Множественная эндокринная неоплазия 2а типа (обзор литературы и клиническое наблюдение) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.441-006.6: 616.452 © М.Е. Белошицкий, Г. А. Полякова, 2011

М.Е. Белошицкий, Г.А. Полякова МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ 2А ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им.М. Ф. Владимирского

Множественная эндокринная неоплазия 2А типа (МЭН-2А) - семейным синдром, наследуемый по аутосомно-доминантному типу, включающий медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитому (ФХ) и гиперплазию или аденому околощитовидных желез (ОЩЖ). Вначале удаляется ФХ и затем производится операция по поводу МРЩЖ. ФХ при МЭН-2А обычно двухсторонняя и многоочаговая. Минимальным объемом операции (при одностороннем поражении) следует считать удаление опухоли вместе с надпочечником и окружающей жировой клетчаткой. При двухсторонних опухолях операцией выбора является тотальная адреналэктомия.

Ключевые слова: множественная эндокринная неоплазия 2А типа, феохромоцитома, медуллярный рак, щитовидная железа.

M.Ye. Beloshitsky, G.A. Polyakova MULTIPLE ENDOCRINE TYPE 2A NEOPLASIA (REVIEW OF THE LITERATURE AND CLINICAL SURVEILLANCE)

Multiple endocrine type 2A neoplasia (MEN-2A) is а family syndrome, possessing the features of a hereditary autosomal dominant disorder, which includes medullary thyroid carcinoma (MTC), pheochromocytoma and parathyroid hyperplasia or adenoma. Initially, pheochromocytoma is excised with subsequent surgical management of MTC. Pheochromocytoma in MEN-2A patients is usually bilateral and multifocal. Surgical removal of the tumour with the adrenal gland and the surrounding adipose tissue should be considered the minimal degree of intervention (in patients with unilateral lesions). In cases of bilaterial tumours, total adrenalectomy is the method of choice.

Key words: multiple endocrine type 2A neoplasia, pheochromocytoma, medullary carcinoma, thyroid gland.

Представления о синдромах множественной эндокринной неоплазии (МЭН) начали формироваться в 50-е годы ХХ столетия. В 1961г. J.H.Sipple опубликовал клиническое наблюдение, включавшее медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) и феохромоцитому (ФХ) [6]. Этот синдром принято называть МЭН типа 2А, позднее выделен его вариант - МЭН типа 2Б, для которого характерны сопутствующие множественные невриномы слизистых, пороки развития скелета, зрения, ганглионевриномы желудочно-кишечного

тракта, мегаколон [1, 2]. МЭН-2А и МЭН-2Б относят к семейным синдромам, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, встречающихся с частотой около 1: 30 000. Генетическими основой и маркером МЭН-2 является точечная мутация в RET-протоонкогене (rearranged during transfection), локализованном в парацентромерном участке длинного плеча 10-й хромосомы, кодирующем структуру рецептора тирозинкиназы. Ген функционирует в тканях, являющихся производным нервного гребешка (парафолликулярные

клетки (С-клетки) щитовидной железы (ЩЖ), медуллярная часть надпочечников - симпатические ганглии) и не экспрессируется в корковом слое надпочечников и фолликуллярных клетках ЩЖ. Мутация обнаруживается более чем в 85% МЭН-2А и семейной формы МРЩЖ, в 95% при МЭН-2Б [1, 3].

МЭН 2А: МРЩЖ, ФХ, гиперплазия или аденома околощитовидных желез (ОЩЖ), МРЩЖ обнаруживается практически у всех (92-100%). Опухоль секретируют кальцито-нин, реже АКТГ или серотонин. Гистологически МРЩЖ при МЭН-2 не отличается от спорадического. У подавляющего большинства больных с МЭН опухоли мультицентрические и билатеральные (в 90% случаев на момент постановки диагноза) развиваются в более молодом возрасте (даже в 2 года), имеют лучший прогноз, чем при спорадической форме [2, 4]. ФХ встречается в 50-70% МЭН-2А, обычно является двухсторонней (в 5080%) и многоочаговой; развивается, как правило, в возрасте 20-40 лет и в отличие от спорадической ФХ значительно реже бывает вненадпочечниковой и злокачественной [2, 5]. Гиперпаратиреоз (ГПТ) встречается при МЭН-2А в 20-30% случаев, при МЭН-2Б практически не наблюдается [7].

