Мио-инозитол: микронутриент для "тонкой настройки" женской репродуктивной сферы

Торшин И.Ю.; Громова О.А.; Калачёва А.Г.; Тетруашвили Н.К.; Демидов В.И.

DOI: 10.32364/2618-8430-2018-1-2-148-155

Мио-инозитол: микронутриент для «тонкой настройки» женской репродуктивной сферы

К.х.н. И.Ю. Торшин1, профессор О.А. Громова1, к.м.н. А.Г. Калачёва2, профессор Н.К. ТетрУашвили3, к.м.н. В.И. Демидов2

1 ФИЦ ИУ РАН, Москва, Россия

2 ФГБОУ ВО ИвГМА Минздрава России, Иваново, Россия

3 ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Мио-инозитол необходим для синтеза сигнальных молекул инозитолфосфатов, участвующих в реализации эффектов репродуктивных гормонов. Недостаточная обеспеченность мио-инозитолом ассоциирована с нарушениями менструального цикла, бесплодием, поликистозом яичников и врожденными пороками плода. Дотации мио-инозитола улучшают формирование овуляторных циклов, зрелых ооцитов, повышают вероятность беременности, снижают риск фолат-резистентных пороков развития, гестационного диабета, макросомии плода. Мио-инозитол благоприятно воздействует на липидный профиль крови; препятствует избыточному набору веса при беременности, противодействует формированию глюкозотолерантности и инсулинорезистентности у женщин с нарушениями менструального цикла, снижает хроническое воспаление при атерогенном профиле крови. Мио-инозитол поддерживает противоопухолевый иммунитет. Уровень мио-инозитола в организме снижается при употреблении нефротоксичных лекарственных средств. Потребность в мио-инозитоле повышается при патологии почек (пиелонефрит, гломерулонефрит, диабетическая нефро-патия, нефропатия беременных, почечная форма артериальной гипертензии и др.), при гипергликемическом типе питания. Ключевые слова: мио-инозитол, овуляция, гормональные рецепторы, поликистоз яичников, фолат-резистентные пороки развития, Миоферт.

Для цитирования: Торшин И.Ю, Громова ОА., Калачёва А.Г. и др. Мио-инозитол: микронутриент для «тонкой настройки» женской репродуктивной сферы. РМЖ. Мать и дитя. 2018;1(2):148-155.

Myo-inositol: micronutrient for "fine tuning" of the female reproductive sphere

I.Yu. Torshin1, O.A. Gromova1, A.G. Kalacheva2, N.K. Tetruashvili3, V.I. Demidov2

1 Federal Research Center "Computer Science and Control" of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation

2 Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russian Federation

3 VI. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russian Federation

ABSTRACT

Myo-inositol is necessary for the synthesis of signal molecules of inositol phosphates involved in effect mediation of reproductive hormones. Insufficiency of myo-inositol is associated with menstrual irregularities, infertility, polycystic ovaries and congenital malformations of the fetus. Myo-inositol supplement improves the formation of ovulatory cycles, mature oocytes, the probability of pregnancy; reduce the risk of folate-re-sistant malformations, gestational diabetes, and fetal macrosomia. Myo-inositol favorably affects the lipid profile of the blood; prevents excessive weight gain during pregnancy, counteracts the formation of glucose tolerance and insulin resistance in women with menstrual irregularities, reduces chronic inflammation in the atherogenic profile of the blood. Myo-inositol supports antitumor immunity. The level of myo-inositol in the body decreases with the use of nephrotoxic medicinal products. Myo-inositol dependence increases with kidney pathology (pyelonephritis, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, nephropathy of pregnancy, renal form of hypertension, etc.), with hyperglycaemic type of nutrition. Key words: myo-inositol, ovulation, hormonal receptors, polycystic ovary, folate-resistant developmental defects, Miofert. For citation: Torshin I.Yu., Gromova O.A., Kalacheva A.G. et al. Myo-inositol: micronutrient for "fine tuning" of the female reproductive sphere. Russian Journal of Woman and Child Health. 2018;1(2):148-155.

Введение

При гормональных формах бесплодия у пациенток отмечаются нарушения менструального цикла, ановуляция, синдром поликистоза яичников (СПКЯ), хроническое воспаление, избыточная масса тела и атерогенный профиль крови. Попытки преодоления бесплодия только на основе использования технологий гормональной стимуляции, без устранения вышеперечисленных фоновых патологий зачастую малорезультативны, а в случае зачатия могут приводить к форми-

рованию пороков развития плода. Одной из основополагающих причин коморбидности бесплодия и фоновых патологий является недостаточная обеспеченность микронутриентами (фолаты, мио-инозитол и др.) [1]. Поэтому индивидуально подобранная микронутриентная поддержка является основным инструментом для «тонкой настройки» репродуктивной функции, в т. ч. с целью формирования овуляторных циклов, зрелых ооцитов и профилактики пороков развития плода.

