CC BY
208
МНОГОЛЕТНИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ АЛФЛУТОПА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Г.В.Лукина, Я.А.Сигидин, Л.Н.Денисов ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Остеоартроз (ОА) - группа первично невоспалительных заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными обменными, морфологическими и клиническими признаками и исходами. При данном заболевании в патологический процесс вовлекается весь сустав (прежде всего хрящ, но также субхонд-ральная кость, связки, капсула, синовиальная мембрана и пери-аргикулярные мышцы).
По распространенности ОА является одним из самых частых заболеваний суставов [1] , его частота в общей популяции составляет более 8%. ОА занимает первое место среди заболеваний опорно-двигательного аппарата улиц пожилого возраста, являясь более важным фактором ограничения уровня физической активности, чем болезни сердца, гипертензия, нарушение зрения и диабет.
Женщины болеют ОА почти в 2 раза чаще, чем мужчины, и его частота заметно возрастает у них после 35, а у мужчин - после 45 лет.
В основе заболевания лежит нарушение гомеостаза суставного хряща. В норме синтез и деградация элементов хряща находятся 8 сбалансированном состоянии, а при ОА баланс обмена хрящевой ткани смещается в сторону катаболических процессов. В результате происходят дегенерация и деструкция суставного хряща, развивающиеся вследствие несоответствия между нагрузкой на суставную поверхность хряща и его способностью противостоять этой нагрузке.
Изменения суставного хряща могут быть обусловлены как генетическими, так и разнообразными средовыми факторами, то есть характеризуются мультифакториальностью [2].
На ранних стадиях ОА происходит активация хондроцитов, которые усиливают не только синтез коллагена и протеоглика-нов, но также вырабатывают ряд цитокинов (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли) и ферментов (металлопротеиназ, индуцируемой синтетазы оксида азота, циклооксигеназы), способствующих деградации хряща. В последующем синтетическая функция хондроцитов снижается, что обусловливает ослабление структуры хряща. Продукты деградации хряща вызывают вторичный синовит Прогрессирующие изменения хряща и реактивные костные изменения приводят к нарушениям биомеханики суставов с соответствующей патологией связок, сухожилий и мышц. Это обусловливает значительные нарушения функции суставов.
Морфологически изменения в суставном хряще представлены вначале его помутнением, сухостью, шероховатостью, потерей эластичности и упругости. Затем происходит его разволок-нение, растрескивание, изъязвление с обнажением подлежащей кости и попаданием в суставную полость хрящевых фрагментов. В результате увеличивается коэффициент трения между суставными поверхностями, хрящ теряет свои свойства амортизатора, уменьшающего давление на подлежащую кость, формируется зона субхондрального остеосклероза.
Лечение ОА является сложной и до сих пор не решенной задачей. Постоянно ведется поиск новых лекарственных препаратов, которые могли бы не только уменьшить болевой синдром, но и замедлить прогрессирование суставной деструкции, тем самым отсрочив наступление инвалидности. Одним из таких препаратов является алфлутоп.
Алфлутоп представляет собой биотехнологический препарат (фирма В^еИпов, Румыния). Его основой является стерильный
Адрес: 115522, Москва, Каширское т.. д,34 А. ГУ Институт ревматологии РАМ Н Тел. 114-44-59
экстракт четырех видов морских организмов, прошедший очистку и стандартизацию. В состав экстракта входят гиалуро-новая кислота, почти все известные сульфатнрованные гликоза-миногликаны (хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат), полипептиды с молекулярной массой не более 50000 Да, свободные аминокислоты и микроэлементы - натрий, калий, кальций, магний, железо, медь и цинк.