Диагностика МЭН 2А: выявление отдельных компонентов синдрома и проведение семейного скрининга. Определяются уровень базального и стимулированного (кальцием или пентагастрином) кальцитонина (маркер прогрессирования или рецидива МРЩЖ), проводятся УЗИ, РКТ, МРТ шеи и средостения. Диагностика ФХ основывается на определении уровня в суточной моче катехоламинов и их метаболитов, визуализирующих исследованиях (УЗИ, РКТ, МРТ брюшной по-

лости и забрюшинного пространства, сцинти-графия с мета-1311-бензилгуанидином или ме-та-1231-бензилгуанидином), позволяющих выявить надпочечниковые и вненадпочечнико-вые ФХ, их метастазы, а иногда и МРЩЖ. Диагностика ГПТ: определение в плазме крови уровней простого и ионизированного кальция, паратгормона; УЗИ шеи; сканирование ОЩЖ (наиболее информативна однофотонная эмиссионная томография). ДНК-диагностика МЭН-2 используется для подтверждения диагноза и проведения семейного генетического скрининга (обнаружение характерной мутации КЕТ-протоонкогена в лейкоцитах периферической крови) [1, 5, 7].

Общепризнанно, что лечение следует начинать с удаления ФХ. Так как в 50-70% случаев одновременно поражаются оба надпочечника, а при односторонней локализации в 50% случаев в последующие 10 лет после операции ФХ развивается в контралатеральном надпочечнике, считается оправданным проведение одномоментной тотальной адре-налэктомии (даже при отсутствии двухсторонних опухолей), однако вопрос о ее превентивном выполнении остается дискутабельным [1,5]. Вторым этапом производится операция по поводу МРЩЖ. Минимальной (при отсутствии метастазов в регионарные лимфоузлы) считается экстрафасциальная экстирпация ЩЖ с паратрахеальной лимфодиссекцией. При наличии мутации в КЕТ-протоонкогене у родственников больных ставится вопрос о профилактической экстирпации ЩЖ [8].

Приводим наблюдение МЭН-2А типа. Больная С., 33 лет, поступила в отделение хирургической эндокринологии МОНИКИ в январе 2009г. с жалобами на эпизоды повышения АД до 180/110 мм рт. ст., сопровождающиеся головными болями, резкой слабостью. Узловые образования в ЩЖ выявлены в 15 лет, лечения и постоянного динамического наблюдения не проводилось. С 2004г. отмечаются эпизоды повышения АД до 230/140 мм рт. ст., которые связывались с поворотом на левый бок, эмоциональными переживаниями. В 2006г. в г.Ижевске по данным УЗИ и РКТ выявлена опухоль правого надпочечника до 8см в диаметре, а по данным пункци-онной биопсии впервые диагностирован МРЩЖ. В ноябре 2006г. в МСЧ №3 г. Ижевска выполнено торакоскопическое удаление опухоли. Гистологически: зрелая ФХ, пре-

имущественно альвеолярного строения. АД стабилизировалось на цифрах 120/70. В декабре произведены тиреоидэктомия и центральная лимфодиссекция. Гистологически: МРЩЖ без инвазии капсулы, в одном из па-ратрахеальных лимфоузлов справа выявлен метастаз. В сентябре 2007г. при РКТ в проекции правого надпочечника выявлено образование размером 28х23мм плотностью 40 ед.Н (после контрастирования 60 ед.Н), в левом 2 узла 15 и 13мм, плотностью 42 ед.Н (после контрастирования 66 ед.Н). В ноябре вновь отмечены подъемы АД до 200/120 мм рт. ст., по данным РКТ опухоль справа увеличилась до 51х46мм, слева до 18 х 16мм (рис. 1а, б).

После заочной консультации госпитализирована в МОНИКИ. Несколько родственников по линии отца оперированы по поводу МРЩЖ и /или ФХ (рис. 2).

Базальные гормональные показатели в плазме крови: АКТГ- 6,1 пмоль/л (2,2-13,4), кортизол - 559 нмоль/л (190-650), альдостерон - 5,1 нмоль/л (0,1-0,8), ренин - 0,84 нг/мл/ч (1,5-5,7), ТТГ - 2,6 мкЕд/мл (0,2-4), Т4 - 19,4 пмоль/л (11-23, Т3 - 1,1 (1-2,8), кальци-тонин - 4 пг/мл (2-11,5), паратгормон - 56 пг/мл (11-62). Катехоламины в суточной моче: адреналин - 24 нмоль/сут (11-44), норадрена-лин - 532 нмоль/сут (47-236). (В скобках указаны нормальные величины).