Мио-инозитол — эндогенный метаболит, необходимый для синтеза более 50 инозитолфосфатных производ-

Мио-инозитол

Myo-inositol

в он pHj

»Э©0 С- Cg>Q) О

Созревающий Овуляция Желтое тело Отмирающее

фолликул Ovulation Corpus luteum желтое тело

Maturing follicle Dying

corpus luteum

Мио-инозитол / Myo-inositol ■

0ГГТТ"ГГ"ГТТТ

- Начало менструации

Beginning of menstruation

День менструального цикла

Day of the menstrual cycle

Среднее / Average Физиологическая норма By biological state Групповая вариабельность Inter-cycle variability Индивидуальная вариабельность Inter-woman variability

Рис. 1. Воздействие мио-инозитола на передачу сигнала от гонадолиберина (ГНРГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

Fig. 1. The effect of myo-inositol on the transmission of a signal from gonadoliberin (LHRH), luteinizing hormone (LH) and follicule-stimulating hormone (FSH)

ных, участвующих в передаче внутриклеточного сигнала от рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГНРГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), инсулина и др. [2]. Принципиальным условием синтеза достаточного количества мио-ино-зитола (2-3 г/сут) является совершенное здоровье почек. Их заболевания (пиелонефрит, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, почечная форма гипертензии и др.) и лекарственная нагрузка на этот орган резко снижают синтез мио-инозитола в почках. Соответственно, при любой патологии почек у пациентки возникает недостаточность мио-инозитола, для коррекции которой необходим прием данного микронутриента, в т. ч. с целью поддержки функционирования репродуктивной системы.

Для принятия врачом осознанного решения о необходимости назначения пациентке мио-инозитола необходимо понимание всего спектра его молекулярно-физиологических воздействий на репродуктивную сферу. В настоящей работе представлен анализ результатов исследований, в которых изучались эффекты мио-инозитола, проведенный посредством компьютерного анализа массива из 44 тыс. статей в рецензируемых научных журналах, опубликованных к 2018 г., на основе современных методов интеллектуального анализа данных [3].

Анализ показал, что десятки разновидностей рецепторов (например, рецепторы ГНРГ, ФСГ, ЛГ, гистамино-вые, ГАМК и т. д.), будучи активированными, задействуют специальные сигнальные белки фосфоинозитолкиназы (в т. ч. PI3K), приводящие к секреции кальция из эндоплаз-матического ретикулума клетки в цитозоль [2]. Кальций, диацилглицерол, циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и различные фосфат-производные мио-инозито-ла (фосфатидилинозитол и пр.) являются эссенциальными «вторичными сигналами» (англ. «secondary messenger»), участвующими в регуляции каскадных механизмов, выполняющих биологические роли соответствующих рецепторов.

- Начало менструации День менструального цикла

Beginning of menstruation Day of the menstrual cycle

В нашей предыдущей статье показано, что нарушения обмена мио-инозитола приводят к инсулинорезистент-ности, ГНРГ/ФСГ/ЛГ-резистентности клеток, нарушениям овуляции, торможению вызревания ооцитов (рис. 1) и ускоряют формирование поликистозных яичников [4]. В настоящей статье мы рассмотрим влияние мио-инози-тола на репродукцию, иммунитет, лечение бесплодия, синергизм с фолатами и другими витаминами/минералами и профилактику врожденных пороков развития (ВПР).

I Мио-инозитол и РЕПРОДУКТИВНАЯ функция

Мио-инозитол и его производные необходимы для реализации эффектов гонадотропина, ЛГ и ФСГ — тем самым осуществляется значительное влияние на функционирование репродуктивной системы и фертильность (инвазия трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов, плаценты). Следует также отметить, что мио-инозитол, воздействуя на соединительную ткань, не только влияет на состояние костей, кожи и ранозаживление, но и имеет принципиальное значение для физиологического развития эмбриона [5].

Как известно, СПКЯ является основной причиной бесплодия вследствие метаболических, гормональных дисфункций яичников. Поликистоз яичников сочетается с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперин-сулинемией. Комбинированная терапия СПКЯ с включением мио-инозитола снижает риск нарушений обмена углеводов и жиров у пациенток с избыточной массой тела; положительно влияет на состояние гормональной регуляции и функции яичников [6].

Эффекты мио-инозитола в сочетании с фолиевой кислотой (ФК) были изучены в систематическом анализе 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) у женщин с СПКЯ (п=617). Результаты анализа позволяют рекомендовать использование комбинации мио-инози-тол (2-4 г/сут) + ФК (200-400 мкг/сут) в течение 8-12 нед.

7С

sc

5С

(С

3С

для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ [7]. Кроме того, прием мио-инозитола способствует улучшению показателей уровней триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, холестерина и диастолического артериального давления [8].

Проспективное РКИ показало, что мио-инозитол улучшает функциональное состояние ооцитов у пациенток с СПКЯ, которым проводились циклы интраци-топлазматических инъекций сперматозоидов (ИКСИ). В группе, состоявшей из 70 женщин 18-35 лет, 35 пациенток с ановуляторным циклом получали 200 мкг/сут ФК и 2 г/сут мио-инозитола в течение 24 нед., а другие 35 пациенток — плацебо. После 24 нед. только 5 из 35 получавших мио-инозитол пациенток имели ановуляторный цикл, в то время как в контрольной группе такой цикл отмечался у 14 из 35 пациенток, что соответствовало 4-кратному снижению риска возникновения ановуляторного цикла: отношение шансов (ОШ) 0,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,08-0,80, р=0,016) [9].

