CC BY
28
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2015. Volume 5. Issue 6
Ю: 2015-06-1276^-5311 Оригинальная статья
Райгородская Н.Ю., Болотова Н.В., Захарова Н.Б. Мини-пубертат у мальчиков с крипторхизмом
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России
Ключевые слова: мини-пубертат, крипторхизм
Введение
В течение первых месяцев жизни происходит транзиторная активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, получившая название мини-пубертат. Со второй недели постнатального периода показатели гонадотропинов и тестостерона прогрессивно увеличиваются и достигают максимума ко 2 - 3 месяцу. Параллельно с повышением гонадотропинов в возрасте 3 - 6 месяцев отмечается пик антимюллерова гормона и ингибина Б [1-3]. Активная секреция половых гормонов отражает дифференцировку клеток Лейдига и Сертоли - сложный комплекс клеточных реакций, ключевым моментом которого является пролиферация [4].
В литературе ежегодно появляются данные о развитии репродуктивной системы в период мини-пубертата. Многих исследователей интересует значение раннего постнатального периода для созревания гонад и последующей фертильности [5, 6]. Предметом научных дискуссий является развитие репродуктивной системы мальчиков с крипторхизмом. Известно, что тридцать пять процентов мальчиков, перенесших орхиопексию в раннем возрасте, остаются инфертильными [7]. Гистологические исследования, проводимые во время оперативного вмешательства, показали нарушение трансформации гоноцитов в темные сперматогонии и уменьшение общего числа клеток Сертоли в биоптате как ретенционных так и мошоночных тестикул. В нескольких своих работах авторы F. Hadziselimovic и B. Hocht обращают внимание на билатеральное нарушение развития тестикул при одностороннем крипторхизме, независимо от сроков проведения орхиопексии [8, 9]. Изучение мини-пубертата у мальчиков с крипторхизмом представляется перспективным для определения потенциала репродуктивной системы. При анализе литературных данных мы обнаружили единичные исследования, характеризующие мини-пубертат у пациентов с крипторхизмом [10, 11], однако они не учитывают зависимость клинико-гормональных показателей от уровня задержки яичка.
Целью нашего исследования явилось оценить функциональное состояние гонад у мальчиков с различными формами крипторхизма на основании постнатального гормонального обследования.
Материалы и методы
Исследование выполнено на базе кафедры пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии, ЦНИЛ СГМУ, НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ. Проведен анализ результатов клинического и гормонального обследования 42 мальчиков с крипторхизмом и 40 практически здоровых мальчиков в возрасте 2 - 3 месяцев. Все дети родились доношенными, с массой не менее 2500 г и длиной тела не менее 48 см. Из исследования исключалась дети, рожденные ранее 38 недели гестации, имеющие задержку внутриутробного развития, соматическую и/или грубую неврологическую патологию, а также пациенты, имеющие сочетание крипторхизма с другими аномалиями развития наружных половых органов. У двоих мальчиков к трем месяцам жизни отмечалось спонтанное опускание яичка, они также были изъяты из группы исследования. На основании данных ультразвукового обследования пациенты с крипторхизмом были разделены на подгруппы с зависимости от уровня задержки яичка. Подавляющее большинство составили мальчики с односторонней паховой задержкой яичка - 28 (76%) и лишь 4 (9,5%) новорожденных имели двусторонний паховый крипторхизм. Мальчики с односторонней брюшной задержкой яичка составили 10 (21,4%); двусторонняя брюшная задержка тестикул обнаружена у 1 пациента. Учитывая такой характер распределения, мы провели анализ клинико-гормональных показателей в двух подгруппах: 1 подгруппа - пациенты с паховой задержкой яичка (n = 32), 2 подгруппа - пациенты с брюшной задержкой яичка (n = 10). Контрольную группу составили здоровые мальчики, проходившие плановое обследование в детской поликлинике. Информированное согласие родителей на проведение клинического осмотра, гормонального и инструментального обследования детей было получено. Все дети на момент обследования имели средние показатели роста и нормотрофию.
