Многоцентровое клиническое исследование омл-06. 06. Высокие дозы цитарабина и поддерживающая терапия в лечении острых миелоидных лейкозов взрослых Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Приложение

Многоцентровое клиническое исследование ОМЛ-06.06. - высокие дозы цитарабина и поддерживающая терапия в лечении острых миелоидных лейкозов взрослых

А.Н. Соколов \ Е.Н. Паровичникова \ С.М. Куликов \ Г.А. Клясова \ В.В. Троицкая \ А.В. Кохно1, Л.В. Анчукова2, М.В. Фролова2,

К.Д. Капланов3, Т.С. Константинова4, Т.С. Капорская5, Т.П. Загоскина 6, В.И. Москов 7, Н.П. Домникова 8, А.С. Приступа 9,

Л.В. Гаврилова 10, Е.И. Свиридова 11, В.А. Лапин 12, М.Н. Ротанова 12, Н.А. Обидина 13, В.Г. Савченко 1 1ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва; 2 гематологическое отделение Областной клинической больницы, Вологда; 3 Областной онкологический диспансер, Волгоград; 4 Областная клиническая больница №1, Екатеринбург; 5 Областная клиническая больница, гематологическое отделение, Иркутск; 6 Кировский НИИ гематологии и переливания крови, Киров; 7 Краевой онкологический диспансер, Красноярск; 8 Государственная новосибирская областная клиническая больница, Областной центр высокодозной химиотерапии гемобластозов, Новосибирск; 9 Областная клиническая больница, Рязань; 10 гематологическое отделение Городской клинической больницы №4, Саранск; 11 Областная клиническая больница, гематологическое отделение, Тамбов; 12 гематологическое отделение №23 Ярославской областной клинической больницы; 13 Центральный клинический военный госпиталь ФСБ, Москва

Введение. Российская научно-исследовательская группа по лечению острых лейкозов в июле 2006 г. инициировала многоцентровое исследование, целью которого было оценка эффективности высоких доз цитарабина в консолидации, значение поддерживающей терапии и трансплантации костного мозга (ТКМ) в лечении взрослых больных острыми ми-елоидными лейкозами (ОМЛ).

Материалы и методы. В исследование было включено 216 больных ОМЛ (кроме ОМЛ М3 и вторичных ОМЛ), в том числе 143 пациента рандомизированы, из 13 гематологических клиник России за период с 2006 по 2009 гг. В качестве индукционного курса проводили химиотерапию стандартные дозы цитарабина + даунорубицин ("7 + 3"), в качестве 2-го курса ин-дукции/консолидации использовали программу, состоящую из высоких доз цитарабина + митоксантрон (НАМ). Третий курс проводили по программе НАМ, если после 1-го курса не было достигнуто ремиссии, или по программе высоких доз цитара-бина (HiDAC), если ремиссия достигалась после 1-го курса "7 + 3". 4-й и 5- курсы состояли также из HiDAC. Дальнейшая тактика лечения зависела от рандомизации: поддерживающая терапия курсами "5 + 2" (цитарабин + меркаптопурин) или прекращения терапии (рандомизацию осуществляли на момент начала лечения). ТКМ выполняли после 3-го, 4-го или 5-го курсов химиотерапии (26 - алло-ТКМ, 10 - ауто-ТКМ).

Результаты и обсуждение. Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 155 (72%) больных. Если ПР достигалась в течение первых 60 дней лечения, 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 37%, если позже - 18% (р = 0,0244).

В общей выживаемости статистических различий не выявлено. 5-летняя БРВ в группе низкого и промежуточного цитогенетических рисков составила 37%, а в группе высокого цитогенетического риска - 8% (р = 0,0044). В группе низкого цитогенетического риска общая 5-летняя выживаемость была у 100% больных с inv(16), и только у 20% больных с t(8;21) (р = 0,0736). Если активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) была 1500 МЕ/л и выше, 5-летняя БРВ была 8%, если ниже -23% (р = 0,0011). 5-Летняя БРВ в группе больных с ауто-ТКМ составила 40%, в группе алло-ТКМ - 32%, в группе химиотерапии - 25%, однако эти различия не были статистически значимыми (р = 0,4464). Вероятность развития рецидива была 83% в группе рандомизации без поддерживающей терапии, а в группе с поддерживающей терапией - 50% (р = 0,0667).