Иммунитет и мио-инозитол

Мио-инозитол необходим для функционирования Т-кле-ток и В-клеток, NK-лейкоцитов, макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток, гранулоцитов, системы комплемента, интер-феронов. Например, секреция провоспалительных факторов простагландина Е2 (PGE2) и лейкотриена B4 (LTB4) моно-нуклеарными клетками периферической крови снижается при добавлении 600 мкмоль/л мио-инозитола в культуру [10]. Мио-инозитол ингибирует киназы Akt и ERK, вовлеченные в онкопролиферативные процессы, приводит к регрессии поражений бронхов при курении. Исследовались 206 биоп-татов бронхов от курильщиков с большим стажем курения (n=21, возраст — 40-74 года, индекс курильщика >30 пачка/лет). В результате лечения мио-инозитолом отмечено снижение фосфорилирования Akt (р<0,01) и ERK (р<0,05) [11]. Таким образом, для поддержки укрепления противоопухолевого иммунитета необходим прием мио-инозитола.

Мио-инозитол и функционирование печени и почек

Состояние репродуктивной системы женщины напрямую зависит от эффективности функционирования печени и почек. Мио-инозитол оказывает значительное воздействие на функционирование печени, способствуя реализации биологических эффектов фактора роста гепатоцитов, стимулирует секрецию желчи, профилактирует развитие стеатогепатита и цирроза печени. Мио-инозитол поддерживает функции почечных канальцев, осуществляющих реаб-сорбцию необходимых организму макро- и микронутриен-тов из первичной мочи. При диабете отмечается ускоренная элиминация мио-инозитола: его средний уровень в моче у здоровых лиц составляет 5,6 мкг/мл, а у больных с почечной недостаточностью — 29 мкг/мл. Клиренс мио-инозитола у здоровых лиц составляет 2,8 мл/мин (при уровне реабсор-бции 97%), а у пациентов с почечной недостаточностью может достигать 17 мл/мин, что свидетельствует о повышении его выведения с мочой [12]. Поэтому женщины с патологией печени и почек, в т. ч. в анамнезе, должны быть информированы о значении мио-инозитола для поддержки соматического и репродуктивного здоровья.

Мио-инозитол и профилактика пороков развития

В настоящее время отмечается рост числа случаев беременности в позднем возрасте, на фоне хронической патологии печени и почек, беременности в результате применения технологий ЭКО/ИКСИ; возрастает нагрузка токсикантами, антибиотиками, эстрогеновыми и другими «антивитаминными» препаратами. Как следствие, создается почва для формирования патологий беременности, ВПР и отклонений развития плода. Профилактика ВПР фолатами не всегда эффективна, т. к. фолаты — не единственный микронутриент, необходимый для физиологического развития плода. Например, нарушения нейруляции связаны с недостатком не только фолатов, но и витаминов А, В6, В12, цинка и мио-инозитола, причем только 70% дефектов нервной трубки (ДНТ) являются фолат-зависимы-ми [13]. В то же время повторные случаи формирования плодов с ДНТ, несмотря на дотации ФК беременным, указывают на существование фолат-резистентных ДНТ.

Важность применения мио-инозитола для профилактики ДНТ, в особенности фолат-резистентных, обусловлена тем, что производные мио-инозитола принимают комплексное участие в функционировании репродуктивной системы (формировании овуляторных циклов, зрелых ооцитов, эмбриогенезе и развитии плода [14]), применяются для профилактики экстрагенитальной патологии у беременной. Участие мио-инозитола и его производных в обеспечении функционирования рецепторов инсулина, гонадолиберина, ФСГ, ЛГ, факторов роста нервной ткани и др. обеспечивает не только нормальный ход эмбриогенеза и развития плода, но и функционирование сердечно-сосудистой, нервной систем, печени и почек [2]. Особым преимуществом профилактики ВПР мио-инозитолом является его высокий уровень безопасности — даже в дозе 12 г/сут он вызывает легкие побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, метеоризм, диарея) у отдельных пациенток [15]. В то же время в реальной клинической практике препараты мио-инозитола принимаются в дозах от 0,5 до 4,0 г/сут.

В экспериментальных и клинических работах показана эффективность приема мио-инозитола для профилактики пороков развития. Так, дотации мио-инозитола позволяют предупреждать ВПР, связанные с инсулинорезистент-ностью и гипергликемией, характерными для пациенток с избыточной массой тела и СПКЯ. Фосфат-производные мио-инозитола участвуют в процессах передачи сигнала от инсулинового рецептора [2], и поэтому его низкие концентрации в тканях эмбриона на этапе органогенеза могут индуцировать эмбриопатии, связанные с гипергликемией.