Согласно экспериментальным данным установлено, что препарат обладает уникальным свойством одновременно стимулировать синтез гиалуроновой кислоты и тормозить активность гиалуронидазы. Такое сочетание позволило предположить, что алфлутоп может оказать патогенетическое лечебное действие при ОА. Основой для подобного предположения и тем самым для клинического применения алфлутопа послужили давно установленные данные о важнейшей роли гиалуроновой кислоты в поддержании нормальной структуры и функции суставного хряща. Гиалуроновая кислота служит осью для агрегатов протеогликанов, которые наряду с коллагеном являются главными компонентами основного вещества хряша. В высоких концентрациях она усиливает синтез протеогликанов и тормозит активность металлопротеиназ (в частности, колла-геназы), разрушающих хрящ. В синовиальной жидкости гиалуроновая кислота выполняет роль любриканта, т.с. уменьшает трение между соприкасающимися структурами сустава. Весьма вероятно также, что при достаточно высокой концентрации в суставной полости она способна уменьшить проявления вторичного синовита за счет адсорбции на своих крупных молекулах ряда медиаторов воспаления, включая цитокины. Способность алфлутопа одновременно увеличивать синтез гиалуроновой кислоты и уменьшать ее деградацию позволила рассматривать его как весьма перспективный препарат для лечения ОА, поскольку при данном заболевании продукция гиалуроновой кислоты и протеогликанов фибробластами сустава снижена
Алфлутоп широко применяется в современной медицинской практике, и его положительный лечебный эффект подтвержден многими медицинскими учреждениями. В настоящей статье мы предполагаем коротко рассмотреть целенаправленные клинические исследования по оценки эффективности и переносимости алфлутопа, в которых суммарно приняло участие около 500 пациентов с ОА.
Первое исследование по изучению эффективности и переносимости алфлутопа было опубликовано в 1995 г Л.Г.Гроппа и соавт. [3]. В нем приняли участие 150 пациентов с достоверным диагнозом ОА, которые были рандомизированно разделены на 5 групп. 4 группы получали алфлутоп по различным схемам введения (1-я - внутримышечное (в/м) введение, 2-я - внутрисуставное (в/с), 3-я - в/с на фоне в/м, 4-я - сначала в/с введение, а затем в/м). 5-я группа была контрольной (в качестве контрольного лекарства применялись Фибс или Алоэ). Алфлутоп назначался по 2 курса в течение года. Длительность наблюдения за больными составила 2 года. В результате проведенного лечения алф-лутопом отмечена положительная динамика как клинических (уменьшение болей в суставах и проявлений вторичного синовита), так и лабораторных данных. Среди пациентов, получавших алфлутоп, при индивидуальной оценке эффективности у 60% выявлено значительное улучшение, у 35% - удовлетворительный результат и только у 5 % - незначительное улучшение. Отсутствие эффекта и явное ухудшение не были отмечены ни у одного пациента, что особенно демонстративно по сравнению с
контрольной группой, где эффект отсутствовал в 40% случаев, а в 30% наблюдалось ухудшение.
Достоверно по сравнению с контролем уменьшились показатели коэффициента поглощения радиоактивного изотопа (99 Тс-фосфона) в коленных суставах на 25-70%, тогда как в контрольной группе через 12 мес. наблюдения он увеличился на 20%.
Среди пациентов, получавших алфлутоп, значительно замедлялись темпы сужения суставных щелей коленных суставов, что указывало на торможение хрящевой деструкции. Это наблюдение давало достаточные основания для отнесения апфлугопа к группе хондропротективных препаратов.
Учитывая доказанный антигиалуронидазный эффект алфлу-топа, особый интерес представляло исследование уровня гиалу-роновой кислоты в синовиальной жидкости у обследованных больных ОА. До лечения почти у всех пациентов ее уровень был сниженным. После проведенного лечения алфлутопом было отмечено увеличение содержания гиалуроновой кислоты на 15% при в/м введении, а в группе больных, получавших сначала в/с с последующим в/м введением, - на 70%. В контрольной группе наблюдалось снижение гиалуроновой кислоты на 8%.
Таким образом, данное исследование продемонстрировало не только яркий положительный терапевтический эффект алф-лутопа у больных ОА, но и подтвердило противовоспалительное и хондропротективное действие препарата.
