CC BY
25
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Многогранность эффектов Актовегина в лечении осложнений сахарного диабета
Т.А. Мелешкевич, Е.И. Лучина, М.Е. Лукашова
НУЗ Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко ОАО «Российские железные дороги», Москва
В настоящее время необходимость активной терапии осложнений сахарного диабета (СД) не вызывает сомнений. Нарушение микроциркуляции и дисфункция структур нервной системы возникают на самых ранних стадиях течения СД. С учетом необратимых изменений сосудистой стенки и гибели аксонов нервной системы, стратегия профилактики и лечения диабетичес-
ких неврологических осложнений заключается в максимально широком раннем применении препаратов, уменьшающих оксидантный стресс, а также улучшающих микроциркуляцию и предотвращающих гибель аксонов. Актовегин, являсь препаратом, влияющим на основные патогенетические механизмы развития заболевания, занял свое достойное место в терапии осложнений СД.
Ключевые слова:
сахарный диабет, осложнения сахарного диабета,
микроангиопатия, макроангиопатия, нейропатия, оксидативный стресс, Aктовегин
Ф
The manysidedness of effects of Аktovegin in the treatment of diabetes complications
T.A. Meleshkevich, E.I. Luchina, M.E. Lukashova
N.A. Semashko Central clinical hospital № 2 of «Russian Railways» LtD, Moscow
Present time, the need for the active therapy of diabetes complications is not in doubt. Disturbance of microcirculation and dysfunction structures of the nervous system occur at the very early stages of diabetes. With consideration for the irreversible changes of a vessel wall and the death of nervous system axons, strategy for the prevention and
treatment of neurological complications of diabetes is in a broad early use of drugs reduce oxidative stress, improve microcirculation and prevent the death of axons. Actovegin is the drug, which influences on the main pathogenetic mechanisms of the disease and tooks its rightful place in therapy of diabetes complications.
Key words:
diabetes
mellitus, diabetes
complications,
microangiopathy,
macroangiopathy,
neuropathy,
oxidative stress,
Actovegin
61
61
$
Много слов сказано о сахарном диабете (СД), однако актуальность этой проблемы остается неизменной. Всемирная организация здравоохранения определяет СД как «эпидемию неинфекционного заболевания». По прогнозам экспертов, число больных СД в мире к 2030 г. увеличится до 366 млн человек и, к сожалению, эта цифра с каждым годом неуклонно растет. Течение СД сопровождается развитием так называемых поздних осложнений: микроангиопатий (ретинопатия, нефропатия), макроангиопатий (инфаркт миокарда, инсульт) и нейропатий (центральной, автономной, периферической), влияющих на качество жизни больных, их социальную адаптацию и часто приводящих к стойкой утрате трудоспособности. Большинство осложнений СД имеет схожий патогенез, хотя, клинически они проявляют себя по-разному. Нейропатия часто начинается с позитивной неврологической симптоматики и болевого синдрома. В свою очередь, ретинопатия течет бессимптомно, ввиду того, что задний отрезок глаза лишен болевых рецепторов. На продвинутых стадиях ретинопатии имеются выраженные пролиферативные изменения и кровоизлияния на глазном дне, тогда как при развитии нейропатического варианта синдрома диабетической стопы появляются длительно не заживающие язвенные дефекты. Известно, что 95% сетчатки занимает нервная ткань, представленная немиелинизированным нервным волокном. Не стоит забывать, что в своем строении сетчатка глаза имеет нейроваскулярную структуру, в основе которой лежит функциональная единица сетчатки, и в настоящее время все больше внимания уделяется понятию «нейроретинопатия». Становится понятно, что развитие нейропатии (центральной, автономной, периферической) и ретинопатии течет по одним и тем же законам и, как следствие, требует аналогичных принципов лечения.
В основе патогенеза диабетической полинейропатии (ДПН) лежит взаимодействие многочисленных метаболических, средовых и генетических факторов, причем главным из них является гипергликемия на фоне ассоциированных процессов.