В эксперименте на моделях стрептозоцинового диабета у беременных крыс было показано, что содержание мио-инозитола в эмбрионах было ниже на 36% по сравнению с таковым в контрольной группе без диабета (р=0,01), ассоциировалось с задержкой развития эмбриона (его длина в основной группе — 3,37±0,04 мм, в контрольной — 3,87±0,03 мм, р=0,01); пониженным числом сомитов (в основной группе — 27,5±0,2, в контрольной — 29,1±0,2, р=0,01) и повышенной частотой патологий нервной системы (в основной группе — 17,6%, в контрольной — 1,9%, р<0,001) [16]. Прием мио-инозитола при стрептозоцино-вом диабете приводил к значительному снижению частоты развития ДНТ (в основной группе — 9,5%, в контроль-

Таблица 1. Гены, мутации которых приводят к ДНТ в эксперименте, а соответствующие белки-ферменты нуждаются в определенных микронутриентных кофакторах (МНК)

Table 1. Genes, whose mutations lead to neural tube defect in the experiment and corresponding enzyme proteins in need of certain micronutrient cofactors (MNCs)

Ген Gene МНК MNC Функция белка Protein function

Микронутриенты, специализирующиеся на защите генов развития плода / Micronutrients, specializing in the protection of fetation genes

DNMT3B Bg, Zn Метилирование ДНК во время роста эмбриона / DNA methylation during embryo growth

JMJ Bg Эмбриональное развитие сердца, печени и нервной трубки / Embryonic development of the heart, liver and neural tube

GRHL3 B8 Нейруляция, линия мышей «закрученный хвост» / Neurulation, the line of curly-tail mice

Tcfap2a A Развитие нервной трубки, глаз, лица / Development of the neural tube, eyes, face

BRCA1 Zn Ремонт ДНК в ответ на повреждение ДНК / DNA repair in response to DNA damage

Dbf4 Zn Репликация ДНК во время размножения клеток / DNA replication during cell growth

GLI3 Zn Рост хондроцитов, формирование черепа и конечностей / Chondrocyte growth, skull and limbs formation

Микронутриенты, специализирующиеся на защите генов развития клеток / Micronutrients, specializing in the protection of cell development

FOG1 Zn Дифференцировка мегакариоцитов / Differentiation of megakaryocytes

Trp53 Zn Регулировка роста/апоптоза клеток / Cell growth/apoptosis regulation

ITGA6 Ca Интегрин, рецептор ламинина / Integrin, laminin receptor

MLP Ca Движение клетки за счет актинового цитоскелета / Cell movement due to the actin cytoskeleton

RARA A Рецептор ретиноевой кислоты, который необходим для роста клеток / The retinoic acid receptor is necessary for cell growth

ной — 20,4%, р<0,05) [17]. Достоверное снижение частоты встречаемости ДНТ наблюдалось при использовании мио-инозитола в дозе 0,08 г/кг/сут, в то время как увеличение дозы до 0,16 г/кг/сут и даже до 0,5 г/кг/сут не приводило к существенному улучшению результата профилактики ДНТ [18].

Клинические наблюдения за группами пациенток с гестационным диабетом (ГД) подтверждают результаты экспериментальных исследований. Прием мио-инозитола снижает риск возникновения ГД даже у женщин с семейной историей диабета 2-го типа. Например, в проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании группа пациенток получала 4 г/сут мио-инозитола и 400 мкг/сут ФК, разделенные на 2 приема в сутки (п=110), начиная с конца I триместра. Пациентки в группе плацебо (п=110) получали только 400 мкг/сут ФК. Заболеваемость ГД была значительно ниже при приеме мио-инозитола — 6%, в то время как в контрольной группе — 15,3% (0Ш=0,35, р=0,04). При приеме мио-инозитола также были отмечены статистически значимое снижение частоты макросомии (масса плода >4000 г) и уменьшение средней массы плода в сторону середины интервала нормы [19].

Кроме того, в экспериментальных исследованиях были определены гены, опосредующие взаимосвязь риска ДНТ, дефицитов мио-инозитола и других микронутриен-тов, а также существование фолат-чувствительных и фо-лат-резистентных моделей ДНТ [20]. В экспериментах по делеции генов было установлено более 60 генов, инактивация которых приводит к формированию линий мышей с ДНТ. Эти гены встречаются и у человека. Анализ экспериментального материала с использованием метода анализа функциональных взаимосвязей [21, 22] показал, что не менее 19 из 60 генов кодируют белки и ферменты, активность или уровни которых существенно зависят от наличия определенных микронутриентных кофакторов (табл. 1) [23].

К микронутриентам, необходимым для профилактики ДНТ, относятся цинк, мио-инозитол, фолаты, магний, кальций и витамин А. Дефицит каждого из этих микро-нутриентов имитирует делецию соответствующего гена (т. к. активность соответствующего белка резко снизится при отсутствии кофактора). Первичная профилактика ДНТ ФК, мио-инозитолом, цинком и витамином А была продемонстрирована и в экспериментальных и в клинических исследованиях [24].