УЗИ: в проекции ранее удаленной ЩЖ узловых образований не выявлено, увеличенных лимфоузлов на шее также не обнаружено; в проекции правого надпочечника образование 51х37х46мм, с ровными четкими контурами, средней эхогенности, неоднородной структуры за счет кистозных включений до 6мм, левый надпочечник четко не визуализировался.

С целью подтверждения хромаффинно-го характера опухолевого поражения левого надпочечника (не исключалась вероятность макроузловой гиперплазии коры в связи с длительно существующей артериальной гипертензией и повышенным уровнем альдосте-рона в крови) проведено сканирование всего тела с 123-1-метайодбензилгуанидином

(МІБО): выявлена активная специфическая ткань нейроэндокринной природы (ФХ) в области обоих надпочечников, в других отделах (в т. ч. в области ложа ЩЖ, шеи, средостения, легких) накопления препарата не отмечено (рис.3).

а б

Рис. 1 а, б. РКТ надпочечников: а - фронтальная проекция, б - сагиттальная. Стрелкой указаны: 1 - опухоль правого надпочечника, 2 - многоузловая опухоль левого.

у

- пробанд ( ') - женщина

□ - мужчина

-здоровый -медуллярный рак - феохромоци! ома

Рис. 2. Схема наследования МЭН-2А больной С.

Рецидив МРЩЖ не выявлен (низкий показатель кальцитонина в крови, отсутствие регионарных и отдаленных метастазов по данным УЗИ, рентгенографии грудной клетки, сканирования костей, сцинтиографии с MIBG). Образования надпочечников расценены как двухсторонние ФХ (рецидив справа).

04.02.09г. произведена одномоментная двухсторонняя адреналэктомия с опухолями из срединного лапаротомного доступа. При ревизии брюшной полости в подпеченочном пространстве обнаружена опухоль 6х5см, исходящая из правого надпочечника, центральная вена была сохранена после первой операции (диаметр до 6-8мм) (рис.4а). В проекции селезеночного угла толстой кишки после рассечения париетального листа брюшины при ревизии забрюшинного пространства слева обнаружен надпочечник с наличием нескольких опухолей от 1 до 2см в диаметре синеватого цвета (рис.4б).

Рис. 3. Сканирование с 123-1-метайодбензилгуанидином. Фео-хромоцитомы обоих надпочечников (1 - правого, 2 - левого)

Макроскопически: правый надпочечник с

опухолью весом 56 г, размерами 6х5х4 см состоял из двух узлов сине-розового цвета, диаметром 4х1,5 см и 3х1,5см, окруженных кровоизлияниями; изолированный (отдельно лежащий) узел 2,0х1,5 см был окружен хорошо сохранившейся корой надпочечника, что указывало на нерадикальность выполненной ранее операции (рис 5а). Левый надпочечник весом 20 г, размерами 6,5х3х2,5см состоял из 4 опухолевых узлов сине-розового цвета диаметром от 0,5 до 1,5см, со всех сторон окруженных корой надпочечника (рис. 5б).

а б

Рис.4 а, б. Интраоперационная фотография феохромоцитомы правого (а) и левого (б) надпочечника: 1-почка, 2- феохромоцитома, 3- нижняя полая вена, 4 - селезенка, 5 - селезеночный угол ободочной кишки

а б

Рис. 5 а, б. Макропрепарат: правый надпочечник - рецидив опухоли (а), левый (б): 1 - феохромоцитома, 2 - кора надпочечника.

а б

Рис 6 а,б. Гистологический препарат феохромоцитомы надпочечника (окраска гематоксилином и эозином): а - правого, б - левого надпочечника. 1 - опухолевые феохромоциты, 2- капсула опухоли,

3- изолированные скопления клеток опухоли, 4 - кора надпочечника.

