CC BY
172
МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
oncovestnik.ru/archive/2021/2021-2/mnozhestvennaya-mieloma-epidemiologiya-etiologiya-diagnostika-i-sovremennye-aspekty-khirurgicheskogo-lecheniya/
04.01.2022
© А.В. Яриков, А.А. Бояршинов, И.А. Лобанов, А.О. Дубских, О.А. Перльмуттер, А.П. Фраерман, А.Г. Соснин, С.Ф. Кузнецов, РМ. Кабардаев, 2021
УДК 616-006.448-07-089
А.В. Яриков1,2, А.А. Бояршинов2, И.А. Лобанов2, А.О. Дубских5, О.А. Перльмуттер2, А.П. Фраерман2, А.Г. Соснин1, С.Ф. Кузнецов4, Р.М. Кабардаев4
1ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА, г. Нижний Новгород
2ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №39», г. Нижний Новгород
3ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ, г. Нижний Новгород
4ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ, г. Москва
5ГАУЗ СО «Свердловский областной онкологический диспансер», г. Екатеринбург
Яриков Антон Викторович — кандидат медицинских наук, нейрохирург/ травматолог-ортопед ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр» ФМБА и ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №39
603001, г. Нижний Новгород, наб. Нижне-Волжская, д. 2, e-mail: anton-yarikov@mail.ru, SPIN-код: 8151-2292, ORCID ID: 0000-0002-4437-4480
Реферат. Множественная миелома составляет около 1% из всех злокачественных опухолей и 10-13% из всех гематологических опухолей. В 3-5% случаев миелома встречается у лиц моложе 45 лет и практически не встречается в детском и юношеском возрасте. Смертность от миеломной болезни составляет 18% от всех гематологических опухолей. В работе представлена клиническая картина данного заболевания: ноющие боли в костях, патологические переломы, гиперкальциемия, нефропатия, полинейропатия и др. Далее в статье описаны современные инструментальные методы диагностики и лечения. Особое внимание авторы акцентировали на хирургических методах лечения миеломы: вертебропластика, кифопластика, декомпрессия, декомпрессивно-стабилизирующие вмешательства. Представлены результаты вышеперечисленных методов лечения по данным современной специализированной литературы. В настоящее время предпочтение
отдается перкутанным и малоинвазивным вмешательствам. При множественной миеломе необходимы ранняя диагностика и лечение данных пациентов должна быть в первую очередь у гематолога.
Ключевые слова: множественная миелома, миеломная болезнь, вертебропластика, плазмоцитома, белок Бенс-Джонса, миелома, химиотерапия.
Введение
Множественная миелома (ММ) — В-лимфопролиферативное злокачественное заболевание, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) [1-3]. Первое хорошо документированное описание ММ сделано британским врачом S. Solly в 1844 г. [4]. В 1940 г. Apitz открыл «белки, чуждые крови, образованные патологическими клетками, c гомогенным строением», которые назвал «парапротеины» [5]. В 1978 г. R.A. Kule и его группа впервые ввели термин «моноклонональная гаммопатия неопределенного значения» (MGUS), обусловленных секрецией патогенных иммуноглобулинов [6]. Заболевание имеет несколько названий — плазмоклеточная миелома, миеломная болезнь, множественная миелома, миелома, болезнь Рустицкого — Калера, секретирующая лимфома, генерализованная плазмоцитома и болезнь пожилого возраста [7].
Эпидемиология. ММ составляет приблизительно 1% из всех злокачественных опухолей и 10-13% из всех гематологических опухолей [4, 8]. Заболевание чаще встречается у людей негроидной, реже у белой и еще реже у монголоидной расы [9, 6]. Пик заболеваемости приходится на шестую декаду жизни [10, 11]. В 3-5% случаев ММ встречается у лиц моложе 45 лет и практически не встречается в детском и юношеском возрасте [12]. Так, у лиц старше 60 лет заболеваемость в среднем составляет уже 37 случаев на 100 000 населения [1, 13]. Соотношение мужчин и женщин с этим заболеванием составляет 1,4:1 [14]. Каждый год у 3-5 человек из 100 000 развивается ММ [14-16]. В РФ ежегодно диагностируют приблизительно 20 000 новых случаев ММ, при этом средний возраст заболевших составляет 62 года [17]. Смертность от ММ составляет 18% от всех гематологических опухолей [18].
Этиология и патогенез. Этиология возникновения ММ точно не установлена. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается воздействия ионизирующего излучения, химических агентов (асбест, производные бензола, инсектециды), генетической предрасположенности, длительной антигенной стимуляции (инфекции, хроническое воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания) и воздействие на гемо- и иммуногенез вирусов [6]. Более чаще развитие ММ у близких родственников и однояйцовых близнецов свидетельствует о значении генетических факторов и наследственной предрасположенности. При ММ объектом опухолевой трансформации является клетка-предшественница В-лимфоцитов, способная дифференцироваться до конечного этапа — плазмоцита, секретирующего моноклональный иммуноглобулин: IgG, IgA, IgD, IgE, IgM и/или легкие цепи (к, А)
[19, 20]. Плазматические клетки в норме отвечают за выработку гуморального иммунного ответа в борьбе с вирусами и бактериями [7]. Согласно иммунохимической классификации ММ, в зависимости от продуцируемого иммуноглобулина выделяют 5 вариантов: G, A, D, E и несекретирующая. Частота встречаемости иммунохимических вариантов ММ соответствует распределению нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50-65% случаев, А-миелома — в 20-25%, D — в 1%, М- и несекретирующая встречаются очень редко [17, 21]. G-иммунохимический вариант ММ является наиболее прогностически благоприятным. ММ — это атипичный сбой в работе белых плазматических клеток и начала их активного, аномального деления. Биологические и клинические особенности ММ связаны с генетическими аберрациями, такими как перестройка локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH), а также хромосомные делеции, мутации соматических генов и хромосомная гипердиплоидия с участием нечетного числа хромосом. Наличие значительного количества различных генетических нарушений обусловливает высокую вариабельность течения болезни.