Нарушения нейруляции в линии мышей «закрученный хвост» (англ. curly tail, ген Ct/GRHL3) более, чем другие мутантные линии, напоминают ДНТ, наблюдаемые в акушерской практике. Данная линия (рис. 2) является фолат-резистентной, и эффективная профилактика ДНТ в этой линии может быть достигнута дотациями

Рис. 2. Мыши линии «закрученный хвост». А. Эмбрион с экзэнцефалией, миеломенингоцеле (см. стрелки) и закрученным хвостом. B. Взрослые представители линии с различной степенью дефекта хвоста при одинаковой генетической предрасположенности к ДНТ

Fig. 2. Curly tail mice line. А. An embryo with exencephaly, myelomeningocele (see arrows) and swirling tail. B. Adult representatives of the lines with different degree of the tail defect with the same genetic predisposition to neural tube defect

Таблица 2. Мио-инозитол-зависимые белки человека, участвующие в процессах эмбрионального развития Table 2. Myo-inositol-dependent proteins of human, involved in the processes of embryonic development

Ген Gene Белок Protein Функция Function

AKT2 RAC-протеинкиназа RAC-protein kinase Деление клеток, рост тканей, ангиогенез, правильное позиционирование нейронов Cell division, tissue growth, angiogenesis, correct positioning of neurons

ERBB4 Рецептор ERB ERB receptor Дифференциация миокарда и миграция нейронов во время эмбрионального развития Differentiation of the myocardium and migration of neurons during embryonic development

ERN1,2 Сигналы эндоплазма-ядро Signals endoplasm-core Mg-зависимый белок, регулировка апоптоза Mg-dependent protein, apoptosis regulation

FLNA,B^ Филамины Filamins Структура нейробласта, миогенез Neuroblast structure, myogenesis

MET Рецептор фактора роста гепатоцитов The receptor of hepatocyte growth factor Гаструляция, развитие и миграция предшественников нейронов, ангиогенез и формирование почек Gastrulation, development and migration of neuronal precursors, angiogenesis and kidney formation

PDGFRA Рецептор PDGF PDGF receptor Развитие скелета, закрытие нервной трубки The development of the skeleton, occlusion of the neural tube

PIP5K1C Фосфатидилинозитолкиназа Phosphatidylinositol kinase Формирование нервной трубки Neural tube formation

PLEKHO1 Плекстрин О1 Pleckstrin O1 Дифференциация мышц, остеокластов Differentiation of muscles, osteoclasts

POU1F1 Гипофизарный фактор транскрипции 1 Pituitary transcription factor 1 Формирование передней доли гипофиза Anterior pituitary formation

PRKD1 Киназа D1 D1 kinase Mg-зависимый белок, ветвление дендритов, ангиогенез, дифференцировка остеобластов Mg-dependent protein, the branching of dendrites, angiogenesis, differentiation of osteoblasts

мио-инозитола [25]. Другими важными микронутриен-тами для профилактики ДНТ в линии «закрученный хвост» являются ретиноевая кислота, витамины В2, С и D. В то же время профилактика ДНТ посредством фолатов, пиридок-сина, витамина В12 или цинка не имела эффекта [26].

В эксперименте было показано, что ФК в сочетании с мио-инозитолом эффективно снижает риск врожденных дефектов через эпигенетические эффекты (метилирование ДНК) и сигнальный путь Ш^/катенин. В частности, сочетание ФК с мио-инозитолом предотвращает нарушение активности каскада ШП алкоголем и способствует нормальной активации генов во время кардиогенеза. Например, впрыскивание 25% этанола в перепелиные яйца приводило к формированию аномалий сердечных клапанов у 68% эмбрионов, и только у 32% наблюдалось нормальное развитие. Совместное впрыскивание этанола и ФК (10 мкг/мл) приводило к нормальному кардиогенезу у 51% эмбрионов, а совместное применение ФК и мио-инозитола — у 62% эмбрионов, что близко к значению в 67% в контрольной группе [27].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Мио-инозитол существенно уменьшает частоту встречаемости ДНТ, даже при отсутствии дотаций фолатов. Эм-бриопротекторные эффекты мио-инозитола проявляются в увеличении метаболизма липидов, стимулировании основного сигнального белка протеинкиназы С и повышении экспрессии рецепторов ретиноевой кислоты, таким образом, закрытие задней части нервной трубки происходит без задержки [28].

Молекулярно-биологические исследования позволили очертить круг мио-инозитол-зависимых белков, посредством которых и осуществляется эмбриопротек-ция мио-инозитолом (протеинкиназа С, рецепторы ино-зитол-1,4,5-трифосфата, ферменты инозитол-1,3,4-три-

фосфат-5/6-киназа, инозитол полифосфат-5-фосфатаза, фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназа и рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа) [23]. Например, рецепторы инозитол-1,4,5-трифосфата обеспечивают эффекты производных мио-инозитола и необходимы для развития пула стволовых клеток сердца в висцеральной мезодерме. Аномальное развитие данного ростка приводит к целому спектру дефектов выносящих сосудов сердца. Делеции генов инозитол-1,4,5-трифосфат рецепторов в эксперименте приводили к выраженной гипоплазии выносящего тракта сердца, правого желудочка и избыточному апоптозу клеток мезодермы [29]. Мутации гена IP3R1, найденные в человеческих популяциях, снижают активность фермента и приводят к врожденной спиноцеребральной атаксии 15-го и 29-го типов (номер по ОМИМ 147265) [30].

