CC BY
30
Бойко А.Н.12, Козин М.С.12, Осьмак Г.Ж.12, Кулакова О.Г.1, Фаворова О.О.1
'ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 2отдел нейроиммунологии ФГБУ «Федеральный центр цереброваскулярной патологии
и инсульта» Минздрава России, Москва, Россия '117997, Москва, ул. Островитянова, 1; 2117997, Москва, ул. Островитянова, 1, стр. 10
Митохондриальный геном и риск рассеянного склероза
Определенный вклад в формирование генетического риска развития рассеянного склероза (РС) вносит полиморфизм митохондри-альной ДНК (мтДНК).
Цель исследования — анализ частоты вариантов мтДНК у больных РС и лиц контрольной группы в русской популяции. Подобное исследование проведено впервые.
Пациенты и методы. В русской популяции выполнено исследование полиморфизма мтДНК у 283 неродственных больных с ремит-тирующим течением РС и у 290 неродственных здоровых лиц контрольной группы, сопоставимой с группой РС по полу и возрасту. Результаты и обсуждение. Частота гаплогруппы Iу пациентов РС была в 2раза выше, чем в контрольной группе (р=0,0055; отношение шансов, ОШ2,00; 95% доверительный интервал, ДИ 1,21—3,41). Эта ассоциация наблюдается преимущественно у женщин (р=0,0083; ОШ2,20; 95% ДИ 1,19—4,03). Также выявлена достоверная ассоциация с РС аллеля А гена МТ-МБ5 (т. 137080>Л) (р=0,03; ОШ 1,89; 95% ДИ 1,11—3,32). При стратификации по полу отмечено, что связь с РС достоверна только у женщин (р=0,009; ОШ 2,52; 95% ДИ 1,29—5,14). Дальнейшие исследования будут направлены на анализ вариабельности мтДНК (на уровне отдельных полиморфных вариантов, гаплогрупп и полного генома) у больных ремиттирующим РС и первично-прогрессирующим РС в сравнении со здоровыми лицами, а также у больных ремиттирующим РС в зависимости от тяжести заболевания. Заключение. Полученные в русской популяции данные свидетельствуют об участии вариативности мтДНК в формировании предрасположенности к РС, в большей степени у женщин.
Ключевые слова: рассеянный склероз; генетическая предрасположенность; русские; митохондрии; гаплогруппа; однонуклеотидный полиморфизм.
Контакты: Алексей Николаевич Бойко; boykoan13@gmail.com
Для ссылки: Бойко АН, Козин М.С, Осьмак ГЖи др. Митохондриальный геном и риск рассеянного склероза. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2019;11(3):43—46.
Mitochondrial genome and risk of multiple sclerosis Boyko A.N.',2, Kozin M.S.12, Osmak G.Zh.12, Kulakova O.G.1, Favorova O.O.1
'N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia;
2Department of Neuroimmunology, Federal Center of Cerebrovascular Disease and Stroke, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia '', Ostrovityanov St., Moscow ''7997;2', Ostrovityanov St., Build '0, Moscow ''7997
Mitochondrial DNA (mtDNA) polymorphism makes a certain contribution to the formation of a genetic risk of multiple sclerosis (MS). Objective: to analyze the frequency of mtDNA variants in patients with MS and control individuals in the Russian population. A similar study was conducted for the first time.
Patients and methods. The polymorphism of mtDNA was studied in the Russian population: in 283 unrelated patients with relapsing-remitting MS and in 290 unrelated healthy controls matched for gender and age.
Results and discussion. The frequency of haplogroup J in the patients with MS was twice higher than that in the control group (p=0.0055) (odds ratio (OR) 2.00; 95% confidence interval (CI). '.2'-3.4'). This association was mostly observed in women (p=0.0083) (OR 2.20; 95% CI, '.'9-4.03). There was also a significant association of the A allele of MT-ND5 (m. '3708G>A) with MS (p=0.03) (OR '.89; 95% CI '.''-3.32). Sex stratification showed that the association with MS was significant only in women (p=0.009; OR, 2.52; 95% CI, '.29-5.'4). Further investigations will aim to analyze mtDNA variability (at the level of individual polymorphisms, haplogroups, and whole genome) in patients with relapsing-remitting MS and in those with primary progressive MS versus healthy individuals and patients with relapsing-remitting MS according to disease severity. Conclusion. The data obtained in the Russian population suggest that mtDNA variations are involved in MS risk, to a greater extent in women.