Микроскопически: в ФХ правого надпочечника преобладали клетки небольшого размера с базофильной или светлой цитоплазмой, капсулой являлась капсула надпочечника, представленная грубо волокнистой соединительной тканью, определялись изолированные скопления клеток опухоли в склеро-зированной периадреналовой клетчатке (инвазия опухоли или «погрешности» предыдущей операции, что более вероятно) (рис.ба); в левом надпочечнике узлы представлены фео-хромоцитами, формирующими трабекуляр-

ные, альвеолярные и дискомплексированные структуры. Вариабильность отмечалась как в пределах опухоли, так и в ее опухолевых клетках. Крупные узлы имели утолщенную соединительно-тканную капсулу, узлы небольшого размера окружены сдавленной корой, вне узлов мозговое вещество гиперпла-зировано, окружающая надпочечники жировая клетчатка представлена бурым жиром (рис.бб).

Заключение ется двухсторонней и многоочаговой. Из-за

МЭН-2А - семейный синдром, насле- высокого риска рецидива минимальный объ-

дуемый по аутосомно-доминантному типу. ем операции при одностороннем поражении -

Первым этапом лечения является удаление удаление опухоли вместе с надпочечником и

ФХ, вторым - операция по поводу МРЩЖ. окружающей клетчаткой, при двухстороннем

При МЭН 2 ФХ в большинстве случаев явля- производится тотальная адреналэктомия.

Сведения об авторах статьи:

Белошицкий Михаил Евгеньевич - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского e-mail: mbelosh1@mail.ru.

Г.А. Полякова - Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф.Владимирского e-mail: mbelosh1@mail.ru.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бельцевич, Д.Г. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 2 / Д.Г. Бельцевич, Н.С. Кузнецов, В.А. Петеркова // Проблемы эндокринологи. - 2003. - Т. 49, № 2. - С. 37-43.

2. Carney J.A. Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years//Am.J.Surg.Pathol.-2005.-Vol.29, №2.-P.254-74.

3. Peppa M., Boutati E., Kamakari S. Multiple endocrine neoplasia type 2A in two families with the familial medullary thyroid carcinoma associated G533C mutation of the RET proto-oncogene //Eur.J.Endocrinol.-2008.-Vol.159, №6.-P.767-71.

4. Puales M.K., da Rocha A.P., Meotti C. et al. Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. // Thyroid. - 2008. - Vol. 18, №12. - P.1261-8.

5. Rodriguez J.M., Balsalobre M., Ponce J.L. Pheochromocytoma in MEN 2A syndrome. Study of 54 patients// World J. Surg. - 2008. - Vol. 32, № 11. - P. 2520-6.

6. SippleJ.H. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland//Am.J.Med.-1961.-Vol. 31.-P.163.

7. Sisson J.C., Giordano T.J., Raymond V.M. First description of parathyroid disease in multiple endocrine neoplasia 2A syndrome // Endocr. Pathol. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 289-93.

8. Skinner M.A. et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A // N. Engl. J. Med. - 2005. -Vol. 15, № 353. - P.1105-13.

УДК 616.211./ 216.1-002-036.12-085 (083.9) © А.М. Явгильдина, 2011

А.М. Явгильдина РОЛЬ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», г. Уфа

В обзоре представлены сведения о положительной роли образовательных программ для пациентов с различной соматической патологией, включая бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, сахарный диабет и артериальную гипертензию. Показано, что обучение больных имеет не только медицинское, но и важное социальноэкономическое значение.

Ключевые слова: обучение пациентов, школы для больных.

A.M. Yavgildina

THE ROLE OF EDUCATIONAL PROGRAMMES FOR PATIENTS WITH CHRONIC DISEASES

In this review information on the positive role of educational programmes for patients with different somatic pathologies, including bronchial asthma, chronic obstructive lung disease, diabetes mellitus and arterial hypertension is presented.

Patient educational programmes have been shown to be essential not only for medical purposes but have also proved a significant contribution of a socioeconomic value.

Key words: patient education, schools for patients.

Опыт стран, где достигнуты существенные успехи в области ведения пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями, свидетельствует об огромной значимости внедрения обучающего компонента в комплекс лечебных мероприятий.

Участие в образовательной программе способствует формированию у пациента правильного представления о болезни и позволяет более четко выполнять комплекс рекомен-

даций в течение длительного времени, а также развивает у него и его родственников более активную жизненную позицию в последующем процессе оздоровления [8].

В семидесятых годах прошлого столетия на примере таких нозологий, как сахарный диабет и бронхиальная астма, было показано, что осведомленность больного об имеющемся у него заболевании и обучение пациента основам самоконтроля приводят к