Систематический биоинформационный анализ мио-инозитол-зависимых белков человека, участвующих в процессах эмбрионального развития (табл. 2), позволил получить результаты, сопоставимые с результатами систематизированных ранее экспериментальных и моле-кулярно-биологических исследований [2]. В частности, в результате анализа были установлены обсуждавшиеся ранее гены Р1Р5К1С (кодирующий фермент фосфатидилино-зитол-4-фосфат-5-киназу, необходимый для синтеза внутриклеточной сигнальной молекулы фосфатидилинозитол дифосфата) и PDGFRA (рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа, играющего важную роль в эмбриональном развитии, делении и миграции клеток сомита). Кроме того, в результате биоинформационного анализа были выявлены другие перспективные гены для дальнейших экспериментальных и клинических исследований пороков развития (см. табл. 2).

ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МИО-ИНОЗИТОЛА ДЛЯ ПОДДЕРЖКИ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ

Наиболее ярко клиническая эффективность мио-инозитола для решения проблем репродукции была продемонстрирована у пациенток с СПКЯ. Участие мио-инозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществлении эффектов основных репродуктивных гормонов обеспечивает более полное вызревание ооцитов [31]. Например, в РКИ при прохождении циклов ИКСИ пациентки со СПКЯ и хроническим ановулятор-ным бесплодием получали комплекс мио-инозитола 4 г/сут и ФК 400 мкг/сут либо только ФК 400 мкг/сут в течение 3 мес. По сравнению с приемом только ФК сочетанное применение мио-инозитола и ФК обеспечивало достоверное увеличение числа фолликулов диаметром более 15 мм, рост числа активных ооцитов на фоне существенного снижения среднего числа незрелых ооци-тов и повышения среднего числа эмбрионов хорошего качества (по шкале §1) [32].

Важно отметить, что добавление мио-инозитола к ФК у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы ИКСИ, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дозировку рекомбинантного ФСГ (рФСГ) без уменьшения числа клинических беременностей. В группе женщин без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ <10 МЕ/мл (п=100, <40 лет) пациентки получали рФСГ (начальная доза — 150 МЕ) в течение 6 дней. За 3 мес. до начала процедур ЭКО группа была рандомизирована на получение 4 г/сут мио-инозитола и 400 мкг/сут ФК (п=50) или только ФК 400 мкг/сут (п=50). Совместное использование мио-инозитола и ФК позволило снизить общее количество го-надотропинов, необходимое для достижения вызревания ооцитов, в среднем на 400 МЕ (р=0,05) [33].

В сравнительном многоцентровом исследовании была оценена эффективность мио-инозитола и ФК для улучшения качества ооцитов/эмбрионов и результатов цикла ЭКО у пациенток без СПКЯ. Пациентки опытной группы (п=133) получали мио-инозитол 1000 мг/сут и ФК 0,1 мг/сут, а пациентки контрольной группы (п=137) — плацебо. Общее количество зрелых ооцитов было значительно выше в группе мио-инозитол + ФК (12; 95% ДИ: 1-37), чем в группе плацебо (всего 8; 95% ДИ: 0-24) (р<0,001) [34].

В другом проспективном РКИ с участием женщин с СПКЯ, проходящих ЭКО, было также показано, что дотации мио-инозитол + ФК приводят к улучшению показателей оплодотворения и улучшению качества эмбрионов. За 2 мес. до ЭКО группа участниц была рандомизирована на группу плацебо (п=15) и группу «мио-инозитол + ФК» (4000 мг/сут мио-инозитола, 400 мкг/сут ФК, п=14). Из 233 ооцитов, отобранных в группе «мио-инозитол + ФК», оплодотворялись 136 (58,4%), тогда как только 128 из 300 отобранных ооцитов (42,7%) оплодотворились в группе плацебо. Продолжительность стимуляции составила 9,7±3,3 дня в группе «мио-инозитол + ФК» и 11,2±1,8 дня — в группе плацебо (р<0,05). Количество используемых единиц гормона рФСГ было ниже в группе «мио-инозитол + ФК» (1750 ед., плацебо — 1850 ед.) [35].

Метаанализ 6 РКИ (п=935) подтвердил, что прием комбинации «мио-инозитол + ФК» за 3 мес. до проведения ИКСИ способствовал повышению частоты клинической беременности у бесплодных женщин, проходящих

индукцию овуляции для ИКСИ или трансплантацию эмбриона in vitro. Пациентки контрольной группы принимали только ФК. Дотации комбинации мио-инозитол + ФК были ассоциированы со значительно повышенной частотой клинической беременности (р=0,03), более низкой частотой невынашивания (95% ДИ: 0,08-0,50, p=0,0006). Шансы получения эмбриона 1-й степени были выше (ОШ 1,8; 95% ДИ: 1,10-2,74, p=0,02), а риск формирования вырожденных ооцитов — ниже (ОШ 0,5; 95% ДИ: 0,11-0,86, p=0,02) на фоне дотаций мио-инозитол + ФК. Прием комбинации мио-инозитол + ФКтакжеспособствовалснижениюсуммарнойдозыгормо-на рФСГ, необходимого для стимуляции овуляции (-334 ед., 95% ДИ: -591...-210 ед., p=0,001) [36].