Keywords: multiple sclerosis; genetic predisposition; Russians; mitochondria; haplogroup; single-nucleotide polymorphism Contact: Aleksey Nikolaevich Boyko; boykoan13@gmail.com
For reference: Boyko AN, Kozin MS, Osmak GZh, et al. Mitochondrial genome and risk of multiple sclerosis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 20'9;''(3):43-46. DOI: '0.'44'2/2074-27''-20'9-3-43-46
Рассеянный склероз (РС) — распространенное заболевание мозга. В последнее время в мире количество пациентов с РС увеличивается на 10% каждые 5 лет, достигая почти 3 млн [1, 2]. РС характеризуется серьезными социальны-
ми последствиями, поскольку, начавшись в молодом возрасте, при отсутствии адекватного лечения заболевание прогрессирует, что приводит к потере трудоспособности и в итоге — к тяжелой инвалидизации [3].
Хорошо известна наследственная предрасположенность к развитию РС, причем семейные случаи составляют 5—10% в общей популяции больных [4]. Риск развития РС среди членов семьи определяется генетической дистанцией от пробанда и наиболее высок у ближайших родственников последнего, но не подчиняется менделевским законам [5]. Этот тип наследования характерен для полигенных заболеваний, когда существует множество независимых или взаимодействующих полиморфных вариантов генов, каждый из которых может лишь незначительно влиять на предрасположенность к заболеваниям. В результате многолетних исследований с использованием как традиционного подхода «ген-кандидат», так и современных методов полногеномных исследований ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) было идентифицировано более 200 независимых локусов, связанных с повышенным риском РС. Из этих локусов только область главного комплекса гистосовмести-мости II класса на хромосоме 6 почти во всех популяциях существенно влияет на риск РС, в то время как каждый из оставшихся локусов вносит небольшой вклад в восприимчивость к РС [6, 7], в том числе у детей [8]. Однако совокупная изменчивость всех идентифицированных ядерных локусов объясняет не более трети наследуемости [6, 9].
Согласно современным представлениям, помимо генетических факторов, как и в случае других полигенных заболеваний, в развитие РС могут вносить вклад эпигенетические эффекты, например метилирование ДНК, посттранскрипционная регуляция молекулами микроРНК и кова-лентная модификация гистонов [10—12], а также воздействие провоцирующих факторов внешней среды [13].
Одной из возможных причин этого феномена может быть неучтенное влияние вариабельности митохондриально-го генома на риск развития полигенного заболевания. В случае РС это предположение хорошо согласуется с данными о том, что нарушение функции митохондрий является одним из ключевых факторов, приводящих к нейродегенерации при РС [14]. Митохондрии также активно участвуют в реализации врожденного иммунитета [15] и иммунорегуляции [16], в частности являясь основным звеном регуляции метаболизма Т-регуляторных клеток (T-reg), имеющих принципиальное значение для развития РС [17]. Повышение содержания растворимой митохондриальной ДНК (мтДНК) в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) наблюдается на ранних стадиях ремиттирующего РС [18]. Однако на поздних стадиях при тяжелом прогрессирующем РС отмечено снижение концентрации мтДНК в ЦСЖ умерших больных РС [19]. Повреждение митохондрий может быть важным пусковым механизмом аутоиммунных реакций в ткани мозга [20].
Цель исследования — анализ частоты вариантов мтДНК у больных РС и лиц контрольной группы в русской популяции. Подобное исследование проведено впервые.
Пациенты и методы. В исследование было включено 283 неродственных больных РС (198 женщин и 85 мужчин), у которых диагностировано ремиттирующее течение РС по критериям Мак-Дональда [21]. Средний возраст больных РС на момент получения образцов крови составил 38,0+10,5 года, средний возраст начала заболевания — 28,0+9,1 года. В контрольную группу вошли 290 неродственных здоровых индивидов, сопоставимых с больными РС по полу (197 женщин и 93 мужчины) и возрасту (средний возраст 40,9+12,9 года). Все участники исследования были этнические русские (по дан-
ным опроса, все члены семей в двух поколениях были русские) и проживали в европейской части России.
Проведено типирование однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) мтДНК: rs3928305 (m.1719G>A) гена MT-RNR2; rs1599988 (m.4216T>C) гена MT-ND1; rs28357980 (m.4917A>G) гена MT-ND2; rs2015062 (m.7028C>T) гена COX1; rs193303045 (m.9055G>A) гена ATP6; rs2853498 (m.12308A>G) гена MT-TL2; rs2853826 (m.10398A>G) гена MT-ND3; rs28359178 (m.13708G>A) гена MT-ND5. Митохондриальная гапло-группа (H, J, K или U) определялась на основе комбинации маркерных SNP. Гаплогруппа H была определена как расширенный гаплотип G1719, C7028, G9055, A10398, A12308; гаплогруппа J - как гаплотип G1719, T7028, G9055, G10398, A12308; гаплогруппы K и U — как гаплотип G1719, T7028, A9055, G10398, G12308 и гаплотип G1719, T7028, G9055, A10398, G12308 соответственно.
Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения APSampler, основанного на применении методов Монте-Карло с цепями Маркова и байесовской непараметрической статистики [22]. Уровень значимости выявленных ассоциаций определяли на основе точного критерия Фишера, оценки соответствующего отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Ассоциации считали значимыми при р<0,05, если 95% ДИ не пересекал 1.
Результаты. Проанализирована частота вариантов мито-хондриального генома m.1719G>A, m.7028C>T m.9055G>A, m.10398A>G, m.12308A>G, m.4216T>C, m.4917A>G, m.13708G>A. Выявлена значимая ассоциация с РС аллеля А гена MT-ND5 (m.13708G>A): p=0,03, ОШ — 1,89, 95% ДИ — 1,11—3,32. Достоверных различий в частотах носительства других исследованных SNP обнаружено не было.
Встречаемость гаплогруппы J у пациентов с РС (15,9%) оказалась почти в 2 раза выше, чем у лиц контрольной группы (8,6%), и была достоверно связана с РС (р=0,0055; ОШ 2,00; 95% ДИ 1,21—3,41). Для гаплогрупп H, K и U не обнаружено ассоциации с РС.
Поскольку РС значительно чаще наблюдается у женщин по сравнению с мужчинами и имеются гендерные различия в генетических факторах риска развития заболевания, анализ ассоциации как отдельных SNP, так и гаплогрупп H, J, K, U с РС был проведен отдельно для мужчин и женщин. У мужчин не выявлено значимых ассоциаций ни с одной из изученных гап-логрупп, в то время как ассоциация гаплогруппы J с РС имелась как у женщин, так и в общей выборке (р=0,0083; ОШ 2,20; 95% ДИ 1,19—4,03) [23]. При стратификации по полу также отмечено, что связь с РС аллеля А гена MT-ND5 (m.13708G>A) достоверна только у женщин, причем значение p было в 3 раза ниже (р=0,009), чем в общей группе, при более высоком ОШ (2,52; 95% ДИ 1,29—5,14]). Значимых ассоциаций вариантов m.4216T>C, m.4917A>G с РС не обнаружено [24].
Обсуждение. Митохондриальный геном человека представляет собой двухцепочечную кольцевую молекулу ДНК (мтДНК). По сравнению с ядерным геномом небольшой митохондриальный геном (16569 п. н.) характеризуется высокой степенью компактизации, отсутствием интронов и больших промежутков между генами. Единственный протяженный некодирующий участок мтДНК имеет длину 1122 п. н. и располагается в «контрольном регионе», содержащем точку инициации репликации и промоторы транскрипции тяжелой и легкой цепей [25, 26].
Основными отличительными чертами митохондри-ального генома, как известно, являются только материнский тип наследования и отсутствие рекомбинации. Эти характеристики позволили исследователям объединить различные варианты мтДНК в гаплогруппы: группы родственных гаплотипов, присутствующих у людей, имеющих общего предка по материнской линии и унаследовавших одну или несколько нуклеотидных замен. Для отнесения образца к гаплогруппе достаточно одной конкретной замены в определенном участке ДНК [27]. Частоты гаплогрупп сильно варьируются в разных географических зонах и у отдельных этносов. Среди населения Европы наиболее распространены гаплогруппы H, T и U (частота >10%), тогда как гаплогруппы J, K и W встречаются в 5—10% случаев. В азиатском регионе превалируют гаплогруппы A, B, C, D, F и M.
Ранние исследования проводились на сравнительно небольших выборках больных РС, и уже в них были обнаружены значимые ассоциации. В одной из работ, выполненных на персидской популяции Ирана и опубликованных в 2005 г., наблюдалась ассоциация с РС гаплогрупп A и K [28], а в другой — гаплогрупп BM и J [29]. В более крупном исследовании в США, включавшем американских пациентов европейского происхождения, подтверждена ассоциация с РС гаплотипа K, тогда как для гаплотипа J она оказалась недостоверной [30]. В европейском исследовании, проведенном на объединенной выборке из 1092 больных РС и 1082 лиц контрольной группы из Испании, Норвегии и Германии, ассоциация с РС была выявлена для гаплогруппы J [31]. В исследовании c участием более 7 тыс. пациентов с РС из разных европейских этнических групп и 14 тыс. лиц контрольной группы было подтверждено, что носительство гаплогруппы J мтДНК является фактором риска РС у европейцев [32].
Таким образом, носительство гаплогруппы J или входящего в ее состав гаплотипа J*, определяемого по носительст-ву вариантов mt10398*G, mt13708*A, mt14798*C, является фактором риска РС у европейцев [31, 32] и у иранцев [29]. Также отмечена ассоциация РС с гаплогруппой К у иранцев [28] и входящего в ее состав гаплотипа К*, определяемого по носительству вариантов mt9055*A, mt10398*G, mt14798*C, у американцев европейского происхождения [30]. Имеется несколько публикаций, в которых не выявлено значимых ассоциаций полиморфизма мтДНК с РС, в частности в популяциях испанцев баскского происхождения [33] и болгар [34].
Поиск индивидуальных полиморфных вариантов мтДНК, ассоциированных с РС, проводился в ряде небольших исследований [35, 36]. Чаще изучались либо однонук-леотидные полиморфизмы (SNP), сочетания которых определяют гаплогруппы, либо SNP, для которых ранее была показана связь с развитием наследственной оптической нейро-патии Лебера из-за ее клинического сходства с оптическим невритом при РС. К настоящему времени выявлена ассоциация с риском развития РС для 13 SNP, расположенных в восьми белок-кодирующих генах мтДНК. Ассоциации с РС
ЛИТЕР
1. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to a causal cascade. Handb Clin Neurol. 2016;138:173-206. doi: 10.1016/ B978-0-12-802973-2.00011-2.
2. Atlas of MS 2013. http://www.msif.org/ wpcontent/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf
SNP в составе трех генов (MT-ND3, MT-ND4, MT-ND6) были показаны только в одной публикации [37]. Для генов MT-ND1, MT-ND2, MT-ND5, ATP6 получены противоречивые результаты. В одной работе, посвященной полиморфизму T4216C гена MT-ND1, была выявлена ассоциация с РС [37], а в другой она не определена [31]. Метаанализ пяти исследований подтвердил связь MT-ND1 с РС [38]. Для полиморфизмов A4917G гена MT-ND2 и G13708A гена MT-ND5 значимые результаты получены в исследованиях, включавших большие выборки (не менее 1000 человек) [31], а незначимые — при исследовании небольших выборок (не более 200 участников) [34, 39, 40]. Для SNP G9055A гена MT-ATP6 установлено наличие ассоциации с РС у американцев европейского происхождения [30], но в другой работе, включавшей несколько европейских этносов, ассоциацию выявить не удалось [31]. Для SNP G15257A, G15812A, T14798C гена MT-CYB, G1719A гена MT-RNR2, A10398G гена MT-ND3, T16189C и C16223T, входящих в состав контрольного региона, ассоциации не установлены ни в одном из исследований.
Ассоциации SNP мтДНК с РС изучали не только с использованием подхода «ген-кандидат», но и в двух полногеномных исследованиях (GWAS), в которых участвовали тысячи больных РС и здоровые индивиды [32, 41]. Пока не выявлено ни одной ассоциации с полногеномным уровнем значимости. Отличие получаемых результатов может быть связано с небольшими выборками больных, включением пациентов с разными типами течения и тяжестью РС и из разных этнических групп.
В нашем исследовании впервые проведен анализ частоты вариантов мтДНК у больных РС и лиц контрольной группы в русской популяции. Полученные данные свидетельствуют о том, что встречаемость гаплогруппы J и аллеля А гена MT-ND5 (m.13708G>A) у пациентов с РС достоверно выше, чем в контрольной группе, т. е. эти маркеры в данной этнической группе связаны с высоким риском развития РС. Важно отметить, что эта ассоциация наблюдается только у женщин.
Дальнейшие исследования будут направлены на поиск вариантов мтДНК (на уровне отдельных полиморфных вариантов, гаплогрупп и полного генома), ассоциированных как с различными типами течения РС (у больных с ремитти-рующим и первично-прогрессирующим РС), так и с тяжестью заболевания. Для поиска возможных взаимодействий митохондриального и ядерного геномов будет проведен анализ влияния вариабельности митохондриального генома на уровень экспрессии митохондриальных и ядерных генов (эпистатическое взаимодействие) при РС.
Заключение. Полученные данные позволят расширить представления о патогенезе РС, выявить новые биомаркеры его возникновения и клинического течения, а возможно, и терапевтические мишени [42].
Работа подготовлена в рамках ГЗ АААА-А19-119042590026-5.
А Т У Р А
rosis: A systematic review and meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2018 Feb;20:43-47. doi: 10.1016/j.msard.2017.12.015. Epub 2017 Dec 24.
5. Sadovnick AD, Yee IM, Guimond C, et al. Age of onset in concordant twins and other rel-
3. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, et al. Multiple sclerosis. Lancet. 2018 Apr 21; 391(10130):1622-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30481-1. Epub 2018 Mar 23.
4. Harirchian MH, Fatehi F, Sarraf P, et al. Worldwide prevalence of familial multiple scle-
ative pairs with multiple sclerosis. Am J Epidemiol. 2009 Aug 1;170(3):289-96. doi: 10.1093/aje/kwp143. Epub 2009 Jun 22.
6. Baranzini SE, Oksenberg JR. The genetics of multiple sclerosis: from 0 to 200 in 50 years. Trends Genet. 2017 Dec;33(12):960-970. doi: 10.1016/j.tig.2017.09.004. Epub 2017 Oct 5.
7. Bashinskaya VV, Kulakova OG, Boyko AN, et al. A review of genome-wide association studies for multiple sclerosis: classical and hypothesis-driven approaches. Hum Genet. 2015 Nov;134(11-12):1143-62. doi: 10.1007/s00439-015-1601-2. Epub 2015 Sep 25.
8. Boiko AN, Gusev EI, Sudomoina MA, et al. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians. Neurology.
2002 Feb 26;58(4):658-60.
9. Lill CM. Recent advances and future challenges in the genetics of multiple sclerosis. Front Neurol. 2014 Jul 14;5:130. doi: 10.3389/fneur. 2014.00130. eCollection 2014.
10. Baulina N, Kulakova O, Kiselev I, et al . Immune-related miRNA expression patterns in peripheral blood mononuclear cells differ in multiple sclerosis relapse and remission.
JNeuroimmunol. 2018 Apr 15;317:67-76. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.01.005. Epub 2018 Jan 5.
