA; снижение концентрации двух невовлеченных классов иммуноглобулинов; соотношение вовлеченных к невовлеченным свободным легким цепям >8, но <100; увеличение сывороточного М-протеина на 25% в течение 6 месяцев; 50-60% клональных плазматических клеток в костном мозге; более 95% плазматических клеток костного мозга -клональные в сочетании со снижением одного и более невовлеченного класса иммуноглобулинов в крови; транслокация t(4;14), делеция 17p, амплификация 1q; увеличение циркулирующих плазматических клеток; диффузные изменения костей или 1 очаг по данным МРТ; очаговое образование с повышенным накоплением 18-ФДГ без признаков деструкции по данным ПЭТ-КТ. Несмотря на существенный прогресс в стратификации риска, лечение таким пациентам в настоящее время не показано, пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания требуют более частого наблюдения или рассмотрения вопроса об участии пациентов в клинических испытаниях [35].
В ближайшем будущем новые исследования позволят выработать комплексный подход к отнесению пациентов в группу высокого риска
тлеющей миеломы, а также решить вопрос о необходимости и характере их лечения.
Прогноз
Целесообразно различать прогностические и предиктивные факторы. Прогностические факторы предоставляют информацию об исходе, в то время как предиктивные факторы дают информацию об эффективности того или иного режима полихимиотерапии. Определенный фактор может быть прогностическим, предиктивным или тем и другим одновременно. Например, делеция 17р является плохим прогностическим фактором, но не выступает в качестве предиктора ответа на тот или иной препарат. И наоборот, делеция или мутация гена TRAF3 может быть предиктором ответа на бортезомиб, но не являться прогностическим фактором [36]. Предиктивные факторы используются для индивидуализации лечения, а прогностические - для стратификации пациентов на группы. В целом, для множественной миеломы известно много прогностических факторов и пока недостаточно предиктивных факторов [37].
Возраст пациента является очень важным прогностическим фактором. С увеличением возраста пациентов с множественной миеломой на каждые 10 лет уменьшает их выживаемость.
Наиболее значимыми прогностическими факторами, ассоциированными с биологией опухоли, являются генетические аберрации и профиль экспрессии генов. Негативное прогностическое значение имеют ^4;14) и 17р13 деле-ции. Существует неопределенность по поводу прогностического значения К14;16) и амплификации ^21, так как в одних исследованиях они имели негативное прогностическое значение, а в других исследованиях такового продемонстрировано не было [37]. Сочетание амплификации ^ и делеции 1р32 значительно ухудшает прогноз. Гиподиплоидия также является неблагоприятным прогностическим фактором [38]. В то же время одновременное наличие трисомий и таких факторов высокого риска, как 1(4;14), ^14;16), К14;20) или ТР53 делеции снижало их неблагоприятное прогностическое влияние [39]. Во многих крупных исследованиях было продемонстрировано, что моносомия и делеции 13 хромосомы
были ассоциированы с плохой выживаемостью. Однако, как выяснилось, столь неблагоприятный прогноз связан с частой ассоциацией данных аберраций с другими молекулярно-цитогене-тическими аберрациями повышенного риска, такой как t(4;14), которая сочетается с моносомией 13 хромосомы в 80% случаев [40].
На негативный прогноз может также указывать экспрессия на миеломных клетках CD19, CD33, CD81, CD82 или CD86. Экспрессия CD28 ассоциируется с наличием t(14;16) и 17p делецией, отсутствие экспрессии CD117 c t(4;14) и делеции 13q [41].
Внедрение новых препаратов в схемы лечения множественной миеломы привело к тому, что некоторые негативные прогностические факторы стали терять свое значение [37]. Пациенты с трисомиями не только имеют благоприятный прогноз, но особенно хорошо отвечают на терапию леналидомид-со-держащими схемами полихимиотерапии [42]. Пациенты с t(4;14) и делецией 13 хромосомы, традиционно имевшие негативный прогноз, при лечении бортезомиб-содержащими режимами полихимиотерапии с последующей ау-тоТГСК имеют общую выживаемость, сопоставимую с таковой у пациентов обычного риска [12, 41]. Также включение бортезомиба в индукционную схему полихимиотерапии с последующей аутоТГСК и поддерживающей терапией бортезомибом у пациентов с 17p делецией значительно улучшает результаты лечения [44]. К противоположному эффекту может приводить применение талидомида у пациентов с делециями 13 и 17p хромосомы, ухудшая отдаленные результаты лечения [41].