За последние 10 лет в Институте ревматологии РАМН были проведены 2 клинических исследования по изучению алфлутопа у больных с ОА Первое было выполнено в 1996 г [4] . В него были включены 32 пациента с достоверным диагнозом ОА и преимущественным поражением коленных суставов. Алфлутоп назначался по двум стандартным схемам: 1-я - в/м введение препарата по 1 мл 1 раз в день в течение 21 дня; 2-я - в/с введение препарата по 2мл 2 раза в неделю (5-6 раз), затем в/м введение алфлутопа по 1 мл 1 раз в день в течение 21 дня. Суммарное клиническое улучшение после 1 курса терапии алфлутопом было достигнуто у 90% пациентов как при в/м, так и при в/с введении препарата. Первые признаки улучшения (прежде всего уменьшение боли при движениях) отмечались обычно к середине курса лечения. В/с введение алфлутопа по сравнению с в/м оказалось более эффективным - в частности, припухлость суставов и боли при ходьбе по лестнице уменьшались более выражено. После достижения клинического улучшения вследствие в/с введения препарата его последующее в/м назначение не вызвало дальнейшего нарастания лечебного эффекта. В связи с этим авторы пришли к выводу, что первый курс лечения ОА алфлутопом нецелесообразно продлевать более 3 недель. Переносимость алфлутопа была хорошей. В процессе его назначения ни у одного больного не было зарегистрировано отклонений от нормы в показателях гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, уровня сахара, билирубина, креатинина итран-саминаз. У 2 больных развился дерматит (после 3-й и 7-й в/м инъекций) и у одной пациентки наблюдаюсь усиление болей в суставах после в/с введения, в связи с чем препарат был отменен. У одного пациента в период лечения отмечались легкие боли в икроножных мышцах и следовая протеинурия, которые прошли самостоятельно и не потребовали отмены алфлутопа.
Чтобы максимально объективно оценить терапевтический потенциал и переносимость алфлутопа при различных способах его назначения в Институте ревматологии РАМН было проведено расширенное исследование данного препарата в течение 12 мес. [5]. За этот период больные получали 2 курса алфлутопа с 4-мес. перерывом. В исследование было включено 45 больных ОА (по 15 пациентов в каждой группе), использовались 3 схемы применения алфлутопа:
1.в/м введение по 1 мл вдень втечение 3 недель.
2. в/с введение по 2 мл 2 раза в неделю (с интервалом в 3-4 дня) в течение 3 недель (на курс 6 в/с инъекций). После завершения в/с инъекций проводилось трехнедельное в/м введение алфлутопа (последовательное комбинированное назначение препарата).
3. в/с введение по 2 мл 2 раза в неделю в течение 3 недель (на курс 6 в/с инъекций) с параллельным в/м введением алфлутопа (кроме дней в/с введений), всего 20 инъекций (параллельное комбинированное назначение препарата).
Первая схема назначалась больным с преимущественно узелковой формой ОА и/или коксартрозом, вторая и третья схемы - пациентам с гонартрозом.
В качестве основных критериев лечебного эффекта были избраны выраженность боли в покое и при движениях по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и индекс WOMAC (оценивавшиеся до начала каждого курса и после их окончания), показатели ультразвукового исследования (УЗИ) суставов (перед назначением алфлутопа и после окончания второго курса) и результаты рентгенологического исследования суставов (перед первым назначением алфлутопа и через 12 мес. после него).
Исследование закончил 41 больной. 4 пациента выбыли из исследования: 3 в связи с побочными эффектами, один в связи с неэффективностью.
В результате лечения алфлутопом достоверное клиническое улучшение было достигнуто у большинства больных как при в/м, так и при в/с введении препарата на всех этапах исследования, Клиническое улучшение, как и в предыдущем испытании, отмечалось обычно уже в середине курса лечения.
При изучении динамики болевого синдрома под влиянием алфлутопа оказалось, что препарат достоверно уменьшил выраженность боли во всех группах больных. Аналогичная закономерность была выявлена и при анализе влияния алфлутопа на функциональную активность больных ОА - она возросла во всех группах.
Положительный лечебный эффект алфлутопа по оценке врача (значительное улучшение и улучшение) после первого курса наблюдался при в/м и в/с введениях у 80% пациентов, при комбинированном введении - у 86%. После окончания второго курса лечения при в/м введении положительный эффект отмечен у 78% больных, при комбинированном последовательном - у 86%, а при комбинированном параллельном - у 92%. Клиническое улучшение, достигнутое уже после первого курса терапии у большинства пациентов, может быть расценено как проявление относительно быстрого противовоспалительного действия препарата.
Особенно важными оказались результаты влияния алфлутопа на толщину суставного гиалинового хряща и синовиальной оболочки при ОА, регистрируемую при динамическом УЗИ суставов. Эти показатели достоверно улучшились только при сочетанном в/с и в/м применении алфлутопа (как последовательном, так и одновременном). Тем самым сочетанное использование препарата объективно подтвердило и хондропротективное, и противовоспалительное действие алфлутопа у больных ОА
Достоверного прогрессирования рентгенологических признаков поражения суставов после лечения алфлутопом не было отмечено.