Классификация. Среди плазмоклеточных опухолей в настоящее время выделяют [22]:
• моноклональную гаммапатию неясного генеза (не IgM тип);
• моноколональную гаммапатию неясного генеза с вовлечением легких цепей;
• плазмоклеточную или ММ;
• варианты плазмоклеточной миеломы: вялотекущую (асимптоматическую) миелому, несекретирующую миелому и плазмоклеточный лейкоз;
• плазмоцитома.
Распространенной системой стадирования является классификация International Staging System — ISS (табл. 1).
Таблица 1. ISS Table 1. ISS
Стадия Показатели Медиана общей выживаемости (мес.)
I ß2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л Альбумин >3,5 г/дл 62
II ß2-микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л Альбумин <3,5 г/дл или ß2-микроглобулин сыворотки 3,55,5 мг/л 44
III ß2-микроглобулин >5,5 мг/л 29
В 2014 г. ISS была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей р2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 2) [23]
Таблица 2. Стандартные факторы риска ММ и R-ISS
Table 2. Standard risk factors M M and R-ISS
Прогностический фактор Критерии
Стадии ISS -I -II -III - ß-2 микроглобулин сыворотки <3,5 мг/л, альбумин >3,5 г/дл - Критерии не соответствуют I или III стадиям - ß2-микроглобулин >5,5 мг/л
Цитогенетические аномалии по FISH - Высокий риск - Стандартный риск - Наличие del 17p и/или транслокации t(4;14) и/или транслокации t(14;16) - Отсутствие цитогенетических аномалий высокого риска
ЛДГ - Норма - Высокий уровень - ЛДГ сыворотки ниже верхней границы нормального уровня - ЛДГ сыворотки выше верхней границы нормального уровня
Новая модель стратификационного - ISS-стадия I, цитогенетические
риска аномалии
ММ стандартного риска по FISH и
нормальный
Стадии R-ISS
- I уровень ЛДГ
- II - Критерии не соответствуют I или III
стадиям R-ISS
- III
- ISS стадия III и/или цитогенетические
аномалии высокого риска по FISH или
высокий уровень ЛДГ
Клиническая картина
Клинические проявления ММ возникают, когда масса опухоли составляет около 1012 клеток. При положительном ответе на химиотерапию (ХТ) количество клеток ММ уменьшается в 10-20 раз и стабилизируется на этом уровне (фаза «плато»). Появление клинически значимых симптомов наблюдаются на 2-3-м году заболевания, а в отдельных случаях — спустя 6-10 лет [6]. У всех пациентов с подозрением на ММ первоначально оценивают общее состояние по шкале ECOG и Karnofsky, позволяющие определить, как болезнь влияет на качество жизни.
Основные симптомы ММ:
• Ноющие боли в костях, хрупкость и патологические переломы костей. Патологические переломы тел позвонков (ТП) или костей конечностей, возникающие при ММ на фоне остеопении, остеопороза и остеолитической деструкции, имеются у 55-70% пациентов с ММ и вызывают сильную внезапную боль в месте разрушения кости [19, 24]. Развитие остеопороза, очагов костной деструкции и гаперкальциемии обусловлено продукцией миеломными и стромальными клетками цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, М-КСФ), которые стимулируют стромальные клетки и остеокласты и вызывает резорбцию костной ткани [3]. На ранних стадиях болезни и при диффузной морфологической форме заболевания по данным нейровизуализации поражения костей могут отсутствовать. При диффузной форме заболевания по данным визуализации часто регистрируется генерализованный остеопороз [25, 26, 18]. Вертебральное вовлечение при ММ вызывает локальную боль, которая может усиливаться при кашле, напряжении, плохо купируется анальгетиками. Массивный остеолитический синдром может приводить к гиперкальциемии, наблюдающейся у 20-40% больных.
• Понижение иммунной защиты организма. При снижении лейкоцитов менее 1*109/л и/или гранулоцитов менее 0,75*109/л (агранулоцитоз) риск развития инфекционных осложнений значительно возрастает, они приобретают атипичное, тяжелое и
затяжное течение [13, 27, 28]. Чаще всего отмечается поражение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей [29]. Из-за дефицита нормальных IgG являются основной причиной летального исхода больных ММ. В различные периоды ММ риск развития инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии; а в первые два месяца ХТ в 2 раза выше, чем в остальное время.
• Гиперкальциемия. Пациент предъявляет жалобы на запоры, тошноту, боли в животе, полиурию, гипотонию, нарушения сердечного ритма, слабость и заторможенность. Гиперкальциемия при ММ, обусловленная усиленным остеолизом и мобилизацией кальция из костей [30].
• Патологическая нефропатия. Этапы развития ХПН следующие: протеинурия ^ снижение концентрационной функции почек ^ олигурия ^ азотемия ^ уремия [3133]. Клиническая картина сопровождается дизурическими расстройствами и проявлениями мочекаменной болезни. При этом следует сказать, что не наблюдается отеков и гипертонического синдрома. В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, причиной которого является реадсорбция белка Бенс — Джонса (представляет собой фильтрующиеся в почечных клубочках свободные легкие цепи иммуноглобулина) [34, 2, 35].