По современным представлениям, в развитии ДПН можно выделить 6 основных патогенетических концепций:
1) сосудистая гипотеза (повреждение vasa nervorum): диабетическая полинейропатия характеризуется эндоте-лиальной дисфункцией и, как следствие, микроангиопа-тией, при которой повышается проницаемость сосудистой стенки, появляюся отек и гипоксия нерва; кроме того, нарушается гемостаз в виде усиления агрегации и адгезии, увеличивается вязкость крови. Образуется множество артериовенозных шунтов, не играющих значимой роли в кровоснабжении нерва, но предположительно являющихся основными факторами возникновения нейропати-ческих отеков;
2) активация полиолового шунта с недостаточностью миоинозитола, ведущего к инактивации Na+/K+-ATФaзы и в итоге к нарушению проведения нервного импульса;
3) неферментативное гликирование белков (накопление конечных продуктов гликирования (КПГ)), что ведет к цитотоксичности;
4) оксидативный стресс (ОС), при котором увеличивается продукция высокореактивного кислорода, происходит инактивация оксида азота, способствуя вазо-констрикции, а также усиливаются окисление липидов, ишемия, гипоксия и так называемая гипергликемическая псевдогипоксия, образование вазоактивных проста-гландинов, приводящее к дефициту ю-6 эссенциальных жирных кислот, что вызывает нарушение структуры мембраны нерва, увеличение сосудистого тонуса и снижение эндоневрального кровоснабжения;
62
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
5) дефицит факторов роста (нейротропина-3, инсули-ноподобного фактора роста), что приводит к нарушению аксонального транспорта;
6) иммунологическая гипотеза, при которой образуются антитела к nervus vagus и симпатическим ганглиям.
Неоспоримо влияние нарушений внутриклеточного метаболизма и феномена оксидативного стресса в развитии полийнеропатии, в связи с чем все большее внимание уделяется препаратам, обладающим антиоксидантным действием. Наиболее известным и широко применяемым препаратом в данной группе является актовегин, представляющий высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат содержит исключительно физиологические компоненты, обладающие высокой биологической активностью - органические низкомолекулярные соединения: аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды; промежуточные продукты углеводного и жирового обмена: олигосахариды и гликолипиды, электролиты и ряд важных микроэлементов. Структурный анализ раствора актовегина выявил в нем присутствие 4 основных микроэлементов (натрия, кальция, фосфора, магния). Магний является компонентом нейропептидных фрагментов и ферментов. При этом следует иметь в виду, что, по данным современной нейро-биохимии, именно магний является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона.
Основой фармакологического действия актовегина является его влияние на процессы внутриклеточного метаболизма. Под влиянием этого препарата улучшаются транспорт глюкозы в клетки и поглощение кислорода в тканях. Поступление в клетку большего количества кислорода приводит к активации процессов аэробного окисления, что увеличивает энергетический потенциал клетки. Актовегин оказывает выраженное инсулиноподобное действие, при этом не удалось обнаружить фосфорили-рования инсулиновых рецепторов, что дало основание предполагать наличие иного механизма, нежели механизм действия инсулина (Haring, 1979; Obermaier-Kusser, 1988). Активная фракция актовегина в осадке содержит сахар в виде олигосахаридов. Проведенные хромато-графические и биологические исследования in vivo и in vitro убедительно доказали, что олигосахариды, входящие в состав актовегина, имитируют эффекты инсулина: стимуляцию липогенеза, ингибирование липолиза, торможение образования внутриклеточного цАМФ и активация транспорта глюкозы в клетку (Machiano, 1990).
Obermaer-Kusser и соавт. (1989) предположили, что стимуляция транспорта глюкозы происходит через модуляцию внутренней активности переносчика глюкозы. Благодаря наличию гликолипидов в своем составе актовегин непосредственно вызывает активизацию переносчиков глюкозы, не оказывая влияния на рецепторы инсулина в клетках. Способность фракции ИФ-олигосахаридов из актовегина имитировать эффекты инсулина на транспорт глюкозы может быть объяснена их структурным сходством с предполагаемыми гликолипид-дериватными медиаторами действия инсулина (SaLtieL, 1986; Mato, 1987),
поскольку химический анализ компонентов фракции выявил, помимо инозитол-фосфата и других Сахаров (Kelly, 1987), маннозу и малые количества гликозамина.