Стадирование первичных пациентов с множественной миеломой согласно ISS (International Staging System - Международная система стадирования) имеет прогностическое значение и коррелирует с общей выживаемостью [43]. Однако для определения стадии заболевания по ISS исследуются только сывороточные концентрации ß2-микроглобулина и альбумина, а цитогенетические аберрации не учитываются. Как оказалось, цитогенетические аберрации высокого риска имеют независимое прогно-
2 R-ISS стратификация первичных пациентов с множественной миеломой на прогностические группы [46]
Показатель Стадия I Стадия II Стадия III
Параметр ISS I в сочетании с нормальным уровнем ЛДГ и отсутствием t(4;14), t(4;16) или 17p делеции Не соответствует R-ISS I или III ISS III в сочетании с повышенным уровнем ЛДГ или t(4;14), или t(14;16), или 17p делеция
5-летняя ОВ 82% 62% 40%
5-летняя ВБП 55% 36% 24%
Доля пациентов 28% 62% 10%
Примечание: ОВ - общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрес-сирования; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; ISS - международная система стадиро-вания.
3 Отратификация пациентов с множественной миеломой на прогностические группы согласно критериям клиники Мейо [47]
Прогностическая группа Стандартный риск Промежуточный риск Высокий риск
Цитогенетические аберрации Трисомии, t(11,14), t(6;14) t(4;14), амплификация 1q t(14;16), t(14;20), 17p делеция
Доля первичных пациентов 75% 10% 15%
стическое значение [45]. В 2014 году IMWG опубликовала рекомендации по стратификации пациентов, используя объединенную модель, включающую как цитогенетические аберрации, так и международную систему стадирования ISS. К группе высокого риска отнесли ISS II/III в комбинации с t(4;14) и/или 17p13 делецией (средняя выживаемость 2 года), к группе низкого риска отнесли ISS I/II в сочетании с отсутствием t(4;14), делеции 17p13, амплификации 1q21 и возрастом моложе 55 лет (более 20 лет), в группу стандартного риска включили пациентов, которые не соответствуют критериям высокого и низкого риска (средняя общая выживаемость (ОВ) - 7 лет) [37]. В 2015 году была разработана новая прогностическая система стратификации (R-ISS) пациентов с впервые выявленной множественной миеломой [46]. Кроме цитогенетических аберраций и стадии ISS, выделен еще один прогностический маркер - ЛДГ (табл. 2).
Ученые клиники Мейо разработали свою систему разделения пациентов с множественной миеломой на прогностические группы, в которые включены дополнительные цитогенетические аномалии. Данная стратификационная модель позволяет использовать ее для
риск-адаптированной терапии первичных пациентов с множественной миеломой, хотя проспективных исследований не проводили [48] (табл. 3).
Цитогенетические аберрации, используемые для стратификации пациентов с множественной миеломой, выявляются методом FISH. Для первичных пациентов панель ДНК-зондов включает: 1p36.3 (TP73), 1q21, 3cen (D3Z1), 7cen (D7Z1), 8q24 (3'MYC,5'MYC), 9cen (D9Z1), 15cen (D15Z4), 11q13 (CCND1-XT), 13q14 (RB1), 13q34 (LAMP1), 14q32 (IGH-XT), 14q32 (5'IGH,3'IGH), 17p13.1 (p53) и 17cen (D17Z1). После использования вышеуказанных проб могут понадобиться дополнительные пробы для детекции t(4;14), t(6;14), t(14;16), t(14;20) [12].
Глубина и длительность удержания ответа на лечение также имеет большое прогностическое значение. Достижение ремиссии является важным прогностическим фактором, влияющим на выживаемость [48]. Многочисленные исследования и мета-анализы показывают, что достижение МОБ-негативности (МОБ - минимальная остаточная болезнь) сопряжено с увеличением общей выживаемости при множественной миеломе [21, 49]. Чем глубже ремиссия [50, 51] и дольше
пациент находится в ремиссии [52, 53], тем лучше ОВ пациентов.
Классы препаратов
Выживаемость пациентов с множественной миеломой в последние два десятилетия постоянно увеличивается. Так, по данным клиники Мейо, средняя ОВ выросла с 4,6 года в 2001-2005 годах до 6,1 года в 2006-2010 годах [14]. Это стало возможно благодаря внедрению в практику высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК, а также новых классов препаратов, таких как ингибиторы протеасом и иммуномо-дулирующие препараты, что явилось особенно важным для повышения эффективности лечения рефрактерных и рецидивных форм заболевания. Комбинирование этих препаратов стало стандартом лечения пациентов с множественной миеломой при различных клинических ситуациях, ввиду наличия значительного синергизма [54].
Ингибиторы протеасом. Протеасо-ма - внутриклеточный мультифермент-ный комплекс, который расщепляет многочисленные типы белков, включая белки, регулирующие клеточный цикл, апоптоз, репарацию ДНК и др. В р1-субъединице протеасомы данная активность осуществляется по типу каспазы, в р2 - по типу трипсина и в р5 - по типу химотрипсина [55]. Ингибирование протеасом ведет к накоплению белков внутри миеломной клетки, что вызывает остановку ее роста и гибели.