• Анемия: одышка, головокружение, бледность, сердцебиение, повышенная утомляемость [36, 37].
• Гиперпротеинемия — содержание в крови общего белка возрастает до 90-100 г/л и выше. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови снижается.
• Синдром повышенной вязкости крови представляет собой нарушение микроциркуляции из-за высокой протеинемии. Чаще всего этот синдром встречается у пациентов с 1дА ММ. Основные проявления этого синдрома: неврологические симптомы вплоть до парапротеинемической комы, нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи, парестезии, синдром Рейно.
• Геморрагический синдром при ММ развивается вследствие тромбоцитопении и гиперпротеинемии. «Окутывание тромбоцитов муфтой белка» приводит к их функциональной неполноценности. Избыток 1д ингибирует коагуляционный гемостаз на разных этапах его развития, подавляя различные факторы свертывания или выступая в роли антикоагулянта. Могут отмечаться как мелкоточечные подкожные и внутрикожные кровоизлияния, так и гематомы и тяжелые полостные кровотечения.
• Поражения периферических нервов при ММ могут быть обусловлены первичными аутоиммунными нарушениями, компрессией нервных стволов в костных каналах, осложнениями ММ (амилоидоз, хроническая почечная недостаточность), а также побочными токсическими эффектами лекарственной терапии
(бортезомибассоциированная полинейропатия). Исходя из множества повреждающих факторов при ММ выделяют виды полинейропатий: диспротеинемические, амилоидные, уремические и после ХТ [5, 38].
Диагностика
Рентгенография, КТ и МРТ — это основные методы морфологической визуализации проявлений ММ, как патологических изменений в костях, так и внекостных изменений. Остеолитические очаги визуализируются при рентгенографии и КТ. Наиболее частыми при рентгенографии изменениями костей являются множественные литические очаги, хорошо выделяющиеся на фоне неизмененной ткани (симптом «пробойника»). Зачастую сопутствуют этим очаговых изменениям снижение плотности тени костных структур, подчеркнутость контуров замыкательных пластинок, а также уменьшение поперечной и усиление вертикальной исчерченности ТП, что говорит о диффузной остеопении, а нередко и фестончатость эндоста. Другим проявлением ММ являются мелкоячеистые изменения плоских костей, а также патологические переломы преимущественно ТП в виде снижения их высоты и передней клиновидной деформации. Рентгенография в 35-55% может не выявить очаги литической деструкции (плоские кости черепа, кости таза, грудину и ребра, ТП, проксимальные эпифизы бедренных и плечевых костей). Всем пациентам при установке диагноза ММ рекомендуется выполнить КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза [26]. ММ имеет тропность к костям аксиального скелета и в большей степени к позвоночнику, и этот факт объясняется богатым содержанием костного мозга. Литические очаги чаще развиваются в ТП (до 70% случаев): преимущественно грудном (45,9%) и поясничном (38,1%), в меньшей степени шейном отделе (2,7%) [39]. Далее при ММ поражается бедренная и плечевая кости (около 50%), кости таза и черепа (до 40%), а также ребра, ключицы и нижняя челюсть. Изменения при ММ на КТ аналогичны изменениям на рентгенографии. КТ более чувствительна к мелким очагам, чем рентгенография. Проявлениями ММ на КТ будут признаки диффузной остеопении, множественные литические очаги, паттерн «mini-brain» (криволинейные округлые обрасти пониженной плотности, напоминающие извилины мозга), патологические переломы и экстраоссальные проявления [4]. Патологические переломы ТП при ММ развиваются у 55-70% пациентов. ММ обычно поражает ТП и затем распространяется в эпидуральное пространство, что может вызвать неврологические расстройства. Хотя неврологический дефицит развивается только у 2% пациентов в начале заболевания, его выявление чрезвычайно важно. Компрессия спинного мозга и/или его корешков выявляется у 10-20% больных с ММ [15]. Компрессия наблюдается при солитарной плазмоцитоме в случае эпидуральной локализации и/или компрессионных переломах тел позвонков при остеодеструкции их кортикального слоя. Заболевание может носить очаговый характер (солитарная плазмоцитома), когда наблюдается разрастание опухоли в одной кости или одном органе; генерализованный, при котором имеется диффузно-очаговый тип и опухоль распространяется на несколько костей или органов, и диффузный, в этом случае в процесс вовлекается костный мозг в целом [22].
МРТ — наиболее чувствительный метод в диагностике поражения позвоночника и спинного мозга при ММ. Патологические МР-проявления находят у большинства больных с клинической картиной ММ, и у 29-50% больных с асимптомной ММ [4]. На Т1 взвешенных изображениях (ВИ) очаговые изменения будут иметь гипоинтенсивный сигнал и четкие, ровные или неровные контуры, также как и на КТ может быть характерен паттерн «mini-brain». На Т2 FS или STIR ВИ сигнал от очагов ММ будет гиперинтенсивный (рис. 1).