Переносимость алфлутопа была хорошей. У одного больного развился дерматит в области в/м инъекций и у двух пациенток наблюдалось усиление болей в суставах, в связи с чем препарат был отменен. Побочные эффекты, не потребовавшие отмены алфлутопа, развились еще у 3-х больных и включали усиление болей в суставах (во время второго курса в/с инъекций).
Таким образом, проведенные в Институте ревматологии РАМН исследования препарата алфлутоп показали его высокую эффективность и хорошую переносимость при всех схемах назначения, а также подтвердили хондропротективное и противовоспалительное действие препарата [4,5,61.
К аналогичным выводам пришла также М.С.Светлова. Она нашла, что алфлутоп по данным артросонографии замедляет темпы деструкции суставного хряща, причем отдаленные результаты лечения значительно улучшаются при проведении повторных курсов назначения препарата [7].
Положительное влияние алфлутопа на состояние суставного хряща впервые было объективно показано Н.И.Коршуновым. В.В.Марасаевым и их сотрудниками [8,9,10] с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Для оценки действия алфлутопа они обследовали 49 больных с ОА, которые были разделены на 2 фуппы. Основная группа (25 пациентов) получала алфлутоп в/с (2 раза в неделю, 6 инъекций), затем ежедневное в/м введение препарата в течение 3 недель. В течение года было проведено два курса лечения. Контрольная группа (24 больных) лечилась только НПВП. При визуальной оценке МРТ независи-
мым экспертом в группе больных, получавших алфлутоп, улучшение отмечалось у 10 (40%), ухудшение - у 3 (12%), без изменения - у 12 больных (48%). В контрольной группе улучшение было зарегистрировано только у 4 больных (17%), ухудшение - у 7 (29%), без изменений - у 13 больных (54%).
Через год после начала наблюдения только в основной группе обнаруживалось достоверное увеличение толщины суставного хряща на передней и задней поверхностях бедренной головки; наблюдалась также тенденция к утолщению феморопателлярно-го хряща. В контрольной группе толщина хряща на изменялись или уменьшались. Весьма интересно, что в процессе лечения апфлутопом увеличивалась также однородность и световая плотность прилегающей к суставу костной ткани. В контрольной группе подобных тенденций не отмечалось.
Авторы полагают, что в начале лечения алфлутопом происходит интенсификация тканевого кровообращения, и именно это повышает показатель однородности костного мозга с последующим восстановлением его нормальной структуры. Они считают, что за счет этих изменений происходит наблюдаемое иногда усиление боли в суставе в начале терапии данным препаратом.
Таким образом, данное исследование объективно указывает на хондропротективнос действие алфлутопа. Подобные результаты не описывались ранее ни для одного из антиартрозных препаратов и должны быть признаны очень высокими. Достаточно указать, что до недавнего времени большинство ревматологов сомневалось в самой возможности улучшения структуры суставного хряща у больных ОА
Новым направлением в применении алфлутопа явилось исследование О. С. Левина и соавт. [11 ], в котором эффективность алфлутопа была доказана при хронической вертеброгенной люмбоишапгии в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В данное исследование были включены 83 пациента с установленным диагнозом корешковой или некорешковой люмбоишалгии вследствие грыж поясничных и/или поясничнокрестцового дисков, спондилоартропатии или спондилеза, подтвержденных рентгенологически и имеющих хроническое или персистирующее течение с давностью текущего обострения не менее 1 мес. 46 больных получали алфлутоп или плацебо (по 23 чел.) по 1 мл в/м в течение 20 дней; 37 больным алфлутоп вводился паравертебрально 2 раза в неделю в 4 точки (по 1 мл на точку), всего 5 процедур. Оценка состояния больных производилась до начала лечения, через 1 неделю после окончания курса лечения и через 3 мес. после отмены препарата.
Результаты применения алфлутопа по сравнению с плацебо оказались достоверно более высокими. По оценке врача хороший или умеренный эффект после курса лечения отмечен в 61%
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических заболеваний - вчера и сегодня, В кн. Избранные лекции по клинической ревматологии (под ред. В.А.Насоновой и Н.В.Бунчука). Медицина, М., 2001, 14-20.
2. Голубев Г., Кригцггейн О. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии. МЖМП, 2005, 2, 30-37.