Бортезомиб явился первым в своем классе препаратом с обратимым механизмом ингибирования протеа-сомы [55]. Он специфично ингибирует химотрипсин-подобную активность протеасомы, проявляя также слабую аффинность к р1- и р2-субъединицам [59, 60]. В клиническом исследовании SUMMIT у 193 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой терапия бортезомибом привела к полной ремиссии у 4% пациентов, 6% достигли очень хорошего частичного ответа, 18% - частичного ответа, 7% - минимального ответа. Средняя продолжительность ответа составила 12,7 месяца, среднее время до прогрессирования - 13,9 месяца, средняя общая выживаемость -17,0 месяца [61].
Карфилзомиб является вторым разработанным препаратом из клас-
са ингибиторов протеасом. Более специфично, чем бортезомиб, связывается и необратимо ингибирует в наномолярных концентрациях р5- и Р5кубъединицы 20S протеасомы [62]. В клиническом исследовании PX-171-003-A1 была изучена безопасность и эффективность карфилзомиба в монорежиме у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Из 257 обследованных 95% были резистентны к последней схеме лечения, 80% были резистентны и к бортезомибу, и к леналидомиду. Общий ответ на лечение составил 23,7% со средней продолжительностью ответа 7,8 месяца, средней общей выживаемостью 15,6 месяца [63]. FDA одобрило карфилзомиб для лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших ранее 2 и более линии терапии с включением бортезомиба или иммуномодулирующего препарата [55].
Иксазомиб является первым пе-роральным ингибитором протеасом. Более специфично, чем бортезомиб, выраженно и обратимо ингибирует р5-субъединицу, а в больших концентрациях также pi - и р2-субъединицы 20S протеасомы. В отличие от бортезо-миба, иксазомиб быстро гидролизуется в водном растворе или плазме крови до активного соединения, имеющего больший объем распределения 20,2 л/кг (у бортезомиба - 4,3 л/кг) и поэтому проявляет более выраженные фарма-кодинамические свойства в тканях [64, 65]. В доклинических исследованиях было показано, что иксазомиб может вызывать апоптоз миеломных клеток, резистентных к бортезомибу: мыши, получавшие иксазомиб, выживали значительно дольше, чем те, которые получали бортезомиб [98]. Индукция апоптоза осуществляется через различные сигнальные пути, включая активацию каспаз 3, 8, 9, увеличение уровней белка p53, p21, NOXA, PUMA, E2FБ, ингибирование NF -kB и индукцию стресса эндоплазматического ретикулу-ма [66]. Два клинических исследования II фазы С16005 и С16008 стали предпосылкой для проведения целого блока исследований III фазы. В исследование С16005 было включено 64 пациента с впервые выявленной множественной миеломой, получавших леналидомид,
дексаметазон и иксазомиб 1 раз в неделю. Общий ответ составил 90%, очень хорошей частичной ремиссии достигли 62%, полный ответ составил 27%, 1-го-дичная выживаемость без прогресси-рования (ВБП) - 88%. В исследование С16008 было включено 62 пациента с впервые выявленной множественной миеломой, получавших леналидомид, дексаметазон и иксазомиб 2 раза в неделю. Общий ответ составил 95%, очень хорошей частичной ремиссии достигли 75%, полной ремиссии - 27% пациентов [54]. В первое клиническое исследование III фазы TOURMALINE MM1 было включено 722 пациента с рефрактерной или рецидивирующей формой множественной миеломы. Изучалась эффективность схемы, включающей иксазомиб, леналидомид, дексаметазон (первая группа) по сравнению со схемой плацебо, леналидомид, дексаметазон (вторая группа). На 15-м месяце исследования средняя ВБП в первой и второй группе пациентов составила 20,6 и 14,7 месяца соответственно. Тренд увеличения ВБП наблюдался вне зависимости от цитогенетического риска, возраста, предыдущей терапии и других исследуемых факторов. Общий ответ в первой и второй группах составил 78% и 72% соответственно. В первой группе 48% пациентов достигли очень хорошей частичной ремиссии, в то время как во второй группе этот показатель составил 39%. Нежелательные явления встречались с одинаковой частотой в обеих группах (47% и 49% соответственно). Тромбоцитопения 3-4-й степени, сыпь, а также гастроинтестинальные нежелательные явления встречались чаще в группе иксазомиба. Периферическая нейропатия наблюдалась у 27% пациентов в первой группе и у 22% во второй группе. Качество жизни в группах не отличалось.
Иксазомиб одобрен в США, Европейском союзе и Японии для клинического применения в комбинации с леналидо-мидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой после, по крайней мере, одной линии терапии; в Республике Беларусь лекарственное средство зарегистрировано по тем же показаниям в июне 2017 г. Программа клинического изучения иксазомиба интенсивно продолжается. В клиническом исследовании III фазы TOURMA-
LINE MM2 изучается эффективность схемы, включающей иксазомиб, лена-лидомид, дексаметазон у первичных пациентов с множественной миеломой. Клинические исследования III фазы TOURMALINE MM3 и TOURMALINE MM4 призваны оценить эффективность и безопасность поддерживающей терапии иксазомибом у первичных пациентов с множественной миело-мой после аутоТГСК и у пациентов, которым аутоТГСК не показана, соответственно [67].