Somogyi и соавт. попытались изучить эффекты актовегина на уровне кардиомиоцитов в условиях периодической экспериментальной гипоксии, достигаемой при перекрытии аортокоронарного шунта на животных. Актовегин позволял успешно предотвращать появление морфологических и биохимических нарушений. Авторы сделали вывод, что актовегин защищает миокард от тяжелых гипоксических повреждений. Эти данные были полностью подтверждены Eichler и Volker, которые оценивали in vitro (в культурах сердечной мышцы куриного эмбриона) при экспериментальной сердечной недостаточности, способно ли добавление актовегина ее компенсировать или поспособствовать активации и регенерации миокарда. Более того, добавление актовегина к этим культурам увеличивало промежуток времени до появления первых признаков сердечной недостаточности. Авторы сочли этот эффект следствием прямой стимуляции актовегином метаболизма клеток.
Помня о вышеописанных разнообразных эффектах, оказываемых актовегином на различные органы и системы, можно ожидать и его быстрое благоприятное воздействие на ЦНС. Действительно, некоторые наблюдения, сделанные в опытах на животных и нервной ткани, позволяют экстраполировать достигнутые на соматических клетках эффекты и на них. Что касается метаболизма клеток ЦНС, Lanner и Argyropoulos провели серию электроэнцефалографических экспериментов на кроликах с искусственно вызванной ишемией головного мозга. Они пришли к выводу, что средства, способные подобно актовегину повышать поступление и утилизацию глюкозы клетками, должны стимулировать поврежденную мозговую ткань. Результаты экспериментов отчетливо показали, что актовегин достоверно удлиняет промежуток времени, в течение которого возможно восстановление головного мозга. Это наблюдение согласуется с данными сообщения Kruger и Quadbeck, которые вводили препарат крысам в условиях гипоксии и обнаружили, что наибольший эффект достигается при его сочетании с глюкозой; по мнению авторов, этот результат связан со способностью актовегина усиливать поступление глюкозы в головной мозг. Учитывая мощную систему саморегуляции сосудистого русла в ЦНС, этот эффект актовегина тем более примечателен, что он подводит к мысли о прямом стимулирующем действии на клеточный метаболизм поврежденной нервной ткани, хотя прямого влияния на мозговой кровоток не наблюдается. Это также вытекает из ранних экспериментов Quadbeck и соавт., которые показали повышенный захват ЦНС меченной по 14C глюкозы под действием актовегина. Повышенное содержание глюкозы в ткани мозга не было результатом ее недостаточной утилизации, так как при этом возрастала продукция CO2.
Все эти результаты подчеркивают эффективность актовегина при повреждениях мозга, например при ишемии, когда необходима поддержка клеточного метаболизма;
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
63
$
таким образом, актовегин помогает при постишемических расстройствах и обеспечивает выживание нейронов в критических ситуациях. Эффекты, наблюдавшиеся в опытах на различных животных, были показаны и в ряде клинических испытаний: актовегин изучали при гипоксии в рамках двойного слепого перекрестного клинического испытания. Авторы записывали потенциалы действия, вызванные зрительными стимулами, а также электроретинограммы у пробандов, получавших актовегин или плацебо в условиях гипоксии (концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе - 10,5%), соответствующей пребыванию на высоте 5500 м выше уровня моря. Дозозависимые изменения обоих оцениваемых показателей наблюдались только после введений актовегина. В двойном слепом перекрестном контролируемом клиническом испытании эти сообщения получили дополнительное подтверждение, позволяющее использовать актовегин у пожилых больных.
Давно известно положительное влияние актовегина на диабетическую макроангиопатию, однако, к сожалению, на сегодняшний день не проведены многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, доказывающие положительное влияние актовегина на ишемические поражения при СД. Профессор И.В. Гурьева с соавт. одними из первых инициировали проведение такого рода исследование о влиянии актовегина на нейроишеми-ческий болевой синдром нижних конечностей при СД. Было проведено пилотное рандомизированное открытое сравнительное 8-недельное исследование о влиянии актовегина на состояние ишемического синдрома нижних конечностей у больных с СД типа 2 по сравнению с суло-дексидом. В исследование были включены 26 пациентов. Актовегин вводили в виде инфузий в дозе 2000 мг 1 раз в сутки с переходом на поддерживающий прием 1200 мг/сут в 3 приема в течение 6 нед (всего 8 нед лечения). В результате этого исследования было показано, что актовегин в течение 8 нед лечения достоверно увеличивает дистанцию ходьбы у пациентов с перемежающей хромотой, различий в эффективности по сравнению с сулодексидом получено не было, а по некоторым параметрам актовегин по эффективности превосходил сулодексид.