Рис. 1. МРТ позвоночника пациента с ММ в режима Т1-, Т2- и STIR-ВИ
На диффузионно-взвешенных изображениях (DWI) очаги ММ будут демонстрировать истинное ограничение диффузии (выраженное повышение сигнала на DWI на всех факторах диффузии и выпадение рестрикции на ADC карте). Применение DWI является наиболее ценным для выявления экстраоссальных изменений. При диффузном поражении костного мозга изменения на Т1-ВИ могут быть изоинтенсивными и не визуализироваться, однако на Т2 FS эти они могут быть легко обнаружены в виде диффузного повышения сигнала, при этом также будет характерно ограничение диффузии. На постконтрастных МР изображениях в режиме Т1-ВИ отмечается раннее артериальное повышение интенсивности сигнала с последующим уменьшением ее в последующие фазы. Мелкоячеистые изменения на МР изображениях проявляются в виде паттерна «соли и перца», как проявления диффузной трабекулярной резорбции. Как на КТ, так и на МРТ изображениям могут выявляться экстраоссальные изменения, которые могут быть обнаружены в печени, селезенке, лимфоузлах, в легких и плевре, в почках, а также твердой мозговой оболочке, брюшине, брыжейке, в большом сальнике и кишечнике [26, 18]. Остеосцинтиграфия, как правило, не проводится в виду более низкой чувствительности по сравнению с КТ и МРТ.
Важное значение имеет проведение ПЭТ/КТ с 18-ФДГ, этот метод дает возможность оценить прогноз и эффективность лечения ММ. Чем выше степень накопления радиофармпрепарата, тем хуже прогноз. Однако имеет такие недостатки как низкая чувствительность в определении мелких очагов и в выявлении диффузных изменений костей таза и позвоночника.
Достаточно часто диагноз ММ верифицируют только на основании данных пункционной биопсии [40]. Более 10% плазматических клеток в костном мозге и/или наличие плазмоцитомы, доказанной биопсией [30, 34].
Всем пациентам с ММ рекомендуется определить клиренс креатинина и скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам CKD-EPI или MDRD для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа. Характерным для ММ является увеличение содержания общего белка в сыворотке крови. При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент определяется у 80% пациентов ММ в виде характерного пика, при иммунофиксации — у 93%. Иммунофиксацию необходимо выполнять, даже если при электрофорезе крови характерный пик не выявлялся. Она проводится с целью уточнения моноклональной природы М-градиента, обнаруженного в ходе электрофореза белковых фракций, и его типирования (определения, какие типы тяжелых и легких цепей входят в его состав). У 22-50% больных, помимо сывороточного парапротеина, выявляют белок Бенс — Джонса в моче. Для скрининга мочевого протеина (необходим сбор мочи в течение 24 ч.) также используют электрофорез и иммунофиксацию.
Всем пациентам с впервые выявленной ММ, а также при 1 и 2-м рецидивах рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование ПК (кариотипирование и FISH) для выявления наиболее прогностически важных цитогенетических аномалий: t(4;14), t(14;16), t(6;14), del 17p13, t(11;14), del13, плоидности и изменений хромосомы 1
Лечение. Алгоритм лечения ММ включает консервативные методы, а именно курсы лучевой терапии и ХТ (с применением циклофосфамида, дексаметазона и др.), прием бифосфонатов (памидроновой и золедроновой кислот) [39]. В настоящее время современные способы лечения способствуют увеличение продолжительности и повышению качества жизни больных [17]. При прогрессировании ММ, которое неизбежно происходит при использовании стандартной ХТ, возникают новые опухолевые клоны, и заболевание переходит в терминальную фазу.
В случае высокого риска синдрома распада опухоли, обусловленного большой массой опухоли, проводят гидратацию во время 1-2-го курсов терапии, назначение аллопуринола в первые 5-7 дней каждого курса в дозе 300-600 мг/сут.
При лечении боли у пациентов с ММ следует придерживаться следующих правил: не рекомендуется использование НПВС; анальгетики должны применяться регулярно; прием внутрь предпочтительнее парентерального введения. Для купирования оссалгий и предупреждения переломов костей используют бисфосфонаты: клодронат динатрия, памидроновую кислоту, золедроновую кислоту. Бисфосфонаты следует вводить в первый день каждого курса.
Убедительно показано, что бисфосфонаты:
— быстро купируют оссалгический синдром;
— задерживают время появления костных очагов деструкции;
— снижают риск появления новых опухолевых инфильтратов в костях;
— сокращают частоту патологических переломов костей;
— способствуют регенерации костной ткани и консолидации патологических переломов;
— нормализуют фосфорно-кальциевый обмен, снижают содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшают их потерю с мочой.
В течение последних лет для лечения костной болезни при ММ и других опухолях стали применять моноклональные антитела. Первым из них является деносумаб, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора к-В (RANKL) и препятствующее активации RANK. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, как уже указывалось, является основной причиной деструкции костной ткани при множественной миеломе. Деносумаб предотвращает взаимодействие RANKL/RANK, подавляет образование, активацию и выживаемость остеокластов.
При гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке более 2,6 ммоль/л) терапевтические мероприятия включают гипергидратацию (введение не менее 3-4 л жидкости в сутки). Для усиления диуреза, с целью ингибирования канальцевой реабсорбции натрия и кальция и увеличения экскреции кальция, применяют солевые и щелочные растворы в сочетании с мочегонными препаратами. Показано немедленное начало системной ХТ и назначение бисфосфонатов [9, 3].
Анемия развивается у большинства больных ММ. В результате успешной терапии по мере уменьшения опухолевой массы и улучшения функции почек анемия обычно купируется [24]. Для уточнения генеза анемии целесообразно исследование в крови содержания эндогенного эритропоэтина и феррокинетики. Применение рекомбинантного эритропоэтина и возмещение дефицита железа способствует стойкому поддержанию уровня гемоглобина.
Нефропатия при ММ является показанием к немедленному началу ХТ, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. При необходимости, ХТ проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом.
Включение динамической электронейростимуляции в лечение больных ММ уменьшает выраженность алгии, снижает порог болевой чувствительности, повышает уровень микрогемоциркуляции и улучшает качество жизни, позволяя продолжить специфическую ХТ [41].