3. Гроппа Л., Мынзату И., Карасава М. и др. Эффективность алфлутопа у больных деформирующим остеоартрозом. Клинич. ревматол., 1995, 3, 20-22.
4. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Опыт применения препарата алфлутоп влечении остеоартроза. Клинич. ревматол., 1996, 4,40-43.
5. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Хондропротекгивный препарат алфлутоп в лечении остеоартроза. Научно-практич. ревматол., 2001, 2, 51-53.
6. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В., и др. Алфлутоп в терапии остеоартроза. Научно-практич. ревматол., 2004,
3, 52-54.
7. Светлова М.С. Применение препаратов алфлутоп и глюко-
случаев при в/м введении и в 69% случаев - при паравертебраль-ном. При назначении плацебо аналогичные показатели оказались достоверно ниже и составили соответственно 40% (р<0,01) и 49% (р<0,01). Лечебный эффект алфлутопа проявлялся уже в течение первых 2 недель после его начала лечения и нарастал в течение первых 3 мес. после его окончания.
По заключению автора препарат способствовал стойкому уменьшению болевого синдрома, увеличению подвижности позвоночника и расширению функциональных возможностей пациентов. Сравнение двух способов введения алфлутопа показало, что при паравертебральном введении алфлутопа лечебный эффект проявлялся несколько быстрее, но через 3 мес. эти различия исчезали. Побочные эффекты при применении алфлутопа (болезненность в месте инъекции, головная боль, головокружение, общее недомогание) возникали не чаще, чем при введении плацебо, что свидетельствует о высокой безопасности препарата.
Клиническая эффективность алфлутопа была показана В.Н.Ходыревым и Л.Г.Голиковой при остеохондрозе поясничного отдела позвоночника у 32 больных с синдромом хронической боли в спине в открытом контролируемом 12-мес. исследовании [12) . Основная группа получила в течение 12 мес. 2 курса в/м инъекций алфлутопа по 1 мл ежедневно (30 мл на курс); при необходимости назначались также НПВП. В контрольной группе лечение проводилось только НПВП.
Полное исчезновение боли после 1-го курса лечения алфлутопа отметили 7,1%, а после 2-го - 35,7% больных. В контрольной группе подобный результат вообще не регистрировался. Авторы считают, что выявленное снижение болевого синдрома при лечении алфлутопом остеохондроза с синдромом люмбалгии может свидетельствовать о противовоспалительном эффекте препарата. В течение 12 мес. наблюдения существенное изменение претерпел режим приема НПВП. В основной группе полностью отказались от приема НПВП 42,9% больных, в контрольной группе - 5,6%.
Переносимость алфлутопа была хорошей, препарат сочетался со всеми другими медикаментами, которые больные применяли в связи с сопутствующей патологией.
Суммируя изложенные материалы, можно заключить, что алфлутоп является эффективным и хорошо переносимым препаратом, который не только уменьшает боль и другие клинические и ультрасонографические проявления вторичного синовита у большинства больных ОА, но способен также оказать объективное положительное влияние на структуру суставного хряща. Этот препарат заслуживает дальнейшего изучения и более широкого применения в терапии ОА.
замина гидрохлорид в лечении больных остеоартрозом. Автореферат дисс. кмн, Ярославль, 2003, 25 с.
8. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова Н.И., и др. Алфлутоп в лечении больных остеоартрозом. Росс, ревматол., 1998,2, 26-31.
9. Коршунов Н.И., Марасаев В.В., Баранова Э.Я. и др. Роль воспаления и оценка хондропротективного действия Алфлутопа у больных остеоартрозом по данным магнитно-резонансной томографии коленного сустава. РМЖ, 2003, 11, 2, 13-20.
10. Луцкова Л.Н. Оценка роли воспаления в прогрессировании структурных изменений сустава у больных с гонартрозом. Автореферат дисс. кмн, Ярославль, 2004, 23 с.
11. Левин О.С., Олюнин Д.Ю., Голубева Л.В. Эффективность алфлутопа при хронической вертеброгенной люмбоишалгии поданным двойного слепого плацебо-контролируемо-го исследования. Научно-практич. ревматол., 2004,4, 80-84.
12. Ходырев В.H., Голикова Л.Г. Клиническая эффективность алфлутопа при остеоартрозе позвоночника (12-месячное исследование). Научно-практич. ревматол., 2005, 2, 33-36.
Поступила 5.10.05