Заключение. Результаты проведенного исследования позволяют заключить, что интенсификация доз имеет высокую антилейкемическую активность в ограниченной группе больных ОМЛ - низкая активность ЛДГ, inv(16). Проведение поддерживающей терапии позволяет улучшить долгосрочные результаты лечения ОМЛ. Больные с высокой активностью ЛДГ на момент установления диагноза ОМЛ, больные из группы высокого цитогенетического риска должны лечиться с использованием других подходов. Использование трансплантационных технологий может быть эффективным у некоторых больных ОМЛ. Заслуживает внимания значительное отличие результатов лечения больных с t(8;21) в нашем исследовании по сравнению с опубликованными данными других исследований.

Влияние повторных трансфузий пула аутологичных лимфоцитов с интерлейкином-2 на содержание Т-клеточной и NK-клеточной популяции лимфоцитов крови у больных с рецидивами острых миелоидных лейкозов

А.Н. Соколов 1, Е.Н. Паровичникова 1, М.В. Пащенков 2, Б.В. Пинегин 2, В.Г. Савченко1 1 ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России; 2ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, Москва

Введение. Химиотерапия параллельно с антилейкемиче-ским действием приводит к истощению лимфоидной популяции, обладающей возможным противолейкемическим потенциалом. К моменту окончания химиотерапии наблюдается преобладание клеток с фенотипом памяти, а цитотоксическая фракция оказывается заметно угнетенной. Восстановление лимфоидной популяции происходит медленно, в течение многих месяцев после прекращения лечения. Адекватное восстановление лимфоцитарного пула после цитостатического воздействия ассоциируется с благоприятным прогнозом.

Материалы и методы. С целью изучения возможности сохранения и последующего использования собственной лимфоидной популяции у больных с рецидивами миелоидных лейкозов было инициировано исследование, в котором выполняли многократную заготовку аутологичных лимфоцитов у больных во второй ремиссии с последующей реинфузией в период цитопении после курсов консолидирующей химиотерапии на фоне введения препарата интерлейкина-2 (IL-2). Лимфоцитаферез выполняли перед курсами химиотерапии, полученные клетки замораживали и хранили в жидком азоте при температуре -196оС. Реинфузию размороженных клеток выполняли в период максимальной выраженности цитопении на 10-й день после ее окончания после курса химиотерапии. Мы наблюдали 2 больных с рецидивами ОМЛ - М4 с inv(16) и М2 с t(8;21). Индукционную терапию проводили по программе "7 + 3 Ida" (стандартные дозы цитарабина + идарубицин)

и HAI (высокие дозы цитарабина + идарубицин) у больного с М2 и по программе "7 + 3 Ida" 2 курса у больного с М4. Дальнейшую химиотерапию консолидации проводили курсами по программе "7 + 3 Ida" (первые два курса у обоих больных) и "5 + 2 Ida" (3-й курс у больного с М4). Непосредственно перед химиотерапией выполняли 1-3 сеанса лимфоцитафе-реза. У больного с М2 заготовлено 9,2 х 109 лимфоцитов (за 1 сеанс) перед первым и 7,4 х 109 лимфоцитов (за 2 сеанса) перед вторым курсами химиотерапии. Затем больному выполнили трансплантацию аутологичного костного мозга. У больного с М4 заготовлено 15,94 х 109лимфоцитов (за 2 сеанса), 17,1 х 109 лимфоцитов (за 2 сеанса) и 7,7 х 109 лимфоцитов (за 3 сеанса). Введение IL-2 начиналось в день реинфузии размороженных лимфоцитов и продолжалось в течение 5 дней в дозах от 2 до 6 млн. ЕД в день внутривенно.

Результаты и обсуждение. В результате проведенной индукционной химиотерапии у обоих больных была достигнута цитогенетическая ремиссия. В дальнейшем на фоне реинфузий аутологичных лимфоцитов у больного с М2 отмечено становление молекулярной ремиссии, в то время как у больного с М4 молекулярной ремиссии не достигнуто. У обоих пациентов наблюдалось нарастание абсолютной численности NK-клеточной популяции периферической крови: с 0,0391 х 109/л до 0,17 х 109/л у больного с М2 и с 0,162 х 109/л до 0,245 х 109/л у больного с М4. Это нарастание происходило за счет субпопуляции CD56lowCD16+ (зрелые цитотоксические

79