При синдроме повышенной вязкости крови целесообразно проведение плазмафереза. Показаниями к плазмаферезу служат: парапротеинемическая кома, клинические признаки синдрома повышенной вязкости крови (кровоточивость, повышение артериального давления, нарушение зрения, неврологические расстройства), повышение уровня общего белка >120 г/л.
Профилактику тромботических осложнений следует начинать одновременно с началом индукционной терапии. Аспирин назначают внутрь 1 раз в сутки в стандартной профилактической дозе (100-325 мг). При включении в тактику терапии иммуномодуляторов (леналидомид) больные с высоким риском тромботических осложнений (более 1 фактора риска) должны получать гепарин в течение первых 46 месяцев лечения, если в дальнейшем количество факторов риска уменьшится, можно переключиться на аспирин.
Профилактика вирусных инфекций. Применение ацикловира в дозе 400 мг 2 раза в день рекомендуется на протяжении всего лечения по схемам, содержащим бортезомиб, поскольку применение бортезомиба сопровождается увеличением частоты реактивации вируса опоясывающего герпеса.
Антибактериальную терапию инфекционных осложнений проводят по общим правилам под контролем посевов крови, мочи. При ММ опасно применение антибактериальных средств, обладающих нефротоксическим действием. При рецидивирующих тяжелых инфекциях целесообразно применение иммуноглобулинов в дозе 0,2-0,4 г/кг внутривенно 1-2 раза с интервалом 3-4 недели
Хирургическое лечение ММ. При ММ если операция становится неизбежной необходимо минимизировать объем хирургического вмешательства. Неосложненные компрессионные переломы из-за ММ в ТП приводят к значительным болям и могут вызвать увеличение угла грудного кифоза и сагиттальный дисбаланс позвоночника [39]. При болях в костях и поражении мягких тканей помогает лучевая терапия [9]. Суммарные очаговые дозы должны быть невысокие (однократное облучение в дозе 8 Гр), чтобы уменьшить риск осложнений и при возобновлении боли повторить курс лечения. Консервативное лечение не может остановить прогрессирующую деформацию позвоночника и усугубление болевого синдрома, а большие хирургические вмешательства имеют значительный риск осложнений [1]. Абсолютным показанием к хирургическому вмешательству при ММ является неэффективность предшествующей лучевой терапии и ХТ, прогрессирующее ухудшение неврологических функций, некупируемый болевой синдром и развитие нестабильности позвоночника [42, 40]. Следует учитывать, что плазмоцитома будучи высококлеточной опухолью с минимумом стромы не является таким уж серьезным компримирующим фактором, поэтому во многих случаях при минимальном неврологическом дефиците или медленном его развитии целесообразно воздержаться от декомпрессии и решить вопрос с помощью ХТ. Оценивать нестабильность позвоночника необходимо по шкале SINS. Необходимо отдавать предпочтение технологиям MIS (mini invasive surgery). При проведении инструментализации перелома целесообразно использование аугментируемые винты (ввиду высокого риска расшатывания металлоконструкций). Вмешательства
на позвонках являются скорее исключением ввиду частого проседания опорных имплантов у пациентов с ММ, у которых часто отмечается снижение минеральной плотности костной ткани.
Вертебропластика. Основные показания для вертебропластики при поражении позвоночника ММ — некупируемый болевой синдром, высокий риск развития патологического перелома и наличие литических очагов [14, 43]. При помощи вертебропластики и баллонной кифопластики при ММ удается повысить стабильность позвонка, снизить риск последующих переломов, укрепить структуру ТП за счет повышения плотности, а также химического и термического воздействия на ткань опухоли [31, 44]. К клиническим критериям эффективности процедуры в настоящее время относят улучшение качества жизни (по опроснику качества жизни EORTC QLQ C30 и SF-36), снижение болевого синдрома (по ВАШ): если оценка по снижается как минимум на 3 балла, лечение считается эффективным [39, 45]. Послеоперационные изменения статуса Karnofsky и снижение потребности в анальгетических препаратах также оцениваются как положительные функциональные результаты операции [46]. После MIS до 75% пациентов отметили уменьшение боли, 1/3 из них перестали применять анальгетики, у 80% больных повысилась физическая активность; кроме того, наблюдалась редукция или ослабление других симптомов болезни (уменьшение утомляемости, расстройств сна и аппетита, снижение шума в ушах, скованности движений, нормализация уровня сознания) [47-49].
Декомпрессия. Множеством работ было показано, что только 33% больных, которым была выполнена декомпрессивная ламинэктомия по поводу компрессии спинного мозга, стали амбулаторными. Свыше же 50% больных отмечали ухудшение после оперативного вмешательства. В дополнение регресс боли редко достигался в связи с персистирующей или ятрогенной нестабильностью сегмента позвоночника [4].
Стабилизация и декомпрессия. Показаниями для выполнения декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств являются нестабильность позвоночника на фоне ММ (интенсивный болевой синдром, усиливающийся при аксиальной нагрузке и движениях; литическое поражение позвоночника, регионарная деформация, снижение высоты ТП по данным нейровизуализации) и сопутствующая эпидуральная компрессия нервных структур [1]. Если же невозможно избежать корпэктомии, то лучше использовать импланты с большими замыкательными пластинами и заполнять их костным цементом или остеоиндукторами в зависимости от прогноза выживаемости у пациента
Опыт хирургического лечения ММ. S. Dudeney et al. (2002 г.) применили баллонную кифопластику для лечения больных с ММ. 18 пациентам было проведено 45 процедур. Они отмечают, что после лечения у всех пациентов отмечен регресс болей, повышение качества жизни пациентов, их физических возможностей. Использование баллонной кифопластики дало возможность восстановить утраченную высоту тел позвонков во всех случаях. Клинически значимых осложнений не встречали [50].