Заключение

Анализ исследований свидетельствует о наличии важных резервов нормализации менструального цикла, восстановления чувствительности яичников к гормонам, поддержки противоопухолевого иммунитета, повышения качества ооцитов, вероятности наступления беременности. Очевидно, что в условиях выраженного полигиповитаминоза [37], повсеместного использования «антивитаминных» препаратов [38] и гипергликемиче-ского питания поддержка мио-инозитолом приобретает исключительную важность. Мио-инозитол позволяет не только преодолевать резистентность клеток к инсулину и глюкозе, но и поддерживать ряд сигнальных каскадов (рецепторов ГНРГ, ЛГ, ФСГ и др.), важных для овуляции, вызревания ооцитов, а также обеспечивать профилактику пороков развития (в т. ч. фолат-резистентных). Повысить обеспеченность мио-инозитолом можно, например, посредством приема препарата Миоферт (произведен по технологии GMP, содержит 1000 мг инозита (в виде мио-инозитола) и 200 мкг ФК в 1 пакетике-стике) в виде водного раствора. Для приготовления раствора для питья следует использовать только чистую питьевую воду комнатной температуры, растворение в молоке, соках, киселе недопустимо (т. к. это снизит биодоступность мио-инозитола из препарата).

Работа выполнена при участии гранта РФФИ 15-07-04143 в рамках диссертационного исследования А.Г. Калачёвой.

This work was supported by the Russian Foundation for Basic Research grant 15-07-04143 under thesis research by Alla G. Kalacheva.

Литература

1. Громова О.А., Торшин И. Ю. Витамины и минералы между Сциллой и Харибдой: о мисконцепциях и других чудовищах. М.: Издательство МЦНМО, 2013:693

2. Лиманова О.А., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Систематический анализ мо-лекулярно-физиологических эффектов мио-инозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины. Эффективная фармакотерапия. 2013;28:32-41

3. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018:800

4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачёва А.Г., Тетруашвили Н.К. Роли мио-инозитола в репродуктивном здоровье женщины. Повышение эффективности технологий экстракорпорального оплодотворения. РМЖ. Мать и дитя. 2018;1(1):88-95.

5. Громова О.А., Гончарова Е.А., Торшин И.Ю. и др. Перспективы использования мио-инозитола в предгравидарной подготовке женщин с поликистозом яичников и инсулинорезистентностью. Гинекология. 2014;16(1):58-65

6. Nordio M., Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myoinositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 201;16(5):575-581.

7. Unfer V., Carlomagno G., Dante G., Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2012;28(7):509-515. DOI: 10.3109/09513590.2011.650660.

8. Giordano D., Corrado F., Santamaria A. et al. Effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome: a perspective, randomized, placebo-controlled study. Menopause. 2011;18(1):102-104. DOI: 10.1097/gme.0b013e3181e8e1b1.

9. Venturella R., Mocciaro R., De Trana E. et al. Assessment of the modification of the clinical, endocrinal and metabolical profile of patients with PCOS syndrome treated with myoinositol. Minerva Ginecol. 2012;64(3):239-243.

10. Rysz J., Bartnicki P., Blaszczak R. et al. Anti-inflammatory action of myoinositol in renal insufficiency. Pol Merkur Lekarski. 2006;20(116):180-183.

11. Han W., Gills J.J., Memmott R.M. et al. The chemopreventive agent myoinositol inhibits Akt and extracellular signal-regulated kinase in bronchial lesions from heavy smokers. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2(4):370-376. DOI: 10.1158/1940-6207.

12. Melmed S., Lewin L.M., Bank H. Myo-inositol clearance in renal failure and in patients with normal kidney function. Am J Med Sci. 1977;274(1):55 -59.

13. Cavalli P., Tonni G., Grosso E., Poggiani C. Effects of inositol supplementation in a cohort of mothers at risk of producing an NTD pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011;91(11):962-965. DOI: 10.1002/bdra.22853.

14. Beemster P., Groenen P., Steegers-Theunissen R. Involvement of inositol in reproduction. Nutr Rev. 2002;60(3):80-87.

15. Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(8):931—936.

16. Akashi M., Akazawa S., Akazawa M. et al. Effects of insulin and myo-inositol on embryo growth and development during early organogenesis in streptozocin-induced diabetic rats. Diabetes. 1991;40(12):1574-1579.

17. Khandelwal M., Reece E.A., Wu Y.K., Borenstein M. Dietary myo-inositol therapy in hyperglycemia-induced embryopathy. Teratology. 1998;57(2):79-84.