11. Kulakova OG, Kabilov MR, Danilova LV, et al. Whole-genome DNA methylation analysis of peripheral blood mononuclear cells in multiple sclerosis patients with different disease courses. Acta Naturae. 2016 Jul-Sep;8(3):103-110.
12. Kiselev I, Bashinskaya V, Kulakova O, et al. Variants of microRNA genes: gender-specific associations with multiple sclerosis risk and severity. Int J Mol Sci. 2015 Aug 24;16(8): 20067-81. doi: 10.3390/ijms160820067.
13. Veit Rothhammer V, Quintana FJ. Environmental control of autoimmune inflammation in the central nervous system. Curr Opin Immunol. 2016 Dec;43:46-53. doi: 10.1016/ j.coi.2016.09.002. Epub 2016 Oct 4.
14. Campbell GR, Ziabreva I, Reeve AK, et al. Mitochondrial DNA deletions and neurodegeneration in multiple sclerosis. Ann Neurol.
2011 Mar;69(3):481-92. doi: 10.1002/ana.22109. Epub 2010 Nov 8.
15. Huang Y, Halliday GM. Aspects of innate immunity and Parkinson's disease. Front Pharmacol. 2012 Mar 8;3:33. doi: 10.3389/ fphar.2012.00033. eCollection 2012.
16. McGuire PJ. Mitochondrial dysfunction and the aging immune system. Biology (Basel). 2019 May 11;8(2). pii: E26. doi: 10.3390/ biology8020026.
17. Pacella I, Piconese S. Immunometabolic checkpoints of Treg dynamics: adaptation to microenvironmental opportunities and challenges. Front Immunol. 2019 Aug 27;10: 1889. doi: 10.3389/fimmu.2019.01889. eCollection 2019.
18. Varhaug KN, Vedeler CA, Myhr KM, et al. Increased levels of cell-free mitochondrial DNA in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis. Mitochondrion. 2017 May;34:32-35.
doi: 10.1016/j.mito.2016.12.003. Epub 2016 Dec 23.
19. Lowes H, Pyle A, Duddy M, Hudson G. Cell-free mitochondrial DNA in progressive multiple sclerosis. Mitochondrion. 2019 May;46: 307-312. doi: 10.1016/j.mito.2018.07.008. Epub 2018 Aug 8.
20. DeBalsi KL, Hoff KE, Copeland WC. Role of the mitochondrial DNA replication machinery in mitochondrial DNA mutagenesis, aging and age-related diseases. Ageing Res Rev. 2017 Jan;33:89-104. doi: 10.1016/j.arr.2016.04.006. Epub 2016 Apr 30.
21. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011 Feb;69(2):292-302. doi: 10.1002/ana.22366.
22. Favorova OO, Favorov AV, Boiko AN, et al. Three allele combinations associated with Multiple Sclerosis. BMC Med Genet. 2006
Jul 26;7:63.
23. Kozin MS, Kulakova OO, Kiselev IS, et al. Variants of mitochondrial genome and Risk of Multiple Sclerosis Development in Russians. Acta Naturae. 2018 Oct-Dec;10(4):79-86.
24. Козин МС, Кулакова ОГ, Киселёв ИС и др. Сочетанный вклад полиморфных вариантов некоторых митохондриальных и ядерных генов в формирование риска рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2019;(5):517-8. [Kozin MS, Kulakova OO, Kiselev IS, et al. Combination input of several mitochondrial and nuclear gens in MS risk. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2019;(5):517-8. (In Russ.)].
25. Yao L, Xu Z, Wan L. Whole mitochondrial DNA sequencing analysis in 47 Han populations in Southwest China. Med Sci Monit. 2019 Aug 29;25:6482-6490. doi: 10.12659/MSM.916275.
26. Bereiter-Hahn J. Mitochondrial dynamics in aging and disease. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014;127:93-131. doi: 10.1016/B978-0-12-394625-6.00004-0.
27. Pakendorf B, Stoneking M. Mitochondrial DNA and human evolution. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005;6:165-83.
