CC BY
710
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2018
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-272-281 ОБЗОРЫ
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.6:52
КазаковВ.М.1,2, Скоромец А.А.1, Руденко Д.И.1'2, Стучевская Т.Р.1,2, Колынин В.О.1,2
митохондриальные болезни: миопатии,
энцефаломиопатии и энцефаломиелополиневропатии
'Кафедра неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8, 197022, Россия 2Отделение нервно-мышечных болезней ГМПб 2, Санкт-Петербург, Россия
Митохондрии являются единственными субклеточными органеллами, содержащими свой собственный генетический материал, который наследуется исключительно по материнской линии и имеет свой собственный генетический код. Нуклеотидная последовательность митохондриальной ДНК (мтДНК) полностью расшифрована. В ней закодировано 13 структурных компонентов системы тканевого дыхания/окислительного фосфорилирования (ОФ), 22 молекулы транспортных РНК (тРНК) и две рибосомальные РНК (рРНК). Интерес к митохондриям возобновился с тех пор как стало известно, что мутации мтДНК приводят к заболеваниям у человека. Эти мутации происходят в 10-20 раз чаще, чем мутации ядерной ДНК. В статье приводится классификация митоходриальных болезней, обусловленных нарушением ОФ. Описаны клинические и генетические особенности, способы диагностики и принципы лечения отдельных форм митохондриальных болезней: миопатий, энцефаломиопатий, энцефалополиневропатий c признаками гастроинтести-нальной дисфункции или бокового амиотрофического склероза, наследственной невропатии зрительных нервов Лебера. Ключевые слова: митоходриальные болезни, миопатии, энцефаломиопатии, диагностика и принципы лечения митохондриальных болезней. Для цитирования: Казаков В.М., Скоромец А.А., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Колынин В.О. Митохон-дриальные болезни: миопатии, энцефаломиопатии и энцефаломиелополиневропатии. Неврологический журнал 2018; 23 (6): 272-281 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-272-281. Для корреспонденции: Казаков Валерий Михайлович - д-р мед.наук, проф. кафедры неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8. E-mail: valerykazakov@mail.ru
Kazakov V.M.1,2, Skoromets А.А.1, А.А., Rudenko D.I.1,2, Stuchevskaya T.R.12, Kolynin V.O.1, 2 MITOCHONDRIAL DISEASES: MYOPATHIES, ENCEPHALOMYOPATHIES AND ENCEPHALOMYELOPOLINEUROPATHIES
•Department of Neurology First St. Petersburg Pavlov State Medical University and
2Department of Neurology City Hospital 2 of St. Petersburg, Russia
Mitochondria are the only subcellular organelles to contain their own genetic material, which is exclusively maternally inherited and has its own genetic code. The nucleotide sequence was fully elucidated and encodes 13 structural components of the respiratory chain/OXPHOS system, 22 transfer RNAs (RNAs), and 2 rubosomal RNAs (rRNAs). There has been renewed interest in mitochondria since the recognition that mutations of mtDNA cause human disease. This large number of mutations is happening the 10-20 times greater than nuclear DNA. In articles will written the classification of the mitochondrial diseases due to distribution of OXPHOS (OF), in which muscle or cerebral dysfunction may be predominate in the clinical picture as well as a described a peculiarities of clinical picture, pathological and genetic features, principles of diagnosis and treatment of some forms ofmitochondrial diseases, namely: myopathy, encephalomyopathy, encephalomyelopolyneuropathy with gastrointestinal dysfunction or ALS signs and Leber's hereditary neuropathy.
Keywords: mitochondrial diseases, myopathy, encephalomyopathy, diagnosis and principal of treatment of the mitochon-drial diseases
For citation: Kazakov V.M., Skoromets А.А., Rudenko D.I., Stuchevskaya T.R., Kolynin V.O. Mitochondrial diseases: myopathies, encephalomyopathies and encephalomyelopolineuropathies. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2018; 23 (6): 272-281 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-272-281.
For correspondence: Kazakov ValeryM. - M.D., Ph.D. Department of Neurology, First St. Petersburg Pavlov State Medical University, L, Tolstoy Str. 6/8, 197022 St. Petersburg, Russia. E-mail: valerykazakov@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest in this work. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 06.09.18 Accepted 07.10.18
Введение
Митохондрии - это внутриклеточные органел-лы, вырабатывающие большое количество энергии (АТФ). Митохондрии называют «энергетическими станциями» клетки. Они поглощают 90% кисло-
рода, поступающего в организм человека, и образуют 80-90% АТФ. Митохондрии имеют матрикс, наружную и внутреннюю мембраны [1]. На наружной мембране находятся ферменты, участвующие в активации и транспорте жирных кислот в
матрикс митохондрий, для образования энергии за счет бета-окисления жирных кислот (образование ацетил-СоА, который является субстратом для цикла Крэбса). Во внутренней мембране содержится 5 митохондриальных комплексов, которые участвуют в процессе выработке энергии (АТФ) за счет окислительного фосфорилирования (ОФ) коферментов НАДН и ФАДН2. В матриксе митохондрий происходит бета-окисление жирных кислот и расщепление различных метаболитов в цикле трикарбоно-вых кислот (цикл Кребса) и образование кофермен-тов NADH и FADH2, которые затем поступают во внутреннюю мембрану митохондрий, где окисляются в дыхательной цепи, представляющей систему транспорта ионов водорода и электронов через 4 митохондриальных (дыхательных) комплекса на молекулярный кислород. Главным транспортером электронов является CoQ10, который переносит электроны от комплексов I, II, а также электроны, образующиеся при окислении жирных кислот и длинноцепочечных аминокислот в цикле Кребса, на комплекс III, и цитохром С, транспортирующий электроны на комплекс IV [2].
Коэнзим Q10 и цитохром С наряду с переносом электронов по дыхательной цепи осуществляют также перенос ионов водорода из матрикса митохондрий в межмембранное пространство. В процессе обратного тока протонов внутрь матрикса митохондрий (в комплексе 5) происходит утилизация освобождаемой в дыхательной цепи энергии путем фосфорилирования АДФ в АТФ и других макроэр-гических фосфатов и создается запас энергии биологического окисления.
Митохондрии играют также важную роль в передаче генетической информации. Эти органеллы имеют свой геном, наследуемый по материнской линии. МтДНК, представленная в виде двухцепочечного кольца, содержит 37 генов, которые кодируют 2 ри-босомальных ДНК, 22 информационных ДНК и 13 субъединиц полипептидов, участвующих в ОФ, переносе электронов и ионов водорода на кислород [1].
Респираторная цепь митохондрий находится под контролем двух раздельных генетических систем -ядерного генома (ядерная ДНК - яДНК) и митохон-дриального генома (мтДНК).)
Большинство митохондриальных белков-ферментов, участвующих в ОФ, кодируется в яДНК и меньше - в мтДНК.
Комплекс I - NADH-СoQ оксидоредуктаза (обеспечивающий окисление НАДН, образующуюся при окислении жирных кислот, а также пирувата и аминокислот в цикле Кребса) включает 45 субъединиц полипептидов, из которых только 7 кодируются в мтДНК, а 38 - в яДНК; Комплекс II - сукцинат-СoQ-оксидоредуктаза (обеспечивающий окисление ФАДН2, образующуюся при окислении жирных кислот, а также аминокислот в цикле Кребса) содержит 5 субъединиц, все кодируются в яДНК; Комплекс III - цитохром С-оксидоредуктаза включает 11 субъединиц полипептидов и только 1 - ци-
RЕViЕWS
тохром В кодируется в мтДНК, а остальные 10 -в яДНК;
Комплекс IV - цитохром С-оксидаза содержит 13 полипептидов, из которых 3 кодируются в мтДНК и 10 - в яДНК; Комплекс V - АТФ-синтетаза, осуществляющий синтез АТФ, включает 12 полипептидов, из которых 2 кодируются в мтДНК и 10 - в яДНК. Таким образом, в митохондриальных комплексах содержится 67 полипептидов. Из них только 13 кодируются в мтДНК, а 54 полипептида - в яДНК то есть геном мтДНК контролируется геномом яДНК.
Описано более 200 различных точковых мутаций мтДНК и около 75% из них связаны с генами мито-хондриальной тРНК.
Как было указано, митохондриальные болезни, связанные с мутациями в мтДНК (дефект мтДНК), наследуются по материнской линии. Это обусловлено тем, что митохондрии находятся в хвосте сперматозоида, который отпадает при оплодотворении яйцеклетки, то есть мужчина не передает по наследству свои митохондрии. Однако те же фенотипы митоходриальных болезней, обусловленные мутациями ядерных генов, могут передаваться по законам Менделя.
Нарушение ОФ в митохондриях может быть первичным или вторичным. Это позволяет говорить о первичных и вторичных митоходриальных болезнях
[3, 4].
Первичные митоходриальные болезни обусловлены мутациями в генах мтДНК и яДНК, кодирующих субъединицы дыхательных комплексов и АТФ-синтетазу (комплекс V), непосредственно повреждающие ОФ.
К вторичным митохондриальным болезням относятся те, которые связаны с мутацией ядерных генов (яДНК), кодирующих митохондриальные белки, непосредственно не связанные с ОФ. Однако недостаток или дисфункция этих белков может подавлять активность полипротеидов комплексов и нарушать, вторично, ОФ. К таким болезням относятся атаксия Фридрейха (белок фратаксин), болезнь Вильсона (АТФаза типа 1В), спастическая параплегия Штрюмпеля (белки спастин, параплегин, штрюмпелин), спиноцеребеллярные атаксии (белок атаксин 1-4) и др.
Вторичные митоходриальные болезни также могут быть обусловлены мутациями в ядерных генах (яДНК), ответственных за синтез немитохондриаль-ных белков, которые образуются в рибосомах цитоплазмы, но которые вторично могут повреждать митохондрии. Такие болезни включают болезнь Хантингтона (белок хантингтин), болезнь Паркинсона (белок паркин) и митохондриальную неврогастроин-тестинальную энцефаломиопатию (белок тимидин фосфорилаза).
Митоходриальные болезни - это гетерогенная группа состояний, при которых митохондриальные нарушения (повреждение ОФ или нарушение окисления жирных кислот) вызывают различные клинические проявления. Митохондрии находятся в
ОБЗОРЫ
клетках различных систем и органов, в частности в центральной и периферической нервной системе и в скелетных мышцах.
Иногда эти поражения имеют мультисистемный характер. Поэтому можно говорить о митохондриальных энцефалопатиях, миопатиях, энцефаломи-опатиях, энцефалополиневропатиях, энцефаломи-елополиневропатиях, кардиомиопатиях, неврога-строинтенстинальных энцефаломиопатиях и других органопатиях
Митохондриальные миопатии, обусловленные нарушением окислительного фосфорилирования ([3] в модификации)
1. Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с прогрессирующим птозом
2. Прогрессирующий птоз
3. Окуло-бульбарная форма (прогрессирующая наружная офтальмоплегия с миогенным буль-барным синдромом)
4. Конечностно-поясная форма с наружной офтальмоплегией
5. Лице-лопаточно-плечевая форма с наружной офтальмоплегией или без таковой
6. Генерализованная мышечная слабость без офтальмоплегии
7. Миопатия с миалгиями и миоглобинурией
8. Миопатия с подострым развитием
Митохондриальные миопатии
Клиника и диагностика
Клиническая диагностика митоходриальных ми-опатий, обусловленных нарушением ОФ, затруднена. Однако сочетание различных признаков и симптомов могут позволить заподозрить такую болезнь. Характерные жалобы у таких больных: 1) плохая переносимость физической нагрузки и повышенная утомляемость; 2) семейный анамнез, особенно если выявляется наследование по материнской линии; 3) наличие признаков мультисистемного поражения.
Гистохимическое исследование
Гистохимическое исследование биоптата мышцы - лучшее средство для диагностики митохон-дриальных миопатий. При световой микроскопии ведущим морфологическим признаком митохон-дриальных болезней, связанных с нарушением ОФ, является обнаружение волнистых (фестончатых) красных волокон (ВКВ) в мышце при окраске трих-ромом по Гомори.
При окрашивании на СДГ (и NADH-тетразолиум редуктаза) волнистые волокна (ВВ) очень интенсивно окрашиваются в синий цвет (ВСВ), и это окрашивание более чувствительно для обнаружения измененных волокон.
Эти окраски демонстрируют субсарколемальные скопления измененных митохондрий (пролиферация митохондрий), интенсивно окрашенных (в красный цвет только при окраске по Гомори, и в синий цвет -при окраске на СДГ), которые придают сарколемме
Рис. 1. Поперечный срез прямой мышцы бедра у мыши с ти-реотоксической миопатией. Отмечается высокая активность суцинатдегидрогеназы (СДГ) под сарколеммой мышечных волокон I типа (1,8-2 процента), которая обусловлена массивной пролиферацией митохондрий. Окраска на СДГ, х 200. Наблюдение В.М. Казакова [5].
Fig.1. Cross section of rectus femoris muscle of a thyrotoxic myopathy mouse. There is a great activity of SDH in the subsar-colemmal area of type I fibres (1.8-2 proc.) due to the massive prolipheration of mitochodria. Stain of SDH, х 200. Observation of Kazakov V.M. [5].
волнистый вид. ВКВ/ВСВ представляют собой морфологический субстрат повреждения мтДНК.
Другой гистохимический маркер митохондриаль-ных болезней - окрашивание на цитохром С-оксидазу (ЦОК). При этом наиболее часто выявляются ЦОК-негативные волокна, которые могут иногда чередоваться с ЦОК-позитивными волокнами. Окрашивание на ЦОК также может выявить ВКВ.
Следует сказать, что ВКВ, СДГ-позитивные (ВСВ) и ЦОК-негативные волокна не являются строго специфичными для митоходриальных болезней с нарушением ОФ и могут встречаться при воспалительных миопатиях, тиреотоксической миопатии (рис. 1) [5] и при миозите. Однако наличие ВКВ чаще связано с мутациями в митохондриальных генах (мтДНК и мт тРНК). В случаях делеций, измененные молекулы мтДНК присутствуют в наибольшем количестве в ВКВ и ЦОК-негативных волокнах.
Электронная микроскопия. При электронной микроскопии (ЭМ) митохондрии образуют крупные скопления и локализуются в основном под сарколеммой. Они могут иметь очень большой или очень маленький размер. Характерным признаком является наличие паракристаллических включений в митохондриях, которые локализованы в матриксе или в межмембранном пространстве, а также пролиферация увеличенных в размере митохондрий, многие из которых содержат измененные кристы.
Биохимические исследования. Существует важный биохимический тест для диагностики митохо-дриальных болезней ОФ - это увеличение лактата в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Устойчивый необъяснимый молочнокислый ацидоз может быть важным признаком нарушения ОФ.
Однако для точного диагноза митоходриальной болезни необходим молекулярно-генетический ана-
лиз мтДНК (и яДНК) с использованием метода Сау-зерна, ПЦР и других молекулярных методик.
Митохондриальные миопатии - митохондриаль-ные болезни, при которых клинические признаки обусловлены преимущественным поражением и характерными гистологическими изменениями в скелетной мышце [3, 4].
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия с прогрессирующим птозом (ПНО)
ПНО является одним из наиболее частых проявлений митохондриальных миопатий. Болезнь обычно развивается незаметно в подростковом и молодом возрасте. Как правило, появляются симметричный медленно нарастающий птоз и ограничение движения глазных яблок во всех направлениях, особенно вверх. Заболевание медленно прогрессирующее.
У всех 10 описанных больных [6] с «чистой» ПНО обнаруживали отсутствие цитохром-С-окси-дазы (комплекса IV). При гистохимическом исследовании биоптата мышцы выявлялись ВВ. При окраске на ЦОК наблюдали мозаичное распределение неокрашенных волокон, включая ВКВ, лишенных активности этого фермента (ЦОК-негативные волокна) [3].
Генетика ПНО. Болезнь генетически гетерогенная. Описаны спорадические случаи [3]. Более чем у половины больных с ПНО обнаруживают одиночную обширную делецию или дупликацию (или то и другое) в мтДНК. У других больных ПНО, наследованная по материнской линии, была обусловлена точковыми мутациями наиболее часто в гене мито-хондриальной тРНК.
Описаны также родословные, в которых ПНО наследовалась по аутосомно-доминантному типу или аутосомно-рецессивному типу [7]. В этих случаях выявлялись множественные делеции мтДНК, которые являлись вторичными по отношению к мутациям ядерных генов. Часто обнаруживают дефицит цитохром С-оксидазы или CоQ10.
Генетические локусы, предрасположенные к множественным делециям, были картированы в хромосомных районах 15q25 (ПНО-1), 4q35 (ПНО-2), Щ23-24 (ПНО-3) и (ПНО-4)10q24. Однако ядерные гены, ответственные за ПНО, ещё не расшифрованы.
ПНО - клинически и генетически гетерогенное заболевание. Часто ПНО сочетается со слабостью мышц лица, плечевого пояса и проксимальных отделов рук (лице-лопаточно-плечевой фенотип) или с вовлечением мышц плечевого и тазового пояса, а также проксимальных отделов конечностей (конеч-ностно-поясной фенотип) или со слабостью бульбар-ных мышц (окулобульбарный фенотип). Часто ПНО ассоциируется с митохондриальными энцефаломио-патиями. ПНО нужно дифференцировать с другими неврологическими болезнями с признаками птоза. Птоз может возникать вследствие слабости мышцы, поднимающей веко или гладкой мышцы верхнего века (мышца Мюллера). Различают следующие разновидности патогенеза птоза [8].
RЕViЕWS
Миогенный птоз: мышечные дистрофии с вовлечением бульбарных мышц - окуло-фарин-геальная форма, конгенитальные миопатии - ми-отубулярная, центронуклеарная, нитевидная и митохондриальная; орбитальный миозит, миозит мышцы, поднимающей верхнее веко, полимиозит, нарушения обмена калия, миастения, ботулизм, экзофтальмическая офтальмоплегия (дистиреоид-ная офтальмопатия, аутоиммунная инфильтратив-ная орбитопатия с вовлечением экстраокулярных мышц).
Неврогенный птоз: болезни с поражением глазодвигательного нерва (аневризма задней соединительной и верхней мозжечковой артерий, процесс в полости орбиты, синдром верхней глазничной щели, тромбоз кавернозного синуса, сахарный диабет, энцефалопатия Вернике, офтальмоплегическая мигрень.
Симпатический птоз: слабость или снижение тонуса мышцы Мюллера. Синдром Горнера вызывается поражением центральной и периферической нервной системы: диэнцефальной области, ствола мозга и цилиоспинального центра, симпатических волокон, вокруг внутренней сонной артерии и в верхней глазничной щели. Этот тип птоза обычно сопровождается миозом, энофтальмом и часто уменьшением потоотделения на той же стороне лба.
Лечение ПНО. Лечение 7 больных с ПНО и синдромом Кирнса-Сейра в течение 1 года с использованием коэнзима Q10 по 120 мг в день привело к улучшению неврологических функций и снижению уровня молочной и пировиноградной кислоты в сыворотке крови после стандартной физической нагрузки [9].
Изолированная миопатия скелетных мышц (без ПНО)
Жалоба на затруднения при физической нагрузке может быть единственным симптомом митохондри-альной миопатии. Усталость обычно наступает после длительной и повторяющейся физической нагрузки, требующей неоднократного сокращения мышц. Легкая слабость может выявляться в проксимальных отделах конечностей, преимущественно в руках. Слабость и плохая переносимость физической нагрузки могут иногда сопровождаться миоглобинурией. Как и при ПНО, клиническое течение заболевания относительно благоприятно.
Генетика и диагностика. Дефекты мтДНК, связанные с изолированной миопатией скелетных мышц, включают множественные делеции и точко-вые мутации в гене митохондриальной тРНК. Описана больная с фенотипом конечностно-поясной миопатией, с преимущественной слабостью в мышцах поясов и проксимальных отделах конечностей. Диагноз (дефицит цитохрома Ь) установлен при фосфорно-МР-спектроскопии [10].
Лечение. После лечения в течение 1 года мена-дионом (витамин К3) (сначала 40 мг в день, затем 80 мг в день) и витамином С (2 г в день) отмечено улучшение - уменьшение слабости мышц плечевого и тазового пояса.
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2018
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-272-281 ОБЗОРЫ
Митоходриальная миопатия с атипичным подострым началом (полимиозитоподобная форма)
Приводим описание случая [11]. Женщина в возрасте 38 лет в течение 1 года отмечала небольшие боли в мышцах и слабость. Затем в течение 6 нед из-за быстро нарастающей слабости мышц ног перестала ходить. В крови обнаружено значительное повышение уровня КФК и молочной кислоты. СОЭ -65/45 мм/ч. ЭНМГ - сенсорная полиневропатия. Дифференциальный диагноз - полимиозит и миозит с включенными тельцами.
Гистохимия (Гомори трихром) биоптата мышцы -волнистые красные волокна, нет воспалительных изменений и некроза мышечных волокон. Электронная микроскопия биоптата мышцы кристы в митохондриях.
Биохимические исследования - уменьшена активность ферментов митохондриальных комплексов I, III и IV. Анализ ДНК - исключены синдромы MELAS, МЕКЕТ, Кеаг^^ауге. Установлен диагноз: митоходриальная миопатия (с подострым началом)
Лечение: СoQ10 - 120 мг/сут, 1-карнитин 3 г/сут, витамин С - 2 г/сут, витамин Е - 800 мг/сут. Через 3 нед отмечалось значительное улучшение. Через 3 мес больная стала самостоятельно ходить и через 1 год - полное выздоровление. Во всех подобных случаях рекомендуется исследование уровня молочной кислоты в крови.
Митохондриальные энцефаломиопатии, обусловленные нарушением ОФ (общая характеристика) [3, 4, 12]
Термин «митоходриальная энцефаломиопа-тия» впервые предложен Shapira и Hygel в 1975 г. для описания митохондриальных болезней, при которых наблюдается одновременное поражение скелетных мышц и ЦНС.
Дисфункция ЦНС доминирует в клинической картине. Как и при митохондриальных ми-опатиях в мышцах появляются: ВКВ/ВСВ, ЦОК-негативные волокна, кристы в митохондриях, молочнокислый ацидоз в ЦСЖ и в крови, и выявляется дефект субъединиц полипептидов мито-ходриальных комплексов.
Эти болезни являются мультисисистемными, и в большинстве случаев поражение ЦНС комбинирует с поражением периферических нервов, скелетных мышц, сердца, сетчатки. Случается вовлечение желудка, кишечника, печени и почек. По тяжести проявлений больные с митохондриаль-ными энцефаломиопатиями можно разделить на 2 группы.
В первой группе, проявляющейся тяжелой ми-тохондриальной дисфункцией, болезнь начинается сразу после рождения. В большинстве случаев у младенца выявляются выраженная гипотония, метаболический ацидоз с повышением молочной кислоты, быстрое прогрессирование, и смерть наступает в детском возрасте.
Вторую группу митоходриальных энцефало-миопатий составляют больные, которые после
рождения и в раннем детстве не имеют признаков болезни, и они появляются значительно позднее. В эту группу включены: синдром Кирнса-Сейра, митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультоподобными атаками (синдром MELAS), миоклоническая эпилепсия с волнистыми красными волокнами (синдром MERFF), невропатия зрительных нервов, Энцефа-ломиелопатия, напоминающая боковой амиотрофи-ческий склероз - БАС (mitochondriopathy with ALS syndrome) (табл. 1).
Отдельные формы митохондриальных энцефаломиопатий
(клиника, диагностика, генетика и лечение)
Синдром Кирнса-Сейра
Клиника. Кирнс и Сейр в 1958 г. (цит. по [13]) впервые описали ассоциацию:
ПНО (миопатии) с пигментной дегенерацией сетчатки и нарушением сердечной проводимости (полная блокада сердца). В большинстве случаев болезнь развивается до 20 лет. Постепенно появляется симметричный двусторонний птоз. Параллельно с птозом медленно развивается прогрессирующая наружная офтальмоплегия (рис. 2). Нарушается движение глазных яблок во все стороны. Мо-
Таблица 1 .
Классификация митохондриальных энцефаломиопатий
[3, 4]
Мутация Лок. гена Тип наслед
Синдром Кирнса-Сейра
Митохондриальная энцефаломиопатия, молочнокислый ацидоз и инсульто-подобные эпизоды (сидром МЕ1А8)
Миоклоническая эпилепсия с шероховатыми волокнами (синдром МЕКБР)
МЕ1А8/МЕККР
Наследственная невропатия зрительных нервов Лебера (ННЗН)
ННЗН/МЕ1А8
Невропатия, атаксия и ретинит пигментный (синдром НАРП)
Митохондриальная нейрогастроинтести-нальная энцефалопатия (МНГИЭ)
делеции мтДНК спорад.
точковые днк
10 ^Цттт, Х-сцепленный
о мт тРНК
точковые тРНК 3 мтДНК
Х-сцепленный
точковые мт тРНК Х-сцепленный
точковые тРНК Х-сцепленный
точковые мтДНК Х-сцепленный
мтАТФаза
точковые Х-сцепленный 6 ген
делеции мтДНК
АР
REViEWS
Рис. 2. Синдром Кирнса-Сейра. У больного 30 лет выявляется птоз и наружная офтальмоплегия. Наблюдение Казакова В.М.
Fig 2. In patient aged 30 with Kearns-Sayre Syndrome are observe the hemi-ptosis and external ophthalmoplegia with both sides. (Kazakov's observation)
Table 1
Classification of mitochondrial [3, 4]
encephalomyopathies
Mutation
Local.gene Heredity
Kearns-Sayre Syndrome
Mitochondrial Encephalo-Myopathy with Lactic Acidosis And Stroke-like Episodes (syndrome MELAS)
Mioclonic Epileosy with
Ragged Red Fibres (MERRF)
MELAS/MERRF
Leber Hereditary Optic Neuropathy (LNON)
MELAS/LNON
Neuropathia, Ataxia and Retinitis Pigmentosa (NARP)
Mitochondrial Neurogastro-intestinal Encephalopathy (MH-GIE)
deletion mtDNA
point 10 point 8
point point 3
point point point point
mtDNA mt tRNA
tRNA mtDNA
sporad.
Xlink
Xlink
mt tDNA Xlink
tRNA
mtDNA
mtATPase 6 gene
deletion mtDNA
Xlink Xlink Xlink
AR
жет быть кратковременная диплопия. Изменения сетчатки у этих больных обусловлены первичной дегенерацией пигментного эпителия сетчатки с последующей дегенерацией самой сетчатки. На глазном дне определяются скопления пигмента («соль с перцем»).
ПНО и пигментная дегенерация сетчатки часто ассоциированы с нарушением сердечной проводимости, а также задержкой роста, мозжечковой атаксией, сенсорно-невральной глухотой, повышением содержания белка (до 1 г) в ЦСЖ. Дефекты сердечной проводимости включают левый передний полублок, атриовентрикулярную блокаду второй степени и полную блокаду сердца. Для предупреждения полной блокады сердца рекомендуется имплантация водителя ритма на ранней стадии болезни. Часто отмечается эндокринопатия - нарушение усвоения глюкозы, гипопаратиреоз, гипотиреоз и дефицит гормона роста. Течение заболевания характеризуется прогрессирующим ухудшением. Смерть наступает в течение второй или третьей декады жизни от полной атриовентрикулярной блокады сердца [3].
Диагностика и генетика. В мышечных биоптатах присутствуют как ВКВ, так и ЦОК-негативные волокна.
На аутопсии - спонгиформные изменения, преимущественно в глубоких отделах белого вещества головного мозга и мозжечка, в стволе и в задних канатиках спинного мозга.
При молекулярно-генетическом исследовании у 90% больных с синдромом Кирнса-Сейра обнаружены обширные делеции или дупликации в мтДНК скелетных мышц. Однако описан необычный больной с типичным синдромом Кирнса-Сей-ра, у которого при использовании метода Саузерна выявлена единственная делеция размером 4.9 кб в 6 различных тканях, включая мышцу. Делеция включала дефекты генов, контролирующих 2 субъединицы комплекса АТФ-синтетазы, одну субъединицу комплекса цитохром С-оксидазы, и 4 субъединицы комплекса NADH СoQ. Таким образом, у этого больного в результате делеции обнаружен дефицит комплексов I + IV +V [12, 14]. Описаны редкие больные с синдромом Кирнса-Сейра с нарушением активности субъединиц комплексов !+Ш и комплексов П+Ш со значительным снижением СоQ10. Лечение этих больных СоQ10 дало положительный эффект.
Лечение при синдроме Кирнса-Сейра: коэнзим Q10 в дозе 150 мг в день назначали в течение 1 года и затем - по 100 мг/день в течение второго года. Это лечение привело к уменьшению тремора и атаксии и снижению уровня молочной кислоты в сыворотке крови и в мышце. Однако наружная офтальмоплегия, дегенерация сетчатки и сердечная дисфункция сохранялись в прежней степени.
У двух других описанных больных с синдромом Кирнса-Сейра обнаружено снижение цитохром-С-оксидазы (дефект комплекса IV). Этот синдром часто является спорадическим.
ОБЗОРЫ
Дифференциальный диагноз
Синдрома Кирнса-Сейра с синдромом SANDO
Синдром SANDO включает сенсорную атактиче-скую невропатию с дизартрией (или дисфагией) и оф-тальмопарез, обусловленный множественными деле-циями митохондриальной ДНК. Начало клинических проявлений - в возрасте от 19 до 39 лет. У больных выявляются атактическая походка, снижение суставного и вибрационного чувства вследствие сенсорной аксональной полиневропатии [15, 16].
Митохондриальная энцефаломиопатия, молочнокислый ацидоз и инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS)
Клиника. Pavlakis S.G. и соавт. [15] (17) в 1984 г. описали синдром, включавший генерализованные эпилептические приступы, головную боль и инсультоподобные эпизоды с преходящей гемиплегией или гемианопсией в сочетании с молочнокислым ацидозом и биохимическими (снижение активности ферментов ОФ и морфологическими (ВКВ) признаками митохондриальной дисфункции, который наследовался по материнской линии. Болезнь может начаться в любом возрасте от 2 до 40 лет.
Большинство больных с синдромом MELAS имеют нормальное развитие и чувствуют себя здоровыми до тех пор пока не появляются преходящие головные боли мигренозного характера с тошнотой и рвотой. Затем в возрасте 5-15 лет появляются инсультоподобные эпизоды. Они проявляются корковой слепотой, гемианопсией, локальными парезами мышц или гемиплегией, дисфазией или афазией.
В начале заболевания вся симптоматика быстро регрессирует, несмотря на грубые изменения при КТ головы (очаг пониженной плотности в затылочной доле). Однако гемиплегия или гемианопсия могут сохраняться до нескольких недель. Причина инсультов неизвестна. Они могут быть обусловлены или ангио-патией мелких сосудов, что подтверждается наличием пролиферации митохондрий в сосудистой стенке, или прямым нарушением ОФ в клетках паренхимы мозга («метаболический инфаркт»). У больных с синдромом MELAS часто развиваются генерализованные клонико-тонические судороги и миоклонии. Энцефалопатия может проявляться деменцией. Выявляются также, как и при других митохондриаль-ных болезнях, ограниченная переносимость физической нагрузки, признаки миопатии с похуданием и слабостью проксимальных мышц. Могут страдать мимические мышцы и появляется амимия [15].
Диагностика. В случае MELAS при КТ головного мозга, как правило, выявляются двухсторонние симметричные кальцификаты в базальных ганглиях. После острого инсультоподобного приступа при КТ головного мозга выявляется снижение плотности, на МРТ - повышенной интенсивности сигнал на Т2-взвешенных изображениях в зоне инфаркта в затылочной и теменной долях, которая не соответствует району васкуляризации сосуда.
В ЦСЖ концентрация лактата постоянно повышена в 2-3 раза. Концентрация лактата в крови повы-
шается во время приступов острой энцефалопатии. При биохимическом исследовании мышцы могут обнаруживаться изолированный дефект комплекса I или комбинированные дефекты комплексов I ,П и IV.
В отличие от других митохондриальных миопа-тий, при гистохимическом исследовании мышечные волокна окрашиваются положительно на ЦОК, редко можно найти и ЦОК-негативные волокна с ВКВ. При электронной микроскопии - увеличенные митохондрии с измененными кристами и паракристалли-ческие включения.
Генетика. Синдром МЕLAS наиболее часто наследуется по материнской линии и связан с 10 различными точковыми мутациями мтДНК, 8 из которых локализованы в мт тРНК. У 80% больных точ-ковая мутация состоит в замене аденина на гуанин в нуклеотиде 3243. Чаще мутации одновременно происходят в комплексах I, III и IV и реже только в комплексах I или IV. Фенотипы, связанные с этой мутацией, гетерогенны. Кроме того, анализ родословных часто выявляет пресимптоматических больных среди родственников матери с наличием данной мутации.
Лечение. Прием CoQ10 в дозе 210 мг/день и иде-бенон (нобен) в дозе 180 мг/день (начальная доза 90 мг/день) в течение 11 мес приводит к уменьшению расстройств чувствительности, мышечной слабости и атаксии, вызванной периферической невропатией, снижению уровня лактата в сыворотке крови. Дих-лороацетат является активатором пируватдегидроге-назного комплекса, расположенного на внутренней мембране митохондрий, и снижает уровень молочной кислоты. Этот препарат эффективен для лечения больных с МЕLAS [18, 19].
Миоклоническая эпилепсия с волнистыми красными волокнами (синдром MERRF)
Течение болезни разнообразное: медленно прогрессирующее в одних случаях, в других - быстрое ухудшение состояния. Основные признаки болезни включают миоклонии, эпилептические припадки, мозжечковую атаксию и миопатию с ВКВ. Отмечаются случаи со стертыми или неполными признаками болезни: деменция, периферическая невропатия, снижение слуха, атрофия зрительного нерва, низкий рост, липоматоз и спастическая параплегия. У ряда больных отсутствуют ВКВ в мышцах. Выявляются родственники матери с легкой симптоматикой или без симптомов болезни, но имеющие мутации в мтДНК.
Генетика. У 80% больных с синдромом МЕККЕ выявляется точковая мутация: замена аденина на гуанин в позиции 8344 в гене тРНК. Имеются сообщения о развитии заболевания у больного с множественными делециями мтДНК, обусловленной мутацией ядерных генов. Кроме того, описаны больные, у которых наблюдалось сочетание двух болезней -МЕККЕ и МЕLAS с разными точковыми мутациями в мт тРНК. Мутации чаще происходят в комплексе I и IV (комбинированная недостаточность комплексов) или в комплексе I.
Диагностика. Повышение лактата в плазме и ЦСЖ не является типичным признаком болезни. В дополнение к ВКВ в мышечных биоптатах часто встречаются ЦОК-негативные волокна.
Наследственная невропатия зрительных нервов Лебера.
Клиника. Эта болезнь, наследуемая по материнской линии, проявляется билатеральной, острой или подострой, болезненной потерей центрального зрения, обусловленного атрофией зрительных нервов. Средний возраст начала - 23 года, и в 90% случаев болезнь проявляется до 45 лет. Почти 85% заболевших лиц - мужчины. В острой фазе болезни отмечаются характерные изменения на глазном дне: микро-ангиопатия вокруг соска зрительного нерва, набухание волокон нерва и сетчатки. Однако эти изменения могут быть слабо выражены и легко пропускаются. Кроме того, некоторые авторы считают, что в остром или подостром периоде развития болезни перипу-пиллярная микроангиопатия на глазном дне может отсутствовать.
В большинстве случаев у больных наблюдается тяжелая и стойкая потеря зрения в течение нескольких недель на оба глаза. Однако у 50% больных интервал между поражением обоих глаз занимает 2-4 мес и реже - 1 год [18]. В отдельных случаях зрение может восстанавливаться через 6-12 мес. Описано внезапное улучшение зрения через много лет после появления слепоты [20, 21].
Болезнь Лебера представляет особый интерес. Это системное заболевание, при котором одновременно с потерей зрения, поражением сердца и скелетных мышц у больных часто выявляется различная неврологическая симптоматика, похожая фенотипически на другие нервные болезни. Так описаны сочетания болезни Лебера с распространенными поражениями нервной системы, напоминающими рассеянный склероз с перивентрикулярной демиелинизацией на МРТ, параплегию Штрюмпеля, болезнь Паркинсона с тремором и изменениями на КТ (поражение базальных ганглиев), болезнь Шарко-Мари-Туса с периферической моторно-сенсорной полиневропатией, межъядерную офтальмоплегию, синдром Парино, миокло-нию глазных яблок и нёба, скелетные аномалии.
Генетика. У больных с невропатией Лебера и их родственников обнаружено 15 точковых мутаций в генах мтДНК, повреждающих комплексы I, III и IV. Однако многие из этих мутаций были также обнаружены у здоровых людей. Не исключается также возможность, помимо мутации генов мтДНК, возникновения вторичных мутаций в генах, кодирующих первый комплекс новых антигенов гистосовмести-мости, играющих роль в появлении аутоиммунных механизмов в патогенезе болезни. Этим можно было бы объяснить сосуществование болезни Лебера с рядом клинических синдромов (например, рассеянный склероз, полиневропатия). Не исключается наличие локуса в Х-хромосоме, связанного с потерей зрения, что объясняет преобладание мужчин.
Лечение. По данным Klopstock Т. и соавт. [22],
REViEWS
больные с невропатией Лебера (мутации - m.3460G A, m. 11778G>A and m. 144684 T>C and mitochondrial DNA mutations) имели положительный эффект при терапии идебеноном (Нобен): по 900 мг в день (по 300 мг 3 раза в день) в течение 24 нед. Лечение большими дозами идебенона безопасно и хорощо переносилось больными. Отмечалось улучшение остроты зрения на оба глаза.
Невропатия, атаксия и ретинит пигментный (синдром NARP)
Болезнь редко описывается в литературе. Синдром NARP наследуется по материнской линии. Он характеризуется проксимальной неврогенной слабостью мышц с сенсорной полиневропатией, пигментной ретинопатией, судорожными приступами, атаксией, трудностями обучения, деменцией. Наличие ВКВ в мышце не является признаком этого синдрома. Синдром обусловлен точковой мутацией в генах мтДНК. Повреждается комплекс 5, субъединица 6 АТФ-синтетаза.
Митохондриальная неврогастроинтестинальная энцефаломиопатия
Клиника. Описана у больных в возрасте от 10 до 52 лет. На первый план выступают: синдром ма-льабсорбции с нарушением моторики желудка и кишечника с частыми псевдообструкциями, диарея, тошнота, рвота, кахексия, диффузная лейкоэнцефа-лопатия, эпилептические припадки [23]. Отмечаются также поражение наружных мышц глаз разной степени (птоз, офтальмопарез или офтальмоплегия), миопатия с гипоплазией скелетных мышц или сенсорно-моторная полиневропатия разной степени выраженности. Однако все эти признаки отступают в своих проявлениях на второй план. Другие признаки: низкий рост, гипокалиемия, кардиопатия, гепато-патология, повышение уровня молочной кислоты в крови и ЦСЖ [24].
Генетика. Наследование аутосомно-рецессивное. При исследовании мтДНК выявляются множественные делеции в гене тимидин фосфорилазы. Ген картирован в хромосоме 22q13. Болезнь клинически и генетически гетерогенная. Наблюдаются случаи без лейкоэнцефалопатии.
Лечение. Удаление токсических продуктов с помощью гемодиализа. Для стойкого улучшения состояния рекомендован постоянный гемодиализ в течение 1 года, CoQ10 [23, 25].
Митохондриальная энцефаломиелопатия, напоминающая БАС
Описана женщина 37 лет, у которой с 1993 г. были выявлены клинические и ЭНМГ- признаки БАС - со-четанное поражение центрального и периферического нейронов двигательного пути, спонтанная активность потенциалов двигательных единиц. Отмечены также увеличение печени, гипотиреоз и синусовая тахикардия. В связи с тем, что мать и сестра больной умерли от БАС, у больной установлен диагноз семейного БАС. Однако мутация в гене супероксид-
ОБЗОРЫ
дисмутазы не была обнаружена, с другой стороны, выявлено повышение уровня молочной кислоты в крови и при биопсии мышцы обнаружен дефицит цитохром-С-оксидазы и изменение митохондрий.
При исследовании ДНК мышцы выявлена точко-вая мутация (замена изолейцина тРНК) в гене АТФа-зы и в гене цитохром-В. В связи с этим диагноз БАС заменен на митохондриопатию (или митохондриаль-ную энцефаломиелопатию) [25]. Таким образом, ми-тохондриальная цитопатия может напоминать БАС по фенотипу и электрофизиологическим данным. Поэтому у больных с БАС-фенотипом в случае медленного прогрессирования и наличия мультисистем-ного поражения необходимо исключать митохондри-альную цитопатию (энцефаломиелопатию).
Принципы метаболической терапии митохондриальных болезней
Коррекция дыхательной цепи - комплексов 1, 2, 3.
1. Убиквинон (СоQ10) по 90-800 мг (или 5 мг/кг) в день в течение 1-12 мес. Лечение мышечной утомляемости. CoQ10 - главный транспортер электронов с 1 и 2-го на 3-й комплекс. Кроме того, он сильный антиоксидант (в 5 раз сильнее витамина Е). Оказывает положительное действие на метаболизм сердечной мышцы. У всех людей после 20 лет содержание коэнзима Q начинает снижаться, у пожилых - остается мало коэнзима CoQ10. В 1987 г. CoQ10 объявлен в США незаменимым пищевым компонентом. Статины одновременно блокируют цепь образования холестерина и коэн-зима Q. При лечении статинами нужно назначать коэнзим Q10 от 100-200 мг до 400-800 мг в день [28].
2. Идебенон (нобен) - аналог убиквинона (CоQ); антиоксидант, блокирует перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов, участвует в транспорте электронов в дыхательной цепи митохондрий. Обычная доза при мито-хондриальных болезнях - 5 мг на 1 кг массы тела в день (при невропатии Лебера - 900 мг в день (по 300 мг 3 раза в день, после еды, в течение 24 нед; при болезни Дюшенна и Фридрейха - по 400-500 мг в день в течение 1 года) [22].
3. Менадион (витамин К3) 40-80 мг в день при дефиците цитохрома В.
4. Рибофлавин 75-100-400 мг в день в течение 6 мес. При дефиците комплексов I или II, и при дефиците ацил-коэнзим А дегидрогеназ (160-400 mg/day).
5. 1-карнитин ^-сагпШпе). Обычная доза до 3000 мг/день (по 1 г 3 раза в день). При карнитиновой миопатии - 100 мг на 1 кг массы тела в день.
6. Преднизолон 20 мг через день (есть другие схемы) или 1,0 г или 1,5 г на 1 кг массы тела)
7. Дихлороацетат по 25 мг на 1 кг массы тела в день для снижения уровня молочной кислоты (при молочнокислом ацидозе) и нормализации пиру-ват дегидрогеназного комплекса 1 при синдроме МЕLAS [17, 19]
8. L-Аргинин при синдроме MELAS по 0,15-0,3 на 1 кг/массы тела внутривенно при инсульт-подобных симптомах в острой фазе, затем - внутрь. В качестве дополнительных средств используются: тиамин 300 мг в день, никотинамид по 50-70 мг на 1 кг массы тела в день, витамин В12, лецитин 100 мг в день, мультивитамины в течение 6 мес, карбамазе-пин, ламотриджин, а также фенитоин (финлепсин), фенобарбитал и топирамат) для лечения эпилептических приступов при синдроме MELAS.
Инвазивная вентиляция, а также аэробная тренировка больных с митоходриальными болезнями при инфантильном дефиците цитохром оксидазы проводится в течение 3-4 мес. Некоторые указывают, что состояние больных с синдромом Лейа (Leigh) улучшается после 4 нед вентиляции.
Исследуется пробное лечение генами [30, 31]:
1) введение мтДНК дикого типа (т.е. нормальной мтДНК) или стволовых клеток в пораженные нервные волокна аксонов или в пораженные нейроны (в эксперименте);
2) введение агентов, направленных против мутант-ной мтДНК;
3) генная терапия в эксперименте на мышах. Введение генов-модификаторов или генных продуктов в митохондрии [25-29].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/ REFERENCES
1. Wallace D. Mitochondrial genes and disease. Hospital Practice 1986; 15: 77-92.
2. Beal M., Human B.T., Koroshetz W. et al. Do defects in mitochondrial energy metabolism underlie the pathology of neurodegenerative diseases? Tins 1993; 16: 125-30.
3. Rahman S., Schapira A. Mitochondrial Myopathies: Clinical features, molecular genetics, investigation and management. In: Schapira A.H.V., Griggs R.C. eds. Muscle Diseases. Boston: Butterworth Heinemann 1999, 177-223.
4. Di Mauro S., Bonilla E., Zeviani M. et al. Mitochondrial enceph-alomyopathies. Arch/ Neurol. 1993; 30: 1197-208.
5. Kazakov V.M., Katinas G.S., Skorometz A. A. Pathogenesis of experimental thyrotoxic myopathy. Eur. Neurol. 1986; 25: 21234. (Cited in Scopus)
6. Yamamoto M., Nonaka I. Skeletal muscle pathology in chronic external ophthalmoplegia with ragged red fibers Acta Neuro-pathol. 1988; 76: 558-63.
7. Siciliano G.,Tessa A., Petrini S. et al. Autosomal dominant external ophthalmoplegia and bipolar affective disorder associated with mutation in the ANT1 gene. Neuromuscul. Disord. 2003; 13: 162-65.
8. Hartmann A., Berendes K., Berlit P. Ptosis in the differential diagnosis of neurology diseases. Klin. Monatsbl Augenheilkd. 1983; 182: 182 (2):113-20.
9. BresolinN., Bet L., Binda A. et al. Clinical and biochemical correlations in mitochondrial myopathies treated with coenzyme Q10. Neurology 1988; 38: 892-99.
10. ChanceB., Maris S.M. P MRS studies. Annals N.Y. Acad. Sc. 1998; 488: 40-53.
11. Chance B. et al. A series of P MRS studies of a cytochrome in skeletal muscle. JNNP 1998, 64: 410.
12. Peterson P. et al. Mitochondrial encephalomyopathies. Neurologic Clinics 1988; 6 (3): 529- 44.
13. Berebnerg R.A., Pellok J.M., DiMauro S. et al. Lumping or splitting? "Opthalmoplegia-plus" or Kearns-Sayre syndrome? Ann. Neurol. 1977; 1: 37-54.
14. Shanske S., Moraes C.T., Lombes A., et al. Widespread tissue distribution of mitochondrial DNA deletions in Kearns-Sayre syndrome. Neurology 1990; 40: 24-8.
15. Gago M.F., Rosas M.S., Guimaraes J. et al. SANDO: Two novel mutations in POLG1 gene. Neuromusc. Disord. 2006; 16: 507509;
16. Istvan Gati, Olof Danielsson, Jon Jonasson, Anne-Marie Landt-blom. Sensory ataxic neuropathy with dysarthria/dysphagia and ophthalmoplegia (SANDO). Two case report. Acta Myol. 2011; 30 (3): 188-90.
17. Pavlakis S.G., Philips P.C., DiMauro S. et al. Mitochondrial my-opathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann. Neurol. 1984; 16: 481-88.
18. Ihara Y., Namba R., Kuroda S., Sato T., Shirabe T. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS): pathological study and successful therapy with coenzyme Q10 and idebenon. J. Neurol. Sci. 1989; 90: 263-71.
19. Kaufman P. Engelsted K., Wei Y. et al. Dichloroacetate - a potential treatment for MELAS. Acta Myol. 2002; XXI (1): 83.
20. Stone E.M., Newman N.J., Miller N.R. et al. Visual recovery in patients with Leber's hereditary neuropathy and the 11.778 mutations. J. Clin. Neoroophthalmol. 1992; 12: 10-4.
21. Newman N.J. Hereditary optic neuropathies: from the mitochondria to the optic nerve, Am. J. Ophthalmol. 2005; 140: 517-23.
REViEWS
22. Klopstock T., Yu-Wai-Man P., Dimitriadis K. et al. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain 2011; 134: 2677-86.)
23. Rahman S., Schapira A. Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy. In: Schapira A.H.V., Griggs R.C. eds. Muscle Diseases. Boston: Butterworth Heinemann 1999, p. 189.
24. Garone C., Tadesse S., Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain 2011; 134 (11): 3326-32.
25. Finsterer J. Mitochondriopahy mimicking amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 2003; 9 (1): 45-8.
26. S. Di Mauro. Pathogenesis and treatment of mitochondrial myopathies: recent advances. Acta Myol. 2010; 29: .333.
27. Sacconi S., Trevisson E., Salviati L. et al. Coenzyme Q10 is frequently reduced in muscle of patients with mitochondrial myopathy. Neuromusc. Disord. 2010; 20: 44-8.
28. Rahman S., Clarke C.F., Hirano M. 176th ENMC International Workshop: Diagnosis and treatment of coenzyme Q10 deficiency. Neuromuscul. Disord. 2012; 22 (1): 76-86.
29. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Treatment for mitochondrial disorders (Review). The Cochrane Collaboration. J. Willey ed. The Cochrane Library published, 2012; 4: 1-42.
30. Tyler R.W., Chinnery P. W., Clark K . M. et al. Treatment of mitochondrial disease. J. Bionerg.Biomembr. 1997; 16: 222-24.
31. Shoubridge E.A., Johns T., Karpati G. Complete restoration of a wild-type mDNA genotype in regenerating muscle fibres in a patients with a tRNA point mutation and mitochondrial encepha-lopathy. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 2239-42.