На более ранних стадиях изучения в классе ингибиторов протеасом находятся препараты маризомиб (NPI-0052) и опрозомиб (ONX0912).
Иммуномодулирующие препараты представляют собой класс лекарственных средств с плейотропным механизмом действия, включая прямое цитотоксическое действие на миелом-ные клетки, антиангиогенные эффекты и непрямое иммуномодулирующее действие (активация эффекторных Т-клеток и NK-клеток, подавление Т-регуляторных клеток). Также препараты данной группы способны блокировать взаимодействие миеломных клеток с микроокружением (подавляют экспрессию молекул клеточной адгезии, проявляют антиангиогенные и противовоспалительные свойства) [55]. Первым препаратом группы явился талидомид [70]. На его основе был разработан леналидомид, а впоследствии еще один препарат того же класса - помалидомид. Особенностью помалидомида является то, что, по сравнению с другими препаратами данного класса, у него в наибольшей степени выражены иммуномодулирую-щие свойства [55].
В исследованиях III фазы пациенты с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой получали леналидомид с дексаметазоном или только дексаметазон. Общий ответ в первой и второй группах составил 60,6% и 21,9% соответственно. Показатели ОВ в первой группе были более высокими и составили 38 месяцев в сравнении с показателями второй группы - 31,6 месяца [71].
В исследовании II фазы помалидо-мид в комбинации с дексаметазоном продемонстрировал эффективность у пациентов с рефрактерной и рециди-
вирующей множественной миеломой. Общий ответ составил 63%, включая очень хорошую частичную ремиссию в 28% случаев и полную ремиссию - в 5%. У 40% пациентов, рефрактерных к леналидомиду, 37% - к талидомиду и 60% - к бортезомибу, был константиро-ван ответ на помалидомид. Это указывает на низкий уровень перекрестной резистентности между помалидомидом и леналидомидом [73-75].
Антрациклиновые антибиотики. Липосомальный доксорубицин в комбинации с бортезомибом одобрен FDA для лечения пациентов с множественной миеломой, прошедших минимум одну линию терапии без включения бортезо-миба. Время до прогрессирования при комбинированной терапии бортезоми-бом и липосомальным доксорубицином составило 9,3 месяца в сравнении с 6,5 месяца - при лечении одним бортезомибом. Средняя длительность ответа на лечение составила 10,2 месяца и 7 месяцев соответственно [76]. Последние сообщения по результатам данного исследования показывают отсутствие увеличения ОВ у пациентов, получавших комбинированную схему лечения [77].
Алкилирующие препараты. Из традиционных лекарственных средств этой группы особо следует выделить бендамустин. По своей структуре и механизму действия бендамустин является бифункциональным алкилиру-ющим препаратом, сочетающим в себе свойства алкилирующего соединения и пуринового аналога. У данного лекарственного средства практически нет перекрестной резистентности к другим алкилирующим препаратам in vitro [78]. Цитостатический эффект достигается путем образования разрывов одна- и двухцепочечной ДНК, более мощных и более длительно существующих, чем у других алкилирующих агентов [79]. В исследовании I/II фазы комбинация бендамустина (75 мг/м2 1-2 день), лена-лидомида (25 мг 1-21 день) и дексаме-тазона (40 мг 1, 8, 15, 22 день) каждые 28 дней у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой продемонстрировала общий ответ 55%, среднюю ВБП - 11,8 месяца и среднюю длительность ответа 23 месяца [80]. Между бортезомибом и бендамустином in vitro также был выяв-
лен синергизм, что подтолкнуло к проведению клинических исследований для изучения эффективности и безопасности комбинированных схем терапии [79]. В одном из исследований II фазы H. Ludwig показал, что комбинация бортезомиба, бендамустина и декса-метазона у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой приводила к общему ответу 60,9%, включая 15% полных ремиссий [81]. ВБП составила 9,7 месяца, а ОВ -25,6 месяца. У пациентов высокого ци-тогенетического риска эти показатели не отличались.
Закончено исследование PETHEMA, где схема лечения с применением бортезомиба, бендамустина и декса-метазона исследовалась у первичных пациентов с множественной миеломой. До аутоТГСК после проведения 6 курсов полихимиотерапии 50% пациентов достигли очень хорошей частичной ремиссии, из них 24% - полной ремиссии. После аутоТГСК 54% пациентов достигли полной ремиссии. В когорте пациентов, которым лечение продолжалось до 9 курсов, 57% достигли очень хорошей частичной ремиссии, из них 26% - полной ремиссии. Двухлетняя средняя ВБП и ОВ составила 62% и 86% соответственно [82]. У пациентов, не подходящих для проведения аутоТГСК, вариантом лечения может быть схема, включающая бендамустин и преднизолон [79].