Клиническое обследование детей включало в себя прицельный осмотр наружных половых органов: наличие гонад в мошонке, расположение меатуса, состояние кавернозных тел, измерение объёма гонад орхидометром Prader, генитометрию. Ультразвуковая эхография мошонки и паховых областей осуществлялась при помощи аппарата Medison SA 9900, Южная Корея в В-режиме с использованием линейного датчика Prime 5 - 12 МГц. При ультрасонографии определяли локализацию тестикула, его размер, эхоструктуру, наличие придатка, состояние оболочек. Длину и ширину яичка измеряли при продольном сканировании, а толщину в поперечном положении. Объём гонад высчитывался по формуле: длина*ширина*толщина*0,523. Отсутствие визуализации гонад или сомнительные данные при ультразвуковом исследовании являлись показанием к проведению диагностической лапароскопии. Определение концентраций лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона и ингибина Б проводили методом прямого твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе Stat Fax, США с использованием наборов реагентов производства ЗАО «ДРГ Техсистемс», Россия и DSL, США. Статистический анализ данных выполнили с помощью пакета программ XL Statistics, Version 4. Данные представили в виде медианы (Ме), [25;75] -1 и 3 квартили и средней арифметической с учетом стандартного отклонения (М±а). Для сравнения двух групп по количественному признаку использовали непараметрический критерий Манна-Уитни, различия считали достоверными при уровне p< 0,05
Результаты и обсуждение
В подгруппе детей с паховой ретенцией гонад средний объём скротальных яичек по данным орхиометрии составил 2,3±0,46 мл и не отличался от контрольной группы. При проведении ультразвукового обследования объём скротальных яичек также не имел достоверных различий с контрольной группой и практически в два раза превышал размер паховых гонад (табл. 1).
Бюллетень медицинских Интернет-конференций (ISSN 2224-6150) 2015. Том 5. № 6
Таблица 1. Сравнительная характеристика клинических параметров репродуктивной системы мальчиков с различным уровнем задержки яичка в период мини-пубертата, M±SD
Показатель Группа пациентов с крипторхизмом Контрольная группа Pi P2 Рз
Подгруппа 1 Паховая ретенция Подгруппа 2 Брюшная ретенция
Длина полового члена, см 3,1±0,6 3,0±0,5 3,3±0,4 0,98 0,9 0,96
Объем скротального яичка по данным орхиометрии, см3 2,3±0,46 1,6±0,5 2,3±0,5 0,9 0,02 0,02
Объем яичек по данным УЗИ, см3: - скротальное -ретенционное 0,50±0,28 0,23±0,12 0,28±0,16 0,63±0,18 0,06 0,003 0,01 0,003
М - среднее; SD - стандартное отклонение; р! _ показатель достоверности различий между подгруппой 1 и контрольной группой; р2 - показатель достоверности различий между подгруппой 2 и контрольной группой; р3 _ показатель достоверности различий между подгруппами 1 и 2.
Таблица 2.Сравнительная характеристика гормональных показателей репродуктивной системы мальчиков с различным уровнем задержки яичка в период мини-пубертата, Ме [Ц^
Показатель Группа пациентов с крипторхизмом Контрольная группа Pi Р2 Рз
Подгруппа 1 Паховая ретенция Подгруппа 2 Брюшная ретенция
ЛГ, мМЕ/мл 5,3 [2,6; 7,0] 7,8 [3,5; 11,1] 3,3 [2,4; 4,6] 0,024 0,02 0,09
ФСГ, мМЕ/мл 2,1 [1,3; 4,8] 11,2 [5,4; 19,7] 0,9 [0,7; 1,2] 0,001 0,0007 0,004
Тестостерон, нмоль/л 4,0 [3,0; 5,4] 3,1 [0,9; 4,5] 5,5 [4,6; 6,3] 0,12 0,03 0,1
Ингибин Б, пг/мл 380 [344; 422] 193 [174; 236] 390 [265 - 537] 0,8 0,001 0,001
Ме _ медиана; [Ц!;Ц3] _ интерквартильный размах; р! _ показатель достоверности различий между подгруппой 1 и контрольной группой; р2 _ показатель достоверности различий между подгруппой 2 и контрольной группой; р3 _ показатель достоверности различий между подгруппами 1 и 2.
Длина полового члена соответствовала диапазону [-2;+2] стандартных отклонений, то есть показателям здоровых детей.
В подгруппе мальчиков с абдоминальным крипторхизмом объем мошоночных гонад по данным орхиометрии и ультразвукового обследования, был достоверно меньше относительно пациентов первой подгруппы и резко отличался от здоровых детей (табл. 1). Абдоминальные гонады не визуализированы. Длина полового члена соответствовала диