Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Южно-Российский онкологический журнал. 2024. Т. 5, № 1. С. 60-70 4.0

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-7

https://elibrary.ru/ymkxii

Южно-Российский

онкологический журнал 3.1.6. Онкология, лучевая терапия

South Russian Journal

of Cancer

ОБЗОР

Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

Tом 5

№ 1, 2024

О. И. Кит, Е. М. Франциянц, А. И. Шихлярова, И. В. Нескубина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

 neskubina.irina@mail.ru

РЕЗЮМЕ

В представленном обзоре обсуждаются вопросы, касающиеся уникальности митохондрий, обеспечивающих нор-

мальные клеточные функции, в то же время их участие во многих патологических состояниях организма, а также

анализируется существующая литература с целью разъяснения эффективности трансплантации митохондрий при

лечении злокачественных заболеваний. Являясь важными и полуавтономными органеллами в клетках, они способны

адаптировать свои функции к потребностям соответствующего органа. Возможность митохондрий перепрограмми-

роваться важна для всех типов клеток, которые могут переключаться между состоянием покоя и пролиферацией.

Вместе с тем митохондрии опухолей претерпевают адаптивные изменения для ускорения размножения опухолевых

клеток в кислой и гипоксической микросреде. Согласно появляющимся данным стало известно, что митохондрии

могут выходить за границы клеток, перемещаться между клетками организма. Межклеточный перенос митохондрий

естественным образом происходит у людей как нормальный механизм восстановления поврежденных клеток.

Выявленный физиологический митохондриальный перенос стал основой для создания современной формы транс-

плантации митохондрий, включая аутологичную (изогенную), аллогенную и даже ксеногенную трансплантацию.

В настоящее время экзогенные здоровые митохондрии используются для лечения некоторых карцином, включая

рак молочной железы, рак поджелудочной железы и глиому. Исследование функциональной активности здоровых

митохондрий привело к обнаружению и доказательству того, что женские митохондрии обладают более высокой

эффективностью подавления пролиферации опухолевых клеток, чем мужские митохондрии. Вместе с тем были

описаны тканеспецифические половые различия в морфологии митохондрий и окислительной способности, и лишь

немногие исследования показали функциональные половые различия митохондрий при терапии. Рассмотренные

в обзоре исследования показывают, что трансплантация митохондрий может быть специфически нацелена на

опухоль, с предоставлением доказательств изменений в функции опухоли после введения митохондрий. Таким

образом, появление интереснейших данных об уникальных функциях митохондрий свидетельствуют об очевидной

необходимости митохондриальной трансплантации.

Ключевые слова: митохондрии, митохондриальная терапия, митохондриальный перенос, злокачественные ново-

образования

Для цитирования: Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку.

Южно-Российский онкологический журнал. 2024; 5(1): 60-70. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-7, https://elibrary.ru/ymkxii

Для корреспонденции: Нескубина Ирина Валерьевна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных

опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

Адрес: 344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, д. 63

E-mail: neskubina.irina@mail.ru

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086

SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

ResearcherID: AAG-8731-2019

Scopus Author ID: 6507509066

Финансирование: финансирование данной работы не проводилось

Конфликт интересов: Кит О. И. является членом редакционной коллегии журнала «Южно-Российский онкологический журнал» с 2019 г., но не имеет

никакого отношения к решению опубликовать эту статью. Статья прошла принятую в журнале процедуру рецензирования. Об иных конфликтах

интересов авторы не заявляли

Статья поступила в редакцию 28.02.2023; одобрена после рецензирования 12.08.2023; принята к публикации 27.02.2024

© Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В., 2024

60

South Russian Journal of Cancer. 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-7

https://elibrary.ru/ymkxii

REVIEW

Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

O. I. Kit, E. M. Frantsiyants, A. I. Shikhlyarova, I. V. Neskubina 

National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

 neskubina.irina@mail.ru

ABSTRACT

This review discusses the uniqueness of mitochondria providing normal cellular functions and at the same time involved in

many pathological conditions, and also analyzes the scientific literature to clarify the effectiveness of mitochondrial transplan-

tation in cancer treatment. Being important and semi-autonomous organelles in cells, they are able to adapt their functions to

the needs of the corresponding organ. The ability of mitochondria to reprogram is important for all cell types that can switch

between resting and proliferation. At the same time, tumor mitochondria undergo adaptive changes to accelerate the reproduc-

tion of tumor cells in an acidic and hypoxic microenvironment. According to emerging data, mitochondria can go beyond the

boundaries of cells and move between the cells of the body. Intercellular transfer of mitochondria occurs naturally in humans

as a normal mechanism for repairing damaged cells. The revealed physiological mitochondrial transfer has become the basis

for a modern form of mitochondrial transplantation, including autologous (isogenic), allogeneic, and even xenogenic trans-

plantation. Currently, exogenous healthy mitochondria are used in treatment of several carcinomas, including breast cancer,

pancreatic cancer, and glioma. Investigation of the functional activity of healthy mitochondria demonstrated and confirmed

the fact that female mitochondria are more efficient in suppressing tumor cell proliferation than male mitochondria. However,

tissue-­specific sex differences in mitochondrial morphology and oxidative capacity were described, and few studies showed

functional sex differences in mitochondria during therapy. The reviewed studies report that mitochondrial transplantation

can be specifically targeted to a tumor, providing evidence for changes in tumor function after mitochondrial administration.

Thus, the appearance of the most interesting data on the unique functions of mitochondria indicates the obvious need for

mitochondrial transplantation.

Keywords: mitochondria, mitochondrial therapy, mitochondrial transfer, malignant tumors

For citation: Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: New challenges for cancer. South Russian Journal

of Cancer. 2024; 5(1): 60-70. (In Russ.). https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-7, https://elibrary.ru/ymkxii

For correspondence: Irina V. Neskubina – Cand. Sci. (Biol.), senior researcher at the laboratory for the study of the pathogenesis of malignant tumors,

National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

Address: 63 14 line str., Rostov-on-Don 344037, Russian Federation

E-mail: neskubina.irina@mail.ru

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086

SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688

ResearcherID: AAG-8731-2019

Scopus Author ID: 6507509066

Funding: this work was not funded

Conflict of interest: Kit O. I. has been the member of the editorial board of the South Russian Journal of Cancer since 2019, however he has no relation to

the decision made upon publishing this article. The article has passed the review procedure accepted in the journal. The authors did not declare any other

conflicts of interest

The article was submitted 28.02.2023; approved after reviewing 12.08.2023; accepted for publication 27.02.2024

61

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

ВВЕДЕНИЕ для конкретных органов и тканей. Например, мито-

хондрии в печени в основном участвуют в биосин-

Митохондрии сыграли фундаментальную роль тетических функциях, а митохондрии в сердце или

в эволюции сложных организмов. Являясь важ- мышцах в основном осуществляют продукцию аде-

ными и полуавтономными органеллами в клетках, нозинтрифосфорная кислота (АТФ). Митохондрии

они способны адаптировать свои функции к потреб- в адипоцитах играют решающую роль в регуляции

ностям соответствующего органа. Митохондрии дифференцировки адипоцитов, чувствительности

могут перепрограммировать свое целевое назна- к инсулину и адаптивного термогенеза [12]. Ана-

чение на требуемый результат: на исключитель- лиз митохондриального протеома, выделенного из

ное снабжение энергией для поддержания работы различных тканей, таких как мозг, печень, сердце

клеток сердечной мышцы в течение всей жизни и почки крыс, показал митохондриальную гетеро-

или контролировать обменные процессы в секре- генность, специализирующуюся на различных функ-

тирующих органах, например поддерживать работу циях между тканями. Аномалии в митохондриях на-

гепатоцитов и печени. Возможность митохондрий рушают основные физиологические функции, такие

перепрограммироваться важна для всех типов кле- как производство АТФ, окислительное фосфорили-

ток, которые могут переключаться между состоя- рование, производство активных форм кислорода

нием покоя и пролиферацией, таких как стволовые (АФК) и регуляция Ca2+, все это считается митохон-

клетки и иммунные клетки. Большинство хрониче- дриальной дисфункцией. Кроме того, эти уникаль-

ских заболеваний характеризуются нарушением ные органеллы, имеющие важное значение для

регуляции митохондрий, что выявлено при сер- нормальной клеточной функции, могут участвовать

дечно-­сосудистых заболеваниях, метаболическом во многих патологических состояниях. Митохон-

синдроме, нейродегенеративных заболеваниях, дрии присутствуют в каждой клетке человеческого

нарушениях иммунной системы и злокачественных организма, за исключением красных кровяных те-

новообразованиях [1–7]. лец – эритроцитов. Выработка АТФ митохондриями

Целью данного обзора явилась оценка новых приводит к образованию небольшого количества

возможностей в терапии злокачественных новооб- потенциально разрушительных свободных радика-

разований при митохондриальной трансплантации. лов, известных как АФК. Эти радикалы являются

вторичными мессенджерами в жизненно важных

Функциональная и дисфункциональная клеточных сигнальных каскадах для нормальных

множественность митохондрий биологических процессов. Однако накопление по-

Злокачественные опухоли неизменно перестраи- бочных продуктов производства АТФ может нанести

вают свой метаболизм, способствуя клеточной пла- вред клетке и спровоцировать повреждение клеточ-

стичности с адаптацией к постоянно меняющейся ных органелл, а также нарушение метаболических

доступности питательных веществ и приобретению процессов [13].

черт агрессивного заболевания, включая способ- Очевидно, что митохондрии – это важнейшие ор-

ность к метастазированию. Метаболизм рака дол- ганеллы, отвечающие за выживание клеток и апо-

гое время приравнивался к преимущественному птоз. Здоровые митохондрии необходимы для под-

использованию гликолиза опухолевыми клетками держания нормального функционирования клеток.

даже при наличии кислорода, так называемому Вместе с тем накопленные данные исследований

эффекту Варбурга [8]. Однако теперь известно, что указывает на то, что митохондрии опухолей пре-

функции митохондрий в метаболизме опухоли более терпевают адаптивные изменения для ускорения

широкие: использование окислительной биоэнерге- размножение опухолевых клеток в кислой и гип-

тики, изменение окислительно-­восстановительного оксической микросреде [14]. Все больше данных

баланса, включение множественных механизмов свидетельствует о том, что метаболизм и функции

выживания клеток и ретроградной экспрессии ядер- митохондрий незаменимы при онкогенезе и про-

ных генов, а также влияние на первичное и мета- грессировании рака, а это делает митохондрии и их

статическое распространение злокачественной функции вероятными мишенями для противоопу-

опухоли [9–11]. Интересно, что точно так же, как холевой терапии [15].

и дифференцированные клетки, митохондрии вы- Хотя механизмы митохондриального перепро-

полняют специализированные функции, уникальные граммирования при раке в последнее время полу-

62

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 60-70

Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

чили более пристальное внимание, роль приспо- митохондрий и митохондриального генома» [22].

собленности органелл в этом процессе широко не Митохондриальный межклеточный перенос спо-

рассматривалась [16, 17]. Фактически, микросреда, собствует интеграции митохондрий в эндоген-

в которой растет опухоль, крайне неблагоприятна ную митохондриальную сеть клеток-­реципиентов,

для митохондрий, поскольку неустойчивые кон- способствуя изменению их биоэнергетического

центрации кислорода и окислительные радикалы статуса и других функциональных свой­ств клеток-­

могут нарушить целостность органелл, дезинтегри- реципиентов не только in vitro, но и in vivo. Более

ровать регулирование множества функций митохон- того, трансклеточный перенос митохондриальных

дрий и активировать гибель клеток [18]. Поэтому генов может иметь серьезные последствия в пато-

то, как митохондрии справляются с потерей своей физиологии митохондриальной дисфункции [23].

«функциональной формы», остается еще не поня- Сообщалось, что межклеточный перенос мито-

тым, и влияние некачественных или поврежденных хондрий естественным образом происходит у лю-

митохондрий на признаки опухоли не изучено [19]. дей как нормальный механизм восстановления

поврежденных клеток [24, 25]. Это физиологическое

Движение митохондрий как основа для явление вдохновило исследователей для создания

митохондриальной терапии современной формы трансплантации митохондрий,

Эндосимбиотическая теория предполагает, что включая аутологичную (изогенную), аллогенную

митохондрии когда‑то были первичными свободно- и даже ксеногенную трансплантацию [4, 26, 27]. Учи-

живущими одноклеточными организмами, которые, тывая, что митохондриальная дисфункция может

возможно, были поглощены более крупными, веро- быть в центре разрушительных патологических

ятно, анаэробными клеточными организмами, что- состояний, перенос митохондрий, называемый

бы использовать их для более эффективного аэроб- трансплантацией митохондрий, обладает высо-

ного производства энергии [20]. Это «усыновление» ким терапевтическим потенциалом в современ-

и миллиарды лет эволюции привели к усложнению ной медицине.

эукариот. Доказательством этой теории является Митохондриальная трансплантация – это инно-

то, что митохондрии содержат свою собственную вационная стратегия лечения митохондриальной

ДНК (мтДНК) в форме кольцевой ДНК, аналогичной дисфункции, позволяющая преодолеть ограниче-

той, что обнаружена в бактериях, а также содержит ния терапии с использованием агентов. Замена,

два липидных бислоя. Митохондрии, как и бакте- трансплантация или перенос митохондрий – это

рии, оснащены внутриклеточным механизмом, новое вмешательство и лечение для пациентов

необходимым для производства 13 собственных с диагнозом митохондриальное заболевание [28].

митохондриальных белков, но при этом используют Митохондриальный перенос основан на концеп-

ядерную ДНК для производства других ключевых ции таргетной терапии тРНК. Стратегии лечения

белков. Именно благодаря этому эндосимбиотиче- митохондриальной дисфункции обычно делятся на

скому происхождению возможна интернализация следующие категории: усиление митохондриаль-

митохондрий клетками-­реципиентами [21]. ного биогенеза; уменьшение дисфункциональных

Появляющиеся данные показывают, что мито- митохондрий и замена их активными; доставка

хондрии могут выходить за границы клеток, пе- или замена дисфункциональных компонентов;

ремещаться между клетками млекопитающих, вмешательство в последствия митохондриальной

радикально бросая вызов известным до сих пор дисфункции и перепрограммирование митохондри-

концепциям внутриклеточной сегрегации митохон- ального генома [29, 30]. Считается, что митохон-

дрий и наследования митохондриальной ДНК – дрии сохраняются в клетках на протяжении всей

мтДНК. Их сигнальная роль может распространять- их жизни. Предпосылкой для митохондриального

ся на межклеточную коммуникацию, показывая, переноса является то, что клетка может воспри-

что митохондриальный геном и даже целые ми- нимать множество различных сигналов окружаю-

тохондрии действительно мобильны и могут опо- щей среды и впоследствии осуществлять поглоще-

средовать передачу информации между клетками. ние, перенос, обработку и интеграцию чужеродного

Этот недавно открытый процесс мобильного пере- материала. Какие сигналы запускают митохон-

носа митохондрий и мтДНК был назван «момио- дриальный перенос имеет большое значение для

мой», чтобы обозначить все «мобильные функции дальнейшей теории и лечения. Текущие данные

63

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

доказали, что митохондриальный перенос между стая доставка митохондрий в кровеносные сосуды

клетками часто запускается множественными выполнялись для лечения острого повреждения

внутриклеточными и внеклеточными событиями почек или повреждения легких [37]. Недавнее ис-

клетки-­реципиента. Эти события могут действовать следование показало существование в перифери-

как сигналы «найди меня» или «спаси меня», рекру- ческой крови человека неповрежденных и функцио-

тируя соответствующие донорские митохондрии нальных митохондрий [26]. Более того, существует

для предоставления их клеткам-­реципиентам [13]. много доказательств того, что в крови имеется мно-

Несколько исследований in vitro показали, что жество митохондриальных компонентов, таких как

межклеточный перенос митохондрий происходит бесклеточная циркулирующая мтДНК, везикулы

естественным образом. Когда DsRed-меченные митохондриального происхождения и пептиды

митохондрии, выделенные из мезенхимальных митохондриального происхождения, и эти компо-

клеток (EMC), происходящих из эндометриальных ненты увеличиваются при заболевании [38–40].

желез матки человека, были совместно инкубиро- Хотя значение их присутствия в крови и их связь

ваны с изогенными EMC в течение 24 часов, с помо- с заболеванием неясны, присутствие этих компо-

щью визуализации живых флуоресцентных клеток нентов демонстрирует, что митохондрии могут иг-

наблюдали накопление экзогенных митохондрий рать регулирующую сигнал роль через циркуляцию

в цитоплазме реципиентов [31]. В другом исследова- в отдаленных клетках, даже если они фрагменти-

нии также было замечено, что ксеногенный перенос рованы. Соответственно, внутрисосудистое введе-

митохондрий, выделенных из ткани печени мыши, ние митохондрий может быть многообещающим,

в клетки человека, лишенные функциональных если заранее понять существование митохондрий

митохондрий (клетки ρ 0), восстанавливает функ- в крови, биологическую роль митохондриальных

цию дыхания [32]. Эти результаты доказывают воз- компонентов.

можность лечения митохондриальных заболеваний

с помощью митохондриальной трансплантации. Дисфункциональное доминирование

В дополнение к наблюдаемому переносу мито- злокачественных митохондрий и возможность

хондрий в экспериментах in vitro представляется противодействия

актуальным возможность введения митохондрий Митохондрии злокачественных клеток играют

непосредственно в живые организмы. Митохон- ключевую роль во взаимодействии опухолевых

дрии, используемые для инъекций, могут быть клеток с микроокружением опухоли [41]. Как по-

аутологичными, аллогенными или даже ксеноген- казали недавние научные исследования, опухоли

ными. Doulamis I. P. и соавт. вводили аллогенные состоят не только из злокачественных клеток, они

или аутологичные митохондрии мышечных клеток представляют собой сложную систему опухолевых

в поврежденные участки сердца крыс с диабетом, и неопухолевых клеток, которые создают симбио-

оба варианта митохондрий приводили к восстанов- тические отношения в микроокружении опухоли,

лению функции левого желудочка и уменьшению способствуя выживанию и устойчивости к химио-

размера инфаркта [33]. Митохондрии можно вво- терапии. Злокачественные клетки способны вы-

дить непосредственно в поврежденную область теснять целые митохондрии или некоторые из их

или в другое место. Например, Lin H. S. и соавт. вво- компонентов, включая мтДНК, цитохром С и фор-

дили митохондрии в селезенку для лечения ишеми- милированные пептиды в микроокружение опу-

чески поврежденной печени [34]. Кроме того, в про- холи [42]. Они, в свою очередь, функционируют как

шлом исследователи чаще вводили митохондрии ассоциированные с повреждением молекулярные

непосредственно в региональную ишемическую паттерны (DAMP), высвобождающиеся из повре-

зону для восстановления повреждения миокарда, жденных или «умирающих» клеток и активируют

а недавно решили вводить митохондрии в левое врожденную иммунную систему.

коронарное устье или коронарную артерию [33, 35]. Elliott R. L. и соавт. (2012) установили, что мито-

Локальная внутримозговая или системная внутри- хондрии, очищенные от иммортализованных, не-

артериальная инъекция митохондрий может зна- трансформированных клеток эпителия молочной

чительно восстановить область инфаркта мозга железы MCF‑12A, могут успешно проникать в кле-

и гибель нейрональных клеток [36]. Кроме того, точные линии рака молочной железы человека

внутриартериальная инъекция или внутрисосуди- и подавлять их в зависимости от дозы. Митохон-

64

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 60-70

Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

дрии из клеток MCF‑12A также могут быть пере- хондрии рассматриваются как системные посред-

несены в клеточные линии MCF‑7 рака молочной ники в межклеточных коммуникациях [49]. Известно

железы человека, что сопровождается повышенной также, что митохондрии могут быть поглощены

чувствительностью к химиотерапии доксорубици- различными типами клеток, как было показано

ном, абраксаном или карбоплатином [43]. Это пер- в исследованиях in vitro и in vivo [50]. Кроме того,

вая публикация, касающаяся переноса митохон- митохондрии в крови могут активировать иммунную

дрий, способствующих апоптозу злокачественных систему за счет увеличения активности фагоцитов

клеток и повышению чувствительности к лекар- и Т-клеток, что может в определенной степени уси-

ственным средствам. лить противоопухолевый эффект митохондрии [51].

Накапливающиеся данные исследований пока- На сегодняшний день в некоторых исследованиях

зывают, что митохондрии опухоли претерпевают обсуждаются иммунные реакции, происходящие

адаптивные изменения для ускорения быстрой во время митохондриальной трансплантации – МТ.

пролиферации опухолевых клеток в кислой и гип- Понимание их участия в эффективности МТ было

оксической микросреде [14]. Таким образом, пред- бы ценным для снижения возможных рисков. При

полагается, что введение здоровых митохондрий существующем митохондриальном заболевании

в опухолевые клетки обладает высокой эффектив- возможна трансплантация митохондрий, получен-

ностью в предотвращении роста опухоли [44]. В на- ных из аутологичных клеток, без воспаления и ауто-

стоящее время экзогенные здоровые митохондрии иммунных реакций [52]. Некоторые исследователи

используются для лечения нескольких карцином, полагают, что аутологичная трансплантация мито-

включая рак молочной железы, рак поджелудоч- хондрий может иметь более эффективные резуль-

ной железы и глиому, и была показана отличная таты. Однако в ряде случаев, включая заболевания,

противоопухолевая эффективность здоровых связанные с митохондриями, или у некоторых наи-

митохондрий [45–47]. При этом авторы на основе более тяжелых пациентов выделение собственных

полученных биохимических данных отмечали факт митохондрий невозможно. С другой стороны, неко-

того, что здоровые митохондрии после митохондри- торым пациентам требуется несколько серий инъек-

альной трансплантации могут значительно снижать ций. Поэтому в этом плане трансплантация гетеро-

способность к окислительному фосфорилированию логичных митохондрий неизбежна [53]. Основными

(OXPHOS) и индуцировать апоптоз в опухолевых возможными проблемами трансплантации гетеро-

клетках. Однако молекулярный сигнальный меха- генных митохондрий являются реакции иммунной

низм этого процесса остается не ясен. системы и молекулярный паттерн, связанный с по-

вреждением (DAMP). Следует отметить, что во всех

Механизм митохондриального проникновения, предыдущих исследованиях сообщалось только об

иммунные реакции одной инъекции митохондрий. А что произойдет по-

Межклеточный перенос митохондрий проис- сле серии инъекций митохондрий в поврежденные

ходит посредством туннельных нанотрубок (ТНТ), ткани? McCully J. D. и соавт. (2017) провели исследо-

внеклеточных везикул (ВВ) и слияния клеток. вание, чтобы узнать поведение иммунной системы

Недавно в крови и кондиционированной среде после прямых или непрямых аутогенных и аллоген-

для культивирования клеток наблюдали свобод- ных инъекций, однократных и серийных инъекций,

ные от клеток и цитоплазматической мембраны а также различного количества изолированных

функционально активные митохондрии [48]. Хотя митохондрий (1 × 105, 1 × 106 или 1 × 107 митохон-

роль внеклеточных митохондрий в межклеточной дрий). Полученные данные показали, что уровень

коммуникации еще предстоит полностью понять, профилей иммунной системы, включая IL‑1, IL‑4, IL‑6,

практические подходы, направленные на перенос IL‑12, IL‑18, IP‑10, макрофагальный воспалительный

интактных митохондрий в клетки-­мишени, были белок MIP‑1 α и MIP‑1 β не изменился. Единичные

разработаны ранее. или серийные инъекции митохондрий не показали

Механизм проникновения митохондрий в клет- наличия DAMP в тканях реципиента [54]. Ramirez-­

ки может быть связан с эндоцитозом, опосредо- Barbieri G. и соавт. (2019) исследовали иммунный

ванным макропиноцитозом, поскольку ингибитор ответ и связанные с повреждением молекулярные

макропиноцитоза может предотвращать интерна- паттерны (DAMPs) у мышей после однократных или

лизацию митохондрий клетками. Более того, мито- многократных внутрибрюшинных инъекций алло-

65

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

генных митохондрий и обнаружили, что уровни цито- дование продемонстрировало новое понимание

кинов и мтДНК в сыворотке не увеличивались ни функции митохондрий при развитии меланомы

после аутологичной, ни после аллогенной митохон- и предполагает, что здоровые митохондрии инги-

дриальной инъекции [55]. бируют пролиферацию опухолевых клеток, пред-

отвращая транскрипцию опухолевых генов. Общая

Особенности митохондрий, связанные с полом понижающая регуляция генов приводит к остановке

Митохондрии являются почти исключительным клеточного цикла и застою клеточной пролифера-

наследием матери в эволюции, и при транспланта- ции, а также к активации аутофагии и апоптоза, что

ционной терапии могут возникнуть половые раз- в конечном итоге приводит к очевидному ингибиро-

личия в функционировании митохондрий. Ранее ванию роста меланомы после митохондриальной

сообщалось, что митохондрии самок животных трансплантационной терапии [59].

(женские митохондрии) более чувствительны

к стрессу и лучше приспособлены для борьбы ЗАКЛЮЧЕНИЕ

с неблагоприятными состояниями, поэтому предпо-

лагалось, что женские митохондрии обладают раз- Сегодня митохондриям придается гораздо боль-

личной активностью в противоопухолевом росте по шее значение, чем «энергетическая установка»

сравнению с митохондриями самцов [56]. в клетках. Митохондриальная трансплантационная

В ряде сообщений описывались тканеспецифи- терапия была активной областью исследований

ческие половые различия в морфологии митохон- для лечения заболеваний, связанных с дисфунк-

дрий и окислительной способности, при этом лишь цией митохондрий, от исследований на животных

немногие исследования показали функциональные до клинических испытаний. Тем не менее, специ-

различия митохондрий при терапии. Вместе с тем фический механизм, обеспечивающий противоопу-

было показано, что митохондрии женщин имеют холевую активность здоровых митохондрий, еще

более высокое содержание белка и способность предстоит охарактеризовать. Механизм межкле-

к производству АТФ, чем у мужчин [57]. По имею- точного переноса митохондрий до сих пор остается

щимся ограниченным данным, женские митохон- частично понятым и требует дальнейшего изучения,

дрии имеют более благоприятную митохондриаль- при этом его таргетирование может обеспечить

но-­ядерную коммуникацию в ответ на стресс по новые возможности в терапии злокачественных

сравнению с мужскими митохондриями [58]. новообразований. Доказательства того, что мито-

Yu Z. и соавт. (2021) оценили активность митохон- хондриальный перенос может происходить сход-

дрий, выделенных от самок и самцов мышей, и ре- ным образом в солидных и гематологических опу-

зультаты показали, что женские митохондрии про- холевых клетках, еще больше повышают важность

являли более высокую активность и способность этого процесса как основы для трансплантации

вырабатывать АТФ, чем мужские митохондрии. Впо- митохондрий. Кроме того, участие митохондриаль-

следствии противоопухолевые митохондриальные ного переноса при прогрессировании рака и раз-

эффекты в ряде экспериментов как на моделях in витии химиорезистентности может объяснить еще

vitro, так и in vivo, доказали, что женские митохон- неясные механизмы действия некоторых противо-

дрии обладают более высокой эффективностью опухолевых препаратов. Доказано, что терапев-

подавления пролиферации опухолевых клеток, чем тический эффект трансплантации митохондрий

мужские митохондрии. Исследование также пока- является потенциальным методом лечения забо-

зало, что женские митохондрии могут вызывать леваний, связанных с митохондриями. Однако есть

более устойчивый стресс-­ответ на транскрипцию несколько проблем, которые необходимо преодо-

гена, чем мужские митохондрии в опухолевых клет- леть, чтобы лечение болезни с помощью транс-

ках, предполагая, что женские митохондрии более плантации митохондрий могло быть эффективно

чувствительны к гипоксическому микроокружению применено людям.

опухоли, чем мужские митохондрии, и в конечном В большинстве исследований подчеркивается,

итоге приводят к более сильному противоопухо- что изоляция митохондрий должна быть завер-

левому эффекту. Авторы использовали интактные шена в короткие сроки при низкой температуре,

митохондрии для изучения их противоопухолевой поскольку они очень чувствительны, а их актив-

активности при внутривенном введении. Это иссле- ность и выживаемость быстро снижаются. Кроме

66

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 60-70

Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

того, в настоящее время не существует метода дли- Поскольку митохондрии легко получить из

тельного хранения митохондрий, поэтому их следует культивируемых клеток, а технология выделения

использовать сразу после выделения. Следова- и сохранения митохондрий становится все более

тельно, протокол оптимального метода выделения зрелой, ожидается, что в будущем будут созданы

и хранения митохондрий, который поддерживает крупномасштабные центры донорства митохон-

их целостность и обеспечивает более длительную дрий. Таким образом, когда аутологичная транс-

выживаемость, должен быть разработан для обес- плантация не может быть выполнена, можно во-

печения возможности клинического использования. время найти подходящего донора митохондрий.

Список источников

1. Schirrmacher V. Mitochondria at Work: New Insights into Regulation and Dysregulation of Cellular Energy Supply and Me-

tabolism. Biomedicines. 2020 Nov 22;8(11):526. https://doi.org/10.3390/biomedicines8110526

2. Simoes ICM, Morciano G, Lebiedzinska-Arciszewska M, Aguiari G, Pinton P, Potes Y, et al. The mystery of mitochon-

dria-ER contact sites in physiology and pathology: A cancer perspective. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Oct

1;1866(10):165834. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165834

3. Bruni F. Mitochondria: From Physiology to Pathology. Life (Basel). 2021 Sep 21;11(9):991. https://doi.org/10.3390/life11090991

4. Kit OI, Frantsiyants EM, Neskubina IV, Cheryarina ND, Shikhlyarova AI, Przhedetskiy YuV, et al. Influence of standard and

stimulated growth of B16/F10 melanoma on AIF levels in mitochondria in cells of the heart and other somatic organs in

female mice.Cardiometry. 2021;(18):113–120. https://doi.org/10.18137/cardiometry.2021.18.113120, EDN: UYZTGH

5. Popov LD. One step forward: extracellular mitochondria transplantation. Cell Tissue Res. 2021 Jun;384(3):607–612.

https://doi.org/10.1007/s00441-021-03428-5

6. Xu Y, Yu Y, Yang B, Hui J, Zhang C, Fang H, et al. Extracellular Mitochondrial Components and Effects on Cardiovascular

Disease. DNA Cell Biol. 2021 Sep;40(9):1131–1143. https://doi.org/10.1089/dna.2021.0087

7. Zhou H, Ren J, Toan S, Mui D. Role of mitochondrial quality surveillance in myocardial infarction: From bench to bedside.

Ageing Res Rev. 2021 Mar;66:101250. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101250

8. Kossenkov AV, Milcarek A, Notta F, Jang GH, Wilson JM, Gallinger S, et al. Mitochondrial fitness and cancer risk. PLoS One.

2022;17(10):e0273520. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0273520

9. Bock FJ, Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Feb;21(2):85–100.

https://doi.org/10.1038/s41580-019-0173-8

10. Hayes JD, Dinkova-Kostova AT, Tew KD. Oxidative Stress in Cancer. Cancer Cell. 2020 Aug 10;38(2):167–197.

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.06.001

11. Martinez-Reyes I, Cardona LR, Kong H, Vasan K, McElroy GS, Werner M, et al. Mitochondrial ubiquinol oxidation is neces-

sary for tumour growth. Nature. 2020 Sep;585(7824):288–292. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2475-6

12. Lee JH, Park A, Oh KJ, Lee SC, Kim WK, Bae KH. The role of adipose tissue mitochondria: regulation of mitochondrial func-

tion for the treatment of metabolic diseases. Int J Mol Sci. 2019 Oct 4;20(19):4924. https://doi.org/10.3390/ijms20194924

13. Liu Z, Sun Y, Qi Z, Cao L, Ding S. Mitochondrial transfer/transplantation: an emerging therapeutic approach for multiple

diseases. Cell Biosci. 2022 May 19;12(1):66. https://doi.org/10.1186/s13578-022-00805-7

14. Jing X, Yang F, Shao C, Wei K, Xie M, Shen H, et al. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenviron-

ment. Mol Cancer. 2019 Nov 11;18(1):157. https://doi.org/10.1186/s12943-019-1089-9

15. Dong L, Gopalan V, Holland O, Neuzil J. Mitocans Revisited: Mitochondrial Targeting as Efficient Anti-Cancer Therapy. Int

J Mol Sci. 2020 Oct 26;21(21):7941. https://doi.org/10.3390/ijms21217941

16. Jia D, Park JH, Jung KH, Levine H, Kaipparettu BA. Elucidating the Metabolic Plasticity of Cancer: Mitochondrial Repro-

gramming and Hybrid Metabolic States. Cells. 2018 Mar 13;7(3):21. https://doi.org/10.3390/cells7030021

17. Li J, Agarwal E, Bertolini I, Seo JH, Caino MC, Ghosh JC, et al. The mitophagy effector FUNDC1 controls mitochondrial re-

programming and cellular plasticity in cancer cells. Sci Signal. 2020 Jul 28;13(642):eaaz8240.

https://doi.org/10.1126/scisignal.aaz8240

18. Damaghi M, West J, Robertson-Tessi M, Xu L, Ferrall-Fairbanks MC, Stewart PA, et al. The harsh microenvironment in early

breast cancer selects for a Warburg phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 19;118(3):e2011342118.

https://doi.org/10.1073/pnas.2011342118

67

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

19. Humpton TJ, Alagesan B, DeNicola GM, Lu D, Yordanov GN, Leonhardt CS, et al. Oncogenic KRAS Induces NIX-Mediated

Mitophagy to Promote Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2019 Sep;9(9):1268–1287.

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-1409

20. Margulis L. Symbiotic theory of the origin of eukaryotic organelles; criteria for proof. Symp Soc Exp Biol. 1975;(29):21–38.

21. Hosseinian S, Ali Pour P, Kheradvar A. Prospects of mitochondrial transplantation in clinical medicine: Aspirations and

challenges. Mitochondrion. 2022 Jul;65:33–44. https://doi.org/10.1016/j.mito.2022.04.006

22. Singh B, Modica-Napolitano JS, Singh KK. Defining the momiome: Promiscuous information transfer by mobile mitochondria

and the mitochondrial genome. Semin Cancer Biol. 2017 Dec;47:1–17. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.05.004

23. Shanmughapriya S, Langford D, Natarajaseenivasan K. Inter and Intracellular mitochondrial trafficking in health and dis-

ease. Ageing Res Rev. 2020 Sep;62:101128. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101128

24. Levoux J, Prola A, Lafuste P, Gervais M, Chevallier N, Koumaiha Z, et al. Platelets Facilitate the Wound-Healing Capability

of Mesenchymal Stem Cells by Mitochondrial Transfer and Metabolic Reprogramming. Cell Metab. 2021 Feb 2;33(2):283–

299. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.006

25. Walters HE, Cox LS. Intercellular Transfer of Mitochondria between Senescent Cells through Cytoskeleton-Supported In-

tercellular Bridges Requires mTOR and CDC42 Signalling. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:6697861.

https://doi.org/10.1155/2021/6697861

26. Ali Pour P, Hosseinian S, Kheradvar A. Mitochondrial transplantation in cardiomyocytes: foundation, methods, and out-

comes. Am J Physiol Cell Physiol. 2021 Sep 1;321(3):C489–C503. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00152.2021

27. Doulamis IP, Guariento A, Duignan T, Kido T, Orfany A, Saeed MY, et al. Mitochondrial transplantation by intra-arterial injection

for acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Sep 1;319(3):F403–F413. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00255.2020

28. Park A, Oh M, Lee SJ, Oh KJ, Lee EW, Lee SC, et al. Mitochondrial Transplantation as a Novel Therapeutic Strategy for Mi-

tochondrial Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Apr 30;22(9):4793. https://doi.org/10.3390/ijms22094793

29. Russell OM, Gorman GS, Lightowlers RN, Turnbull DM. Mitochondrial Diseases: Hope for the Future. Cell. 2020 Apr

2;181(1):168–188. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.051

30. Sidarala V, Pearson GL, Parekh VS, Thompson B, Christen L, Gingerich MA, et al. Mitophagy protects β cells from inflam-

matory damage in diabetes. JCI Insight. 2020 Dec 17;5(24):e141138. https://doi.org/10.1172/jci.insight.141138

31. Kitani T, Kami D, Kawasaki T, Nakata M, Matoba S, Gojo S. Direct human mitochondrial transfer: a novel concept based on the

endosymbiotic theory. Transplant Proc. 2014 May;46(4):1233–1236. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.11.133

32. Katrangi E, D’Souza G, Boddapati SV, Kulawiec M, Singh KK, Bigger B, et al. Xenogenic transfer of isolated murine mitochon-

dria into human rho0 cells can improve respiratory function. Rejuvenation Res. 2007 Dec;10(4):561–570.

https://doi.org/10.1089/rej.2007.0575

33. Doulamis IP, Guariento A, Duignan T, Orfany A, Kido T, Zurakowski D, et al. Mitochondrial transplantation for myocardial

protection in diabetic hearts. Eur J Cardiothorac Surg. 2020 May 1;57(5):836–845. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezz326

34. Lin HC, Liu SY, Lai HS, Lai IR. Isolated mitochondria infusion mitigates ischemia-reperfusion injury of the liver in rats. Shock.

2013 Mar;39(3):304–310. https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318283035f

35. Blitzer D, Guariento A, Doulamis IP, Shin B, Moskowitzova K, Barbieri GR, et al. Delayed Transplantation of Autologous Mi-

tochondria for Cardioprotection in a Porcine Model. Ann Thorac Surg. 2020 Mar;109(3):711–719.

https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2019.06.075

36. Huang PJ, Kuo CC, Lee HC, Shen CI, Cheng FC, Wu SF, et al. Transferring Xenogenic Mitochondria Provides Neural Protec-

tion Against Ischemic Stress in Ischemic Rat Brains. Cell Transplant. 2016;25(5):913–927.

https://doi.org/10.3727/096368915X689785

37. Patananan AN, Sercel AJ, Wu TH, Ahsan FM, Torres A, Kennedy SAL, et al. Pressure-Driven Mitochondrial Transfer Pipeline

Generates Mammalian Cells of Desired Genetic Combinations and Fates. Cell Rep. 2020 Dec 29;33(13):108562.

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108562

38. Lindqvist D, Wolkowitz OM, Picard M, Ohlsson L, Bersani FS, Fernström J, et al. Circulating cell-free mitochondrial DNA,

but not leukocyte mitochondrial DNA copy number, is elevated in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology.

2018 Jun;43(7):1557–1564. https://doi.org/10.1038/s41386-017-0001-9

39. Miller B, Kim SJ, Kumagai H, Mehta HH, Xiang W, Liu J, et al. Peptides derived from small mitochondrial open reading

frames: Genomic, biological, and therapeutic implications. Exp Cell Res. 2020 Aug 15;393(2):112056.

https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2020.112056

68

Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 60-70

Кит О. И., Франциянц Е. М., Шихлярова А. И., Нескубина И. В. Митохондриальная трансплантация – новые вызовы раку

40. Picca A, Beli R, Calvani R, Coelho-Júnior HJ, Landi F, Bernabei R, et al. Older Adults with Physical Frailty and Sarcopenia

Show Increased Levels of Circulating Small Extracellular Vesicles with a Specific Mitochondrial Signature. Cells. 2020 Apr

15;9(4):973. https://doi.org/10.3390/cells9040973

41. Sahinbegovic H, Jelinek T, Hrdinka M, Bago JR, Turi M, Sevcikova T, et al. Intercellular Mitochondrial Transfer in the Tumor

Microenvironment. Cancers (Basel). 2020 Jul 4;12(7):1787. https://doi.org/10.3390/cancers12071787

42. Roh JS, Sohn DH. Damage-Associated Molecular Patterns in Inflammatory Diseases. Immune Netw. 2018 Aug;18(4):e27.

https://doi.org/10.4110/in.2018.18.e27

43. Elliott RL, Jiang XP, Head JF. Mitochondria organelle transplantation: introduction of normal epithelial mitochondria into

human cancer cells inhibits proliferation and increases drug sensitivity. Breast Cancer Res Treat. 2012 Nov;136(2):347–

354. https://doi.org/10.1007/s10549-012-2283-2

44. Rushande AM, Kuwahara Y, Roudkenar MH. Mitochondrial transplantation as a potential and novel master key for treatment

of various incurable diseases. Cytotechnology. 2019 Apr;71(2):647–663. https://doi.org/10.1007/s10616-019-00302-9

45. Fu A., Hou Y., Yu Z., Zhao Z., Liu X. Healthy mitochondria inhibit the metastatic melanoma in lungs. Int J Biol Sci. 2019;15:2707–

2718. https://doi.org/10.7150/ijbs.38104

46. Chang JC, Chang HS, Wu YC, Cheng WL, Lin TT, Chang HJ, et al. Mitochondrial transplantation regulates antitumour activ-

ity, chemoresistance and mitochondrial dynamics in breast cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2019 Jan 23;38(1):30.

https://doi.org/10.1186/s13046-019-1028-z

47. Sun C, Liu X, Wang B, Wang Z, Liu Y, Di C, et al. Endocytosis-mediated mitochondrial transplantation: Transferring normal

human astrocytic mitochondria into glioma cells rescues aerobic respiration and enhances radiosensitivity. Theranostics.

2019;9(12):3595–3607. https://doi.org/10.7150/thno.33100

48. Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, et al. Blood contains circulating cell-free respira-

tory competent mitochondria. FASEB J. 2020 Mar;34(3):3616–3630. https://doi.org/10.1096/fj.201901917RR

49. Zhao Z, Yu Z, Hou Y, Zhang L, Fu A. Improvement of cognitive and motor performance with mitotherapy in aged mice. Int

J Biol Sci. 2020;16(5):849–858. https://doi.org/10.7150/ijbs.40886

50. Fu A. Mitotherapy as a Novel Therapeutic Strategy for Mitochondrial Diseases. Curr Mol Pharmacol. 2020;13(1):41–49.

https://doi.org/10.2174/1874467212666190920144115

51. Desdín-Micó G, Soto-Heredero G, Aranda JF, Oller J, Carrasco E, Gabandé-Rodríguez E, et al. T cells with dysfunctional mi-

tochondria induce multimorbidity and premature senescence. Science. 2020 Jun 19;368(6497):1371–1376.

https://doi.org/10.1126/science.aax0860

52. Chen Y, Yang F, Chu Y, Yun Z, Yan Y, Jin J. Mitochondrial transplantation: opportunities and challenges in the treatment of

obesity, diabetes, and nonalcoholic fatty liver disease. J Transl Med. 2022 Oct 22;20(1):483.

https://doi.org/10.1186/s12967-022-03693-0

53. Roushandeh AM, Kuwahara Y, Roudkenar MH. Mitochondrial transplantation as a potential and novel master key for treat-

ment of various incurable diseases. Cytotechnology. 2019 Apr;71(2):647–663.

https://doi.org/10.1007/s10616-019-00302-9

54. McCully JD, Cowan DB, Emani SM, Del Nido PJ. Mitochondrial transplantation: From animal models to clinical use in hu-

mans. Mitochondrion. 2017 May;34:127–134. https://doi.org/10.1016/j.mito.2017.03.004

55. Ramirez-Barbieri G, Moskowitzova K, Shin B, Blitzer D, Orfany A, Guariento A, et al. Alloreactivity and allorecognition of syn-

geneic and allogeneic mitochondria. Mitochondrion. 2019 May;46:103–115. https://doi.org/10.1016/j.mito.2018.03.002

56. Ventura-Clapier R, Moulin M, Piquereau J, Lemaire C, Mericskay M, Veksler V, et al. Mitochondria: a central target for sex

differences in pathologies. Clin Sci (Lond). 2017 May 1;131(9):803–822. https://doi.org/10.1042/CS20160485

57. Beaudry KM, Devries MC. Sex-based differences in hepatic and skeletal muscle triglyceride storage and metabolism 1.

Appl Physiol Nutr Metab. 2019 Aug;44(8):805–813. https://doi.org/10.1139/apnm-2018-0635

58. Demarest TG, McCarthy MM. Sex differences in mitochondrial (dys)function: Implications for neuroprotection. J Bioenerg

Biomembr. 2015 Apr;47(1–2):173–188. https://doi.org/10.1007/s10863-014-9583-7

59. Yu Z, Hou Y, Zhou W, Zhao Z, Liu Z, Fu A. The effect of mitochondrial transplantation therapy from different gender on in-

hibiting cell proliferation of malignant melanoma. Int J Biol Sci. 2021;17(8):2021–2033.

https://doi.org/10.7150/ijbs.59581

69

South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 60-70

Kit O. I., Frantsiyants E. M., Shikhlyarova A. I., Neskubina I. V. Mitochondrial transplantation: new challenges for cancer

Информация об авторах:

Кит Олег Иванович – академик РАН, д.м.н., профессор, генеральный директор, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский

центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3061-6108, SPIN: 1728-0329, AuthorID: 343182, ResearcherID: U-2241-2017, Scopus Author ID: 55994103100

Франциянц Елена Михайловна – д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по научной работе, ФГБУ «Национальный меди-

цинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская

Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3618-6890, SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

Шихлярова Алла Ивановна – д.б.н., профессор, старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухо-

лей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2943-7655, SPIN: 6271-0717, AuthorID: 482103, ResearcherID: Y-6275-2018, Scopus Author ID: 6507723229

Нескубина Ирина Валерьевна  – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей,

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086, SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688, ResearcherID: AAG-8731-2019, Scopus Author ID: 6507509066

Вклад авторов:

Кит О. И. – научное редактирование;

Франциянц Е. М. – написание текста, анализ и интерпретация данных;

Шихлярова А. И. – научное редактирование;

Нескубина И. В. – техническое редактирование, оформление библиографии.

70