Ингибиторы гистоновых деацетилаз. Гистоновые деацетилазы (ГДА) катализируют удаление ацетиловой группы с лизиновых остатков таргетных белков. При деацетилировании лизиновых остатков гистонов изменяется конформация хроматина и, как следствие, происходит репрессия генов. При множественной миеломе имеет место гиперэкспрессия этих ферментов.
Наиболее изученным и перспективным препаратом данного класса является панобиностат. В клиническом исследовании III фазы PANORAMA 1 одна группа пациентов с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой получала панобиностат, бортезомиб, дексаметазон, вторая группа - бортезомиб и дексаметазон. У пациентов первой группы, которые прошли 2 линии терапии и более, включая бортезомиб и иммуномодулирую-
щие препараты, ВБП увеличивалась на 7,8 месяца [97].
Для снижения количества побочных явлений был разработан селективный ГДА-6 ингибитор риколиностат и начаты его клинические испытания. Другой точкой приложения препаратов данного класса может быть их совместное использование с моноклональными антителами, так как было показано, что ингибиторы ГДА способны увеличивать экспрессию некоторых таргетируемых антигенов на поверхности миеломных клеток и усиливать антитело-зависимую цитотоксичность [98].
Моноклональные антитела к антигенам клеток множественной мие-ломы. Потенциальными антигенными детерминантами для фармакологического воздействия являются CD138, CD38, С81, CD56, CD74, CD40 [83]. Наиболее исследованные мишени -Св1 и CD38.
Элотузумаб является гуманизированным 1дСМ моноклональным антителом, специфичным к поверхностному гликопротеину CS1, экспрессирующе-муся в большом количестве на плазматических клетках. На более низком уровне CS1 экспрессируется на NK-клетках, активированных макрофагах, CD8+ клетках и полностью не экспрессируется на CD34+ гематопоэтических стволовых клетках. Основными механизмами действия является антитело-зависимая цитотоксичность и активация NK-клеток [84]. В монорежиме препарат не продемонстрировал эффективность, в то время как комбинация его с леналидомидом и дексаметазоном в клиническом исследовании Eloquent-2 приводила, как минимум, к частичному ответу у 79% пациентов с рецидивирующей миеломой, в сравнении с 66% у пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Медиана ВБП составила 19,4 и 14,9 месяца, ОВ - 43,7 и 39,6 месяца соответственно.
Даратумумаб является человеческим 1дв 1 к моноклональным антителом против белка CD38, также высокоэкспрессируе-мым на миеломных клетках. Механизмами киллинга являются антитело-зависимая цитотоксичность, антитело-зависимый фагоцитоз, комплемент-зависимый цитолиз и прямая индукция апоптотической гибели клеток. В исследовании 1/11 фазы монотерапия даратумумабом в дозе бо-
лее 4 мг/кг у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой привела к достижению общего ответа 42% [85]. Комбинация даратумумаба с леналидомидом и дексаметазоном исследовалась в клиническом исследовании I/II фазы GEN503 у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломой. Общий ответ составил 88%, включая 53% с очень хорошей частичной ремиссией [86].
Другими моноклональными антителами, которые изучаются как потенциальные агенты для лечения пациентов с множественной миеломой, являются силтуксимаб (ИЛ-6), табалумаб (BAFF), лорвотузумаб (CD56), дацетузумаб (CD40), лукатумумаб (CD40), милату-зумаб (CD74), улоцуплумаб (CXCR4), IPH2101(KIR) и другие [88]. В клиническом исследовании I/II фазы исследуется индатуксимаб равтансин (BT062), соединение, представляющее собой химерное моноклональное антитело к CD138, конъюгированное с цитотоксичным веществом DM4. Доставка цитотоксина DM4 в наномолярных концентрациях внутрь миеломной клетки вызывает ее гибель [87].
Иммунотерапия. Установлено, что лиганды PD-L1 гиперэкспрессируются на клетках множественной миеломы, что позволяет последним избегать иммунного надзора посредством связывания с PD1-рецептором Т-клеток и подавлением их активации [89]. Препараты данного класса ингибируют PD1 или его лиганды, восстанавливая тем самым активность Т-клеток, что представляет собой новый путь терапевтического воздействия. Перспективным подходом лечения является комбинирование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа с иммуномодулирующими препаратами и моноклональными антителами. Наиболее изученным представителем данного класса, показавшего обнадеживающие результаты, является пембролизумаб -гуманизированное IgG4 моноклональное антитело, специфичное к PD1. Начато исследование III фазы KEYNOTE -185 для исследования безопасности и эффективности пембролизумаба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном у первичных пациентов с множественной миеломой [91].
Также перспективным для лечения пациентов с множественной миеломой
является использование T-клеток с химерным антигенным рецептором. Потенциальными мишенями являются CD138, CD38, CD44v, каппа легкие цепи, Lewis Y CS1/SLAMF7 и BCMA. Проходят доклинические и клинические исследования эффективности при множественной миеломе различных вакцин, включая антигенные вакцины, идиотипические вакцины, вакцины на основе дендритных клеток и аллогенных клеточных линий (GVAX) [92].
Ингибиторы киназ и сигнальных путей. Пациенты, у которых в миеломных клетках наблюдается высокая экспрессия киназ Aurora, имеют высокий пролиферативный индекс и меньшую общую выживаемость [99]. При множественной миеломе в клинических испытаниях исследуются несколько ингибиторов данных киназ, в том числе MLN8237 (алисертиб) и AT9283 [100, 101]. Кинезины веретена деления (КВД) участвуют в образовании веретена деления во время митоза. Ингибитор КВД, филанесиб (ARRY-520), исследуется в комбинации с бортезомибом, а также с карфилзомибом у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой. Перспективной мишенью является ядерный экспортный белок CRM1/XPO1 [102]. На ранних стадиях клинических исследований находится еще одна группа препаратов - ингибиторы циклин-зави-симых киназ. Представителями данной группы являются селициклиб (CYC202), динациклиб, AT7519 и RGB-286638 [94]. Проходят исследования различных ингибиторов PI3K и брутонской тирозин-киназы [104]. Венетоклакс, являясь селективным ингибитором анти-апоптотического белка Bcl-2, доказал свою клиническую эффективность при различных онкогематологических заболеваниях, что подстегнуло к изучению его эффективности при множественной миеломе. Препарат находится на ранних стадиях клинического изучения [105].
Заключение
Новейшие достижения молекулярной биологии, медицинской генетики и фармакологии позволяют по-новому подойти к оптимизации диагностики и лечения множественной миеломы -тяжелой злокачественной онкоге-матологической патологии, которая пока остается неизлечимой. Назрела
необходимость активного внедрения в клиническую практику новых алгоритмов диагностики заболевания, включая научно обоснованную стратификацию риска на основе актуальных международных стандартов. Разработка новых, дифференцированных подходов к лечению множественной миеломы на разных этапах течения заболевания должна быть направлена на достижение оптимального баланса между эффективностью и безопасностью лечения и долгосрочный контроль болезни. Современное, более глубокое понимание патогенеза и прогноза множественной миеломы, активное и рациональное использование всего терапевтического арсенала позволяет кардинально улучшить результаты наблюдения и лечения пациентов с данным заболеванием уже в ближайшей перспективе.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Moreau P., San Miguel J. // Ann. Oncol. - 2013. -Vol.24, Suppl.6. - P.133-137.
2. Corre J., Munshi N. // Blood. - 2015. - Vol.125, N12. - P.1870-1876.
3. Landgren O., Kyle R.A. // Blood. - 2009. - Vol.113, N22. - P.5412-5417.
4. Walker B.A., Wardell C.P. // Blood. - 2013. -Vol.121, N17. - P.3413-3419.
5. Prideaux S.M., et al. The Genetic Architecture of Multiple Myeloma. Advances in Hematology. - 2014. - P.1-16.
6. Bergsagel P.L., Michael W.K. // Oncogene. -2001. - Vol.20. - P.5611-5622.
7. Chesi M., Bergsagel P.L. // Int. J. Hematol. -
2013. - Vol.97, N3. - P.313-323.
8. Dib A., Gabrea A. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. -2008. - Vol.39. - P.25-31.
9. Lohr Jens G., Stojanov P. // Cancer Cell. - 2014. -Vol.25. - P.91-101.
10. Rajkumar S.V., et al. // The Lancet Oncology. -
2014. - Vol.15, N12. - P.538-548.
11. Mateos M.-V., Hernández MT // N. Engl. J. Med. -2013. - Vol.369. - P.438-447.
12. Rajan A.M., Rajkumar S.V. // Blood Cancer Journal. - 2015. - Vol.5, N10. - P.1-5.
13. San Miguel J. // Blood. - 2015. - Vol.125, N20. -P.3039-3040.
14. Kumar S.K., Dispenzieri A. // Leukemia. - 2014. -Vol.28, N5. - P.1122-1128.
15. Bahlis N.J. // Blood. - 2012. - Vol.120. - P.927-928.
16. Egan J.B., Shi C.X. // Blood. - 2012. - Vol.120, N5. - P.1060-1066.
17. Keats J.J., Chesi M. // Blood. - 2012. - Vol.120, N5. - P.1067-1076.
18. Brioli A., Melchor L. // British Journal of Haematolo-gy. - 2014. - Vol.165. - P.441-454.
19. San Miguel J.F, Schlag R., et al. // Blood. - 2011. -Vol.118, abs. 476.
20. Nooka A.K. // The Oncology Pharmacist. -2013. - Vol.6, N3. - P.1-4.
21. Landgren O., Devlin S., et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2016. - Vol.51, N12. - P.1-4.
22. Kaufman J.L., Nooka A.K., Muppidi S., et al. // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol.30, abs.8100.
23. Gao M., Kong Y // Oncotarget. - 2016. - Vol.7, N23. - P.35466-35477.
24. Zhou W., Yang Y, et al. // Leukemia. - 2014. -Vol.28. - P.1155-1158.
25. Yang Y, Zhou W. // Oncotarget. - 2014. - Vol.5. -P.11986-11997.
26. Yang Y, Shi J. // Blood. - 2013. - Vol.122, N8. -P.1437-1447.
27. Goel A. // J. Develop. Drugs. - 2012. - P.1-2.
28. Kawano Y, Moschetta M. // Immunol. Rev. -2015. - Vol.263, N1. - P.160-172.
29. Lonial S., Anderson K.C. // Leukemia. - 2014. -Vol.28. - P.258-268.
30. Landowski TH., Olashaw N.E., et al. // Oncogene. - 2003. - Vol.22. - P.2417-2421.
31. Hazlehurst L.A., Damiano J.S., et al. // Oncogene. - 2000. - Vol.19. - P.4319-4327.
32. Caers J., Van Valckenborgh E., et al. // Bull Cancer. - 2008. - Vol.95. - P.301-313.
33. Klein B., Zhang X.G. // Blood. - 1995. - Vol.85, N4. - P.863-872.
34. Steven Le Gouill, Podar K., et al. // Cell Cycle. -2004. - Vol.10. - P.1259-1262.
35. Rajkumar S.V // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2015. - Vol.2015. - P.272-278.
36. Keats J.J., Fonseca R., et al. // Cancer Cell. -2007. - Vol.12. - P.131-144.
37. Chng W.J., et al. // Leukemia. - 2014. - Vol.28, N2. - P.269-277.
38. Sawyer J.R. // Cancer Genet. - 2011. - Vol.204, N1. - P.3-12.
39. Kumar S., Fonseca R., et al. // Blood. - 2012. -Vol.119, N9. - P.2100-2105.
40. Bergsagel P.L., Mateos M.-V. // Blood. - 2013. -Vol.121, N6. - P.884-892.
41. Egan P., Drain S. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. -Vol.17. - P.1760.
42. Pandey S., Rajkumar S.V., et al. // ASH Ann. Meeting Abstr. - 2013. - Vol.122. - P.3210.
43. Greipp P.R., San Miguel J., et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol.23. - P.3412-3420.
44. Neben K., Lokhorst H.M., et al. // Blood. - 2012. -Vol.119. - P.940-948.
45. Avet-Loiseau H., Attal M., et al. // Blood. - 2007. -Vol.109. - P.3489-3495.
46. Palumbo A., Avet-Loiseau H. // J. Clin. Oncol. -
2015. - Vol.33. - P.2863-2869.
47. Rajkumar S.V, Kumar S. // Mayo Clin. Proc. -
2016. - Vol.91, N1. - P.101-119.
48. Lahuerta J.J., Mateos M.V., et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.26. - P.5775-5782.
49. Munshi N.C., et al. // JAMA Oncol. - 2017. - Vol.3, N1. - P.28-35.
50. Paiva B., Vidriales M.B., et al. // Blood. - 2008. -Vol.112. - P.4017-4023.
51. Rawstron A.C. // Blood. - 2015. - Vol.125, N12. -P.1932-1935.
52. Hoering A., Crowley J., et al. // Blood. - 2009. -Vol.114. - P.1299-1305.
53. Barlogie B., Anaissie E., et al. // Cancer. - 2008. -Vol.113. - P.355-359.
54. Shirley M. // Drugs. - 2016. - Vol.76, N3. -P.405-411.
55. Sandra E., Kurtin R.N., et al. // J. Adv. Pract. Oncol. - 2013. - Vol.4. - P.307-321.
56. Mitsiades N., Mitsiades C.S., et al. // Blood. -2003. - Vol.101. - P.2377-2380.
57. Chen D., Frezza M. // Curr. Cancer Drug Targets. -2011. - Vol.11, N3. - P.239-253.
58. Mun YC., Ahn J.-Y // Blood. - 2016. - Vol.128. -P.2081.
59. Kubiczkova L., Pour L. // J. Cell Mol. Med. -
2014. - Vol.18, N6. - P.947-961.
60. Berkers C.R., Verdoers M., et al. // Nat. Methods. -2005. - Vol.2. - P.357-362.
61. Richardson P.G., Barlogie B. // Cancer. - 2006. -Vol.106, N6. - P.1316-1319.
62. Parlati F, Lee S. J., et al. // Blood. - 2009. -Vol.114, N16. - P.3439-3447.
63. Siegel D.S., Martin T // Blood. - 2012. Vol.120, N14. - P.2817-2825.
64. Ocio E.M., Mateos M.V, San-Miguel J.F // Opin. Investig. Drugs. - 2012. - Vol.21, N8. - P.1075-1087.
65. Muz B., Ghazarian R.N. // Drug Des. Devel. Ther. - 2016. - Vol.10. - P.217-226.
66. Chauhan D., Tian Z., et al. // Clin. Cancer Res. -2011. - Vol.17, N16. - P.5311-5321.
67. Kumar S.K., La Plant B. // Blood Cancer J. -
2015. - Vol.5, N8. - P.1-6.