Г.С. Кротовский, А.М. Зудин, И.Г. Учкин с соавт. также оценивали влияние актовегина на критическую ишемию нижних конечностей. Всего было исследовано 58 человек: им был проведен курс 14 внутривенных вливаний актовегина с концентрацией 8 мг/мл (2000 мг/сут) по сравнению с плацебо. После курса терапии актовеги-ном по данным дуплексного сканирования определилось статистически достоверное улучшение гемодинамики, улучшилось качество жизни пациентов по опроснику SF-36, уменьшилась выраженность симптомов критической ишемии нижних конечностей.
На базе эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» также было проведено пилотное исследование влияния актовегина на проявления диабетической полиневропатии и диабетической макроан-гиопатии. Были обследованы 36 пациентов с СД типа 1 (4 человека) и СД типа 2 (32 человека) в возрасте от 27 до 72 лет с нейроишемическими поражениями нижних конечностей.
Всем пациентам в начале исследования оценивали неврологический статус по шкалам ВАШ (визуально-аналоговой шкале), TSS (Total Symptom Score - общий счет симптомов невропатии), НДС (нейропатический диабетический счет), стимуляционной электромиографии (ЭМГ), допплеровскому исследованию сосудов нижних конечностей с исследованием плечелодыжечного индекса (ПЛИ), а также оценивали качество жизни пациента при помощи опросника SF-36. Кроме того, всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование глазного дна до и после лечения для оценки влияния актовегина на течение диабетической ретинопатии. В исследование включали пациентов независимо от стадии диабетической ретинопатии, с уровнем ВАШ более 5, TSS свыше 6, НДС свыше 10, ПЛИ ниже 0,9. Проводили курс лечения препаратом актовегин в дозе 1000 мг в/в № 10 с последующим пероральным приемом в течение 6 нед в дозе 1800 мг/сут в 3 приема.
Выраженность симптомов ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS, значительно снизилась к концу исследования - с 7,66+2,32 до 4,32+1,66 (p<0,005). Пороги вибрационной, тактильной, температурной, болевой чувствительности, определявшиеся в 5 точках на ногах с помощью неврологических инструментов, оцениваемые по шкале НДС, также достоверно снизились с 15+5 до 12+4 (p<0,05) по сравнению с первоначальным уровнем. При оценке результатов наблюдалось достоверное улучшение показателя ВАШ при применении актовегина - с 7+2 до 4+2 (p<0,005) в конце исследования.
В результате исследования было показано улучшение позитивной и негативной неврологической симптоматики, однако при повторной ЭМГ в конце исследования достоверных различий в сравнении с исходными данными не получено.
Отмечалось достоверное увеличение ПЛИ с 0,64+0,2 до 0,78+0,1 в конце исследования (p<0,005), и что особенно важно, все пациенты отмечали улучшение качества жизни согласно опроснику SF-36. Также пациенты субъективно отметили улучшение когнитивных функций, таких как память, восприятие новой информации, обучение.
Предметом особого наблюдения была диабетическая ретинопатия (ДР) до и после лечения, так как многие препараты с выраженным сосудистым эффектом, применяемые для лечения нейроишемического варианта синдрома диабетической стопы, вызывают прогрессирование диабетической ретинопатии и не могут применяться при наличии пролифе-ративной стадии ДР. До проведения курса лечения в 23% случаев была выявлена пролиферативная диабетическая ретинопатия. После завершения исследования ухудшения состояния глазного дна не выявлено, однако и улучшения течения диабетической ретинопатии также не обнаружено, возможно, это связано с коротким курсом лечения.