18. Reece E.A., Khandelwal M., Wu Y.K., Borenstein M. Dietary intake of myo-inositol and neural tube defects in offspring of diabetic rats. Am J Obstet Gynecol. 1997;176(3):536-539.

19. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. Нутрици-альный подход к профилактике избыточной массы тела новорожденных. Гинекология. 2010;12(5): 56-64.

20. Copp A.J., Greene N.D. Neural tube defects: prevention by folic acid and other vitamins. Indian J Pediatr. 2000;67(12):915-921.

21. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний. Трудный пациент. 2008;6(2-3):15-19.

22. Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 2: роль молекулярных генов в системе гемостаза и формировании атеросклероза. Трудный пациент. 2008;6(4):5-11.

23. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Перспективы использования мио-инозитола у женщин с поликистозом яичников и инсулинорезистентностью в программах прегравидарной подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. Эффективная фармакотерапия. 2013;51:12-23.

24. Greene N.D., Copp A.J. Mouse models of neural tube defects: investigating preventive mechanisms. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;135(1):31-41.

25. Manning S.M., Jennings R., Madsen J.R. Pathophysiology, prevention, and potential treatment of neural tube defects. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000;6(1):6-14.

26. Seller M.J. Vitamins, folic acid and the cause and prevention of neural tube defects. Ciba Found Symp. 1994;181:161-173; 173-179.

27. Serrano M., Han M., Brinez P., Linask K.K. Fetal alcohol syndrome: cardiac birth defects in mice and prevention with folate. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(1):75. e7-75.e15.

28. Greene N.D., Copp A.J. Inositol prevents folate-resistant neural tube defects in the mouse. Nat Med. 1997;3(1):60-66.

29. Nakazawa M., Uchida K., Aramaki M. et al. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors are essential for the development of the second heart field. J Mol Cell Cardiol. 2011;51(1):58-66.

30. Synofzik M., Beetz C., Bauer C. et al. Spinocerebellar ataxia type 15: diagnostic assessment, frequency, and phenotypic features. J Med Genet. 2011;48(6):407-412.

31. Серов В.Н., Торшин И.Ю., Громова О.А. Потриместровый подход к назначению витаминно-минеральных комплексов на основе систематического анализа биологической значимости витаминов и микроэлементов в системе мать-плацента-плод. Гинекология. 2010;12(6):24-34.

32. Ciotta L., Stracquadanio M., Pagano I., Carbonaro A., Palumbo M., Gulino F. Effects of myo-inositol supplementation on oocyte's quality in PCOS patients: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(5):509-514.

33. Lisi F., Carfagna P., Oliva M.M. et al. Pretreatment with myo-inositol in non polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:52. DOI: 10.1186/1477-782710-52.

34. Vartanyan E.V., Tsaturova K.A., Devyatova E.A. et al. Improvement in quality of oocytes in polycystic ovarian syndrome in programs of in vitro fertilization. Gynecol Endocrinol. 2017;33(sup1):8-11. DOI: 10.1080/09513590.2017.1399699.

35. Lesoine B., Regidor P.A. Prospective Randomized Study on the Influence of Myoinositol in PCOS Women Undergoing IVF in the Improvement of Oocyte Quality, Fertilization Rate, and Embryo Quality. Int J Endocrinol. 2016;2016:4378507.

36. Zheng X., Lin D., Zhang Y. et al. Inositol supplement improves clinical pregnancy rate in infertile women undergoing ovulation induction for ICSI or IVF-ET. Medicine (Baltimore). 2017;96(49):e8842. DOI: 10.1097/MD.0000000000008842.

37. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микро-нутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпиде-миологических данных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014;13(2):5-15.

38. Громова О.А., Лиманова О.А., Торшин И.Ю. Систематический анализ фундаментальных и клинических исследований как обоснование необходимости совместного использования эстрогенсодержащих препаратов с препаратами магния и пиридоксина. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013;7(3):35-50.

References

1. Gromova O.A., Torshin I. Yu. Vitamins and minerals between Scylla and Charybdis: about misconceptions and other monsters. M.: Publishing house of MCNMO, 2013:693 (in Russ.).

2. Limanova O.A., Gromova O.A., Torshin I.Yu. et al. A systematic analysis of the molecular-physiological effects of myo-inositol: data from molecular biology, experimental and clinical medicine. Effective pharmacotherapy. 2013; 28:32-41 (in Russ.).

3. Gromova OA, Torshin I.Yu. Magnesium and «diseases of civilization.» M.: GEOTAR-Media, 2018: 800 (in Russ.).

4. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Kalacheva A.G., Tetruashvili N.K. The role of myoinositol in the reproductive health of women. Increase the effectiveness of in vitro fertilization technologies. RMJ. Mother and child. 2018;1(1):88-95 (in Russ.).

5. Gromova O.A., Goncharova E.A., Torshin I.Yu. et al. Prospects for the use of myo-inositol in pre-gravity training of women with polycystic ovary and insulin resistance. Gynecology. 2014; 16 (1):58-65 (in Russ.).