28. Hassani-Kumleh H, Houshmand M, Panahi MS, et al. Mitochondrial D-loop variation in Persian multiple sclerosis patients: K and A haplogroups as a risk factor. Cell Mol Neurobiol. 2006 Mar;26(2):119-25.
Epub 2006 May 6.
29. Houshmand M, Sanati MH, Babrzadeh F, et al. Population screening for association of mitochondrial haplogroups BM, J, K and M with multiple sclerosis: interrelation between haplogroup J and MS in Persian patients. Mult Scler. 2005 Dec;11(6):728-30.
30. Vyshkina T, Sylvester A, Sadiq S, et al. Association of common mitochondrial DNA variants with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus., Clin Immunol. 2008 Oct; 129(1):31-5. doi: 10.1016/j.clim.2008.07.011. Epub 2008 Aug 16.
31. Yu X, Koczan D, Sulonen AM, et al. mtDNA nt13708A variant increases the risk of multiple sclerosis. PLoSOne. 2008 Feb 13;3(2): e1530. doi: 10.1371/journal.pone.0001530.
32. Tranah GJ, Santaniello A, Caillier SJ, et al. Mitochondrial DNA sequence variation in multiple sclerosis. Neurology. 2015 Jul 28;85(4): 325-30. doi: 10.1212/WNL.0000000000001744. Epub 2015 Jul 1.
33. Otaegui D, Saenz A, Martinez-Zabaleta M, et al. Mitochondrial haplogroups in Basque multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2004 Oct;10(5):532-5.
34. Mihailova SM, Ivanova MI, Quin LM, Naumova EJ. Mitochondrial DNA variants in Bulgarian patients affected by multiple sclerosis. J Neurol. 2007 Jan;14(1):44-7.
35. Slee M, Finkemeyer J, Krupa M, et al.
A novel mitochondrial DNA deletion producing progressive external ophthalmoplegia associated with multiple sclerosis. J Clin Neurosci. 2011 Oct;18(10):1318-24. doi: 10.1016/j.jocn.2011. 02.019. Epub 2011 Jul 26.
36. Wilichowski E, Ohlenbusch A, Hanefeld F. Characterization of the mitochondrial genome in childhood multiple sclerosis. II. Multiple sclerosis without optic neuritis and LHON-associated genes. Neuropediatrics. 1998 Dec;29(6):307-312.
37. Poursadegh Zonouzi A, Ghorbian S, Abkar M, et al. Mitochondrial complex I gene variations; as a potential genetic risk factor in pathogenesis of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014 Oct 15;345(1-2):220-3. doi: 10.1016/ j.jns.2014.07.051. Epub 2014 Jul 28.
38. Andalib S, Emamhadi M, Yousefzadeh-Chabok S, et al. MtDNA T4216C variation in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Acta Neurol Belg. 2016 Dec; 116(4):439-443. Epub 2016 Jul 25.
39. Andalib S, Talebi M, Sakhinia E, et al. Mitochondrial DNA T4216C and A4917G variations in Multiple Sclerosis. J Neurol Sci. 2015 Sep 15;356(1-2):55-60. doi: 10.1016/j.jns.2015. 04.050. Epub 2015 May 7.
40. Andalib S, Talebi M, Sakhinia E, et al. No evidence of association between optic neuritis and secondary LHON mtDNA mutations in patients with multiple sclerosis. Mitochondrion. 2017 Sep;36:182-185. doi: 10.1016/j.mito. 2017.08.005. Epub 2017 Aug 10.
41. Hudson G, Gomez-Duran A, Wilson IJ, Chinnery PF. Recent mitochondrial DNA mutations increase the risk of developing common late-onset human diseases. PLoS Genet. 2014 May 22;10(5):e1004369. doi: 10.1371/ journal.pgen.1004369. eCollection 2014 May.
42. Fetisova EK, Muntyan MS, Lyamzaev KG, Chernyak BV. Therapeutic effect of the mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 on the culture model of multiple sclerosis. Oxid Med Cell Longev. 2019 Jul 1;2019:2082561. doi: 10.1155/ 2019/2082561. eCollection 2019.
Поступила 25.08.2019
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