В результате исследования была подтверждена эффективность препарата актовегин в лечении не только диабетической полиневропатии, но и диабетической макроангиопатии. В процессе исследования не наблюдались побочные эффекты. В заключение хотелось бы отметить, что актовегин является одним из препаратов
64
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013
выбора у пациентов с нейроишемическим поражением нижних конечностей и пролиферативной диабетической ретинопатией. Таким образом, данное исследование показало, что применение актовегина:
■ повышает качество жизни у пациентов с СД и диабетической полинейропатией в сочетании с ишеми-ческими поражениями нижних конечностей;
■ безопасно и эффективно уменьшает выраженность нейропатических симптомов;
■ достоверно улучшает порог сенсорной чувствительности;
■ улучшает кровоток артерий нижних конечностей;
■ возможно применение на любых стадиях диабетической ретинопатии.
В настоящее время необходимость активной терапии осложнений СД не вызывает сомнений. Нарушение микроциркуляции и дисфункции структур нервной системы возникает на самых ранних стадиях течения СД. С учетом необратимых изменений сосудистой стенки и гибели аксонов нервной системы стратегия профилактики и лечения диабетических неврологических осложнений заключается в максимально широком раннем применении препаратов, уменьшающих оксидантный стресс, улучшающих микроциркуляцию и предотвращающих гибель аксонов. Актовегин, будучи препаратом, влияющим на основные патогенетические механизмы развития заболевания, занял свое достойное место в терапии осложнений СД.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Мелешкевич Татьяна Антоновна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии НУЗ «Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко» ОАО «Российские железные дороги», Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. Actovegin: a biological drug for more than 5 decades. - 2011.
2. Jansen W., Beck E. // Die Medizinische Welt. - 1987. -Vol. 38. - P. 838.
3. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. Treatment of Symptomatic Polyneuropathy With Actovegin in Type 2 Diabetic Patients // Diabetes Care. - Aug. 2009. - Vol. 32. -P. 1479-1484.
4. Ziegler D., Rathmann W., Dickhaus T. et al., the KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3 // Diabetes Care. -2008. - Vol. 31. - P. 464-469.
5. Mechanisms of Disease: Diabetic Retinopathy / David A. Antonetti, Ronald Klein, Thomas W. Gardner // N. Engl. J. Med. - 29 March 2012. Massachusetts Medical Society.
6. Eichler K., Volker R. Cardiotonic effect of blood extracts on myocardial tissue; in Cardiotonische Wirkung von Blutextrakten auf das Herzmuskelgewebe // Arzneimittelforschung [Drug Research]. - 1971. - Vol. 21, N 6. - P. 1750-1752.
7. Somogyi E., Sotonyi P., Nemes A. The effects of a deproteinized blood extract on the myocardial changes developing during experimentally induced intermittent hypoxia // Arzneimittelforschung [Drug Research]. -1797. - Vol. 29. -P. 1376-1381.
8. Строков И.А. Клинический опыт. Результаты плацебокон-тролируемого многоцентрового исследования «Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией». - 2009.
9. Аметов А.С., Моргоева Ф.Э., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русский медицинский журнал. -2005. - № 6.
10. Возможности фармакотерапии Актовегином при диабетической полинейропатии [Электронный ресурс] / А.С. Аметов, Т.Н. Солуянова // Международный неврологический журнал. - 2010. - № 8.
11. Маркин С.П. Неврологические проявления сахарного диабета // Неврология/ревматология. - 2011. - № 1, приложение Consilium Medicum.
12. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // Опыт клинического применения Актовегина в эндокринологии. - М., 2005.
13. Кротовский Г.С., Зудин А.Н., Учкин И.Г. и др. // Медикаментозное лечение хронической ишемии нижних конечностей // РМЖ. - 2010. - № 17.
14. Гурьева И.В., Бегма И.В., Кузина И.В. и др. Патогенетическое лечение Актовегином нейроишемического болевого синдрома нижних конечностей при сахарном диабете // РМЖ. -2009. - № 10.
15. Сыч Ю.П., Зилов А.В. Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета // Проблемы эндокринологии. -2003. - № 3. - С. 51-53.
16. Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полиневропатии / О.Е. Зиновьева. Кафедра нервных болезней ММА им. М.А.Сеченова, Москва // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 08, № 8.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
65
endo2y13_65-72.indd 5
04.07.2013 18:57:32