68. Richardson P.G., Zimmerman T.M. // Blood. -
2016. - Vol.127. - P.2693-2700.
69. Shah J., Niesvizky R. // Blood. - 2015. - Vol.126. -E.378.
70. D'Amato R.J., Loughnan M.S., Flynn E., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1994. - Vol.91. - P.4082-4085.
71. Dimopoulos M.A. // Leukemia. - 2009. - Vol.23, N11. - P.2147-2152.
72. Streetly M.J., Gyertson K. // Br. J. Haematol. -
2008. - Vol.141, N1. - P.41-51.
73. Leleu X., Attal M. // Blood. - 2010. - Vol.116. - P.859.
74. Lacy M.Q., Hayman S.R. // J. Clin. Oncol. -
2009. - Vol.27, N30. - P.5008-5014.
75. Cavallo F, Lupo B. // European Oncology & Haematology. - 2012. - Vol.8, N2. - P.116-122.
76. Orlowski R.Z., Nagler A. // J. Clin. Oncol. -2007. - Vol.25, N25. - P.3892-3901.
77. Orlowski R.Z., Nagler A. // Cancer. - 2016. -Vol.122, N13. - P.2050-2056.
78. Diehl V, Cheson B.D. // Semin. Oncol. - 2002. -Vol.29, N14. - P.1-3.
79. Gentile M., Vigna E. // Eur. J. Haematol. - 2015. -Vol.95, N5. - P.377-388.
80. Kumar S.K., Krishnan A. // Am. J. Hematol. -
2015. - Vol.90. - P.1106—1110.
81. Ludwig H. // Blood. - 2014. - Vol.123. - P.985-991.
82. Mateos M.V, Oriol A. // Haematologica. - 2015. -Vol.100, N8. - P.10961-102.
83. Sherbenou D.W., Behrens C.R., et al. // Blood Rev. - 2015. - Vol.29, N2. - P.81-91.
84. Dimopoulos M.A. // Blood. - 2015. - Vol.126, N23. - P.28.
85. Lokhorst H.M., Plesner T, et al. // ASCO Meeting Abstracts. - 2013. - Vol.31, abs.8512.
86. Plesner T, Arkenau H.-T // Blood. - 2015. -Vol.126, N23. - P.507.
87. Kelly K.R., Siegel D.S. // ASH. - 2016. - Abs.4486.
88. Lonial S., Durie B. // Leukemia. - 2016. - Vol.30. -P.526-535.
89. Neri P., Bahlis N.J. // Clin. Cancer Res. - 2016. -Vol.22, N24. - P.5959-5965.
90. San Miguel J., Mateos M.-V. // Blood. - 2015. -Vol.126. - P.505.
91. Benson D.M.Jr. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2016. - Vol.16, N1. - P.528-533.
92. Hoyos V, Borrello I. // Blood. - 2016. - Vol.128. -P.1679-1687.
93. Harada T., Hideshima T. // Int. J. Hematol. -
2016. - Vol.104. - P.300-309.
94. Cottini F // European Hematology & Oncology. -
2015. - Vol.13, N4. - P.236-246.
95. Cea M., Cagnetta A. // Curr. Pharm. Des. -2013. - Vol.19, N4. - P.734-744.
96. Hideshima T, Bradner J.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102, N24. - P.8567-8572.
97. Richardson P.G., Hungria Vania TM. // Blood. -
2016. - Vol.127. - P.713-721.
98. Spencer A., Mithraprabhu S. // European Oncology & Haematology. - 2016. - Vol.12, N2. - P.96-102.
99. Hose D., Reme T, et al. // Blood. - 2009. -Vol.113, N18. - P.4331-4340.
100. Rosenthal, A., Kumar, S., et al. // Br. J. Haematol. - 2016. - Vol.174. - P.323-325.
101. Hay A.E., Murugesan A., et al. // Leukemia & Lymphoma. - 2016. - Vol.57, N6. - P.1463-1466.
102. Turner J.G., Dawson J. // J. Cancer. - 2013. -Vol.8. - P.614-625.
103. Bahlis N.J. // ASH. - 2016, abs.977.
104. Naymagon L., Abdul-Hay M. // Journal of Hematology & Oncology. - 2016. - Vol.9, N1. -P.52.
105. Moreau P. // ASH. - 2016. - Abs.975.
Поступила 20.02.2018 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Продолжается подписка на журнал «Медицинские новости» на II полугодие 2018 г.
• Индексы журнала в каталоге РУП «Белпочта» и РУП «Белсоюзпечать»: 74954 - для индивидуальных подписчиков; 749542 - для организаций.
Подписка осуществляется с любого ближайшего подписного месяца Подписка на электронную версию журнала на сайте тес1п0У05Н.Ьу