T. Diamond et al. (2004 г.) представили опыт лечения 7 пациентов с поражением позвоночника на фоне ММ. Всего было выполнено 14 вертебропластик. У 6 из 7 пациентов в течение первых суток отмечено значительное уменьшение болей (более 50%), осложнений зарегистрировано не было [51].
Педанченко Е.Г. и соавт. (2005 г.) представили результаты лечения 18 пациентов с ММ (13 диффузно-очаговая форма заболевания, 4 — плазмоцитома, 1 пациента — диффузная форма), которым проведена вертебропластика. В клинической картине заболевания отмечалось поражение ТП, проявляющееся компрессионными переломами и болями. У больных с диффузно-очаговой формой заболевания вертебропластика проводилась после проведения ХТ, в 4 случаях у больных с единичными очагами неясной этиологии интраоперационная биопсия в ходе пункционной вертебропластики была определяющим методом в постановке диагноза солитарной плазмоцитомы. Полный регресс болевого синдрома отмечен у 17 пациентов, в 1 случае — частичный регресс симптоматики [12].
Заборовский Н.С. и соавт. (2016 г.) представили результаты декомпрессивно-стабилизирующих операции у 44 с ММ [1]. Медиана выживаемость после операции составила 63 месяца. У исследуемых пациентов после операции наблюдалось значительное улучшение параметров ВАШ и неврологической функции. Болевой синдром по ВАШ регрессировал с 7,1 (разброс 3-10) до 3,6 (разброс 1-7) баллов, при этом t-тест показал статистически значимые различия (p=0,021). Неврологический статус улучшился у 29 из 31 пациентов. Низкая продолжительность жизни была связана с неврологическим дефицитом как до, так и после операции. Всего развилось 28 осложнений. Наиболее частыми были глубокая раневая инфекция и дегенеративно-дистрофические изменения в смежных сегментах. Разницы в выживаемости между пациентами с осложнениями и без осложнений не наблюдалось (p=0,942).
Прогноз. Смертность от ММ высока: медиана выживаемости больных, получавших лечение, колеблется от 18 до 62 месяцев, нелеченнных пациентов — до 12 месяцев [19]. 5-ти летняя выживаемость составляет 28%. К основным факторам неблагоприятного прогноза при установлении диагноза ММ относятся: высокий уровень в2-микроглобулина, снижение уровня альбумина в сыворотке крови, высокий уровень ЛДГ, цитогенетические аномалии, возраст старше 70 лет [19, 24]. Крайне неблагоприятным прогностическим фактором являлась миеломная нефропатия, осложнившаяся ХПН. Медиана выживаемости таких больных составляет 16 месяцев [52]. Среди причин смертности больных ММ лидируют инфекционные осложнения. Выделяют местные и генерализованные инфекционно-воспалительные процессы. Наиболее часто при ММ встречаются сепсис, пневмонии, тяжелые поражения желудочно-кишечного тракта [53-55]. Инфекционно-воспалительные заболевания утяжеляют состояние больных ММ, способствуют прогрессированию онкологического процесса [17]
Заключение.
С учетом отсутствия специфических признаков ММ по данным нейровизуализации (МРТ и КТ) свой путь к верификации они начинают под диагнозом остеопороза. Получается такая схема: боль в спине — врач амбулаторного звена (невролог, травматолог-ортопед, ревматолог, терапевт, врач общей практики) назначает обезболивание, корсетотерапию, нейровизуализацию — верификация перелома ТП
— снова обезболивание и корсетотерапия. Пациент с болью в спине, впервые обратившийся на прием, должен быть протестирован на наличие «красных флагов» ММ — возраст, наличие внекостных ее проявлений. В дополнение к анамнезу минимальный лабораторный скрининг — общий анализ крови, общий белок, альбумин, ß2-микроглобулин, СОЭ, ЛДГ, ионизированный кальций. Если есть сомнение — то пациент направляется к гематологу. Вертебролог не является главенствующим в принятии решения о проведении операции (даже если выявлены перелом или сдавление спинного мозга). Поэтому важна ранняя диагностика и консультация именно у гематолога. При ММ основную роль в выработке стратегии лечения должен играть гематолог. Поэтому важны ранняя диагностика и лечение данных пациентов должна быть именно у гематолога. По возможности использовать пункционные методы (вертебро- и кифопластику) ММ. Любые показания к хирургии у данной группы пациентов необходимо взвешивать многократно и данные решения должны приниматься на консилиуме ввиду высокого риска послеоперационных осложнений.
Литература
1. Заборовский Н.С., Пташников Д.А., Михайлов Д.А., и др. Множественная миелома позвоночника: выживаемость, осложнения и неврологический статус после хирургического лечения // Травматология и ортопедия России. — 2016. — Т. 22, №4.
— С. 7-15.
2. Ударцева А.А., Коробкин А.В., Губина Ю.В., и др. Анализ своевременности диагностики множественной миеломы в Челябинской области // Вестник Челябинской областной клинической больницы. — 2015. — №2 (29). — С. 53-56.
3. Гельцер Б.И., Жилкова Н.Н., Ануфриева Н.Д., Кочеткова Е.А. Поражение костей при множественной миеломе // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2011. — №3 (45). — С. 11-16.
4. Джинджихадзе Р.С., Древаль О.Н., Лазарев В.А., Ветрилэ С.Т. Хирургическое лечение миеломного поражения позвоночника и спинного мозга // Нейрохирургия. — 2007. — №3. — С. 72-79.
5. Шишкина Е.С., Байдина Т.В., Фокина Е.С., Минаева Н.В. Неврологические «маски» множественной миеломы. Обзор литературы и клинический случай // Уральский медицинский журнал. — 2018. — №11 (166). — С. 94-99.
6. Фомина Н.В., Уткина Е.В. Клинико-морфологические варианты поражения почек при миеломной болезни // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2020. — №4 (82).
— С. 29-34.
8. Романова Е.В. Влияние коморбидности на эффективность лечения у пациентов с множественной миеломой // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2015. — Т. 134, №3. — С. 54-57.
7. Михалев М.А., Кузнецова Е.Ю., Сырцева Е.Б., Соколова-Попова Т. А. Клинический случай редкого сочетания множественной миеломы и миелопролиферативного заболевания // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — №5. — С. 148.
9. Есенина Т.В., Федорова Н.А., Мишкурова К.М., и др. Лечение множественной миеломы в реальной клинической практике // Амурский медицинский журнал. — 2017. — №2 (18). — С. 33-36.
10. Скворцова Н.В., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б., Нечунаева И.Н. Сравнительный анализ индексов коморбидностипри множественной миеломе // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2018. — Т. 153, №2. — С. 29-36.
11. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В., и др. Лечение больных множественной миеломой препаратом «Велкейд» // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — №4. — С. 63-65.
12. Педаченко Е.Г., Кущаев С.В., Третьяк Н.Н., и др. Пункционная вертебропластика при миеломной болезни // Нейрохирургия. — 2005. — №3. — С. 16-22.
13. Войцеховский В.В., Есенина Т.В., Приходько О.Б., и др. Анализ заболеваемости гемобластозами и депрессиями кроветворения в Амурской области // Амурский медицинский журнал. — 2018. — №3 (23). — С. 41-46.
14. Джинджихадзе Р.С., Древаль О.Н., Лазарев В.А., и др. Нейрохирургические вмешательства в комплексном лечении миеломного поражения позвоночника с синдромом компрессии спинного мозга и его корешков // Нейрохирургия. — 2007. — №4. — С. 20-25.
15. Стамо А.П., Григорьева В.Н. Клинические особенности болевого синдрома у пациентов с множественной миеломой // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2016. — Т. 116, №10. — С. 11-15.
16. Джинджихадзе Р.С., Древаль О.Н., Лазарев В.А., и др. Тактика хирургического лечения при миеломном поражении позвоночника и спинного мозга // Хирургия позвоночника. — 2006. — №4. — С. 55-60.
17. Смирнова О.В., Манчук В.Т., Агилова Ю.Н. Клинико-иммунологические особенности инфекционных осложнений у больных множественной миеломой // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2015. — Т. 70, №5. — С. 534540.
18. Маркина Ю.Ю. Современные аспекты лучевой диагностики поражений скелета при миеломной болезни // Сибирское медицинское обозрение. — 2008. — №6 (54).
— С. 91-94.
19. Марченко Я.М. Множественная миелома // Вестник молодого ученого. — 2016. — Т. 14, №3. — С. 25-30.
20. Аникина Е.В., Скрипникова О.В. Особенности суточного профиля артериального давления у больных множественной миеломой в сочетании с артериальной гипертонией // Медицинская наука и образование Урала. — 2012. — Т. 13, №3-1 (71).
— С. 11-14.
21. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенина Т.В., и др. Эпидемиология онкогематологических заболеваний в Амурской области // Амурский медицинский журнал. — 2014. — №3 (7). — С. 61-66.
22. Есенина Т. В., Малиновская Е.А., Асташева Т. А., и др. Особенности диагностики и лечения солитарной плазмоцитомы // Амурский медицинский журнал. — 2014. — №1 (5). — С. 102-105.
23. Скворцова Н.В., Поспелова Т. И., Ковынев И.Б., Нечунаева И.Н. Частота и структура коморбидных состояний у пациентов с множественной миеломой по данным городского гематологического центра г. Новосибирска // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2014. — Т. 34, №6. — С. 47-53.
24. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В., и др. Анализ результатов лечения больных множественной миеломой // Дальневосточный медицинский журнал. — 2007. — №1. — С. 47-50.
25. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., и др. Множественная миелома. Современные принципы диагностики и лечения. — Благовещенск, 2012.
— 140 с.
26. Маркина Ю.Ю. Поражения скелета при миеломной болезни и их лучевая диагностика // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). — 2008. — Т. 23, №3-2. — С. 19-23.
27. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Ландышев С.Ю., и др. Особенности диагностики и лечения пневмонии у онкогематологических больных при агранулоцитозе // Дальневосточный медицинский журнал. — 2010. — №2. — С. 2730.
28. Синюк А.А., Мишкурова К.М., Есенина Т.В., и др. Особенности диагностики и лечения пневмонии при миелотоксическом агранулоцитозе // Амурский медицинский журнал. — 2019. — №4 (28). — С. 18-22.
29. Капорская Т.С., Киселев И.В., Силин А.П., и др. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Иркутской области // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2006. — Т. 66, №8. — С. 65-67.
30. Брыжинская И.Е., Шпрах В.В., Михалевич И.М. Частота, структура и факторы риска цереброваскулярной патологии у больных множественной миеломой // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2015. — Т. 135, №4. — С. 63-68.
31. Джинджихадзе Р.С., Лазарев В.А., Горожанин А.В., и др. Перкутанная вертебропластика // Нейрохирургия. — 2005. — №1. — С. 36-40.
32. Макарова Н.В. Особенности почечной гемодинамики у больных множественной миеломой // Амурский медицинский журнал. — 2014. — №1 (5). — С. 54-60.
33. Макарова Н.В., Макаров И.Ю. Морфологическое исследование почек пациентов, умерших от множественной миеломы // Амурский медицинский журнал. — 2019. — №2 (26). — С. 29-33.
34. Комкова Н.Н. Множественная миелома (случай из практики) // Вестник Челябинской областной клинической больницы. — 2012. — №4 (19). — С. 102-108.
35. Макарова Н.В. Нарушение почечной гемодинамики при множественной миеломе // Амурский медицинский журнал. — 2019. — №1 (25). — С. 24-30.
36. Домникова Н.П., Долгих Т.Ю., Дьячкова Ю.А., и др. Исследование клинической и лабораторной значимости миелофиброза при множественной миеломе // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. — 2014. — Т. 34. № 6. — С. 76-81.
37. Захарова М.Н., Коробкин А.В., Киселева М.О., и др. Особенности течения и эффективность терапии множественной миеломы у пациентов моложе 40 лет, проходящих лечение в Челябинской областной клинической больнице // Уральский медицинский журнал. — 2019. — №13 (181). — С. 127-129.
38. Дробышев В.А., Захария О.И. Динамическая электронейростимуляция в коррекции биохимических показателей и качества жизни у больных множественной миеломой // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). — 2017. — Т. 32, №2. — С. 45-48.
39. Нагайцева А.А., Жариков Ю.О. Мини-инвазивные методики лечения компрессионных переломов позвоночника при миеломной болезни (обзор) // Медицинский академический журнал. — 2019. — Т. 19, №1. — С. 29-34.
40. Люлин С.В., Овсянкин А.В., Ивлиев Д.С., Балаев П.И. Диагностика и хирургическое лечение метастатических поражений позвоночника: возможности и перспективы // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. — 2020. — Т. 12, №2. — С. 69-78
41. Дробышев В.А., Поспелова ТИ., Шпагина Л.А., Захария О.И. Качество жизни и клинико-функциональные проявления периферических полинейропатий у больных множественной миеломой на фоне динамической электронейростимуляции // Сибирский научный медицинский журнал. — 2016. — T. 36, №5. — С. 107-112.
42. Суфианов А.А., Манащук В.И., Набиев Д.Н., и др. Xирургическое лечение пациентов с первичными и метастатическими опухолями позвоночника с использованием мобильного интраоперационного компьютерного томографа О-Ат // Нейрохирургия. — 2019. — 21 (4). — С. 39-49
43. Дуров О.В., Шевелев И.Н., Ъиссен ТП. Вертебропластика при лечении опухолей позвоночника // Xирургия позвоночника. — 2004. — №4. — С. 68-73.
44. Ивлиев Д.С., Люлин С.В., Балаев П.И. Метастатические поражения позвоночника. Современные аспекты диагностики и лечения // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. — 2020. — T. 12, №1. — С. 32-43.
45. Парфенов В.Е., Мануковский В.А., Кандыба Д.В., и др. Осложнения чрескожной вертебропластики // Нейрохирургия. — 2008. — №2. — С. 48-53.
46. Дуров О.В., Шевелев И.Н., Ъиссен ТП. Вертебропластика при лечении заболеваний позвоночника // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2004. — №2. — С. 21.
47. Бухаров А.В., Карпенко В.Ю., Агзамов Д.С., и др. Многоуровневая вертебропластика при множественном метастатическом поражении позвоночника // Клиническая практика. — 2014. — №2 (18). — С. 47-53.
48. Орлов В.П., Идричан С.М., Кравцов М.Н., и др. Опыт хирургического лечения больных с опухолями позвоночника и спинного мозга в специализированном стационаре // Вестник Российской Военно-медицинской академии. — 2014. — №2 (46). — С. 63-66.
49. Коновалов Н.А., Назаренко А.Г., Асютин Д.С., и др. Применение интраоперационных средств нейровизуализации и системы навигации в хирургическом лечении первичных и метастатических опухолей позвоночника // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2016. — T. 80, №2. — С. 5-14.
50. Dudeney S., Lieberman I.H., Reinhardt M.K., Hussein M. Kyphoplasty in the treatment of osteolytic vertebral compression fractures as a result of multiple myeloma // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 2382-2387.
51. Diamond T.H., Hartwell T., Clarke W., Manoharan A. Percutaneous vertebroplasty for acute vertebral body fracture and deformity in multiple myeloma: a short report // Br. J. Haematol. — 2004. — Vol. 124. — P. 485-487.
52. Войцеховский В.В., Есенина Т.В., Малиновская Е.А., Филатова Е.А., Скрипкина Н.С. Ретроспективный анализ результатов лечения больных множественной миеломой в Амурской области // Амурский медицинский журнал. — 2013. — №1 (1). — С. 46-49.
53. Григоренко А.А., Заболотских Т. В., Войцеховский В.В. Патология легких при множественной миеломе // Амурский медицинский журнал. — 2019. — №2 (26). — С. 23-29.
54. Войцеховский В.В., Заболотских Т.В., Григоренко А.А. Особенности коморбидности множественной миеломы и хронической обструктивной болезни легких // Амурский медицинский журнал. — 2020. — №2 (30). — С. 7-12.
55. Синюк А.А. Ретроспективный анализ инфекционных осложнений у больных гемабластозами // Амурский медицинский журнал. — 2014. — №1 (5). — С. 66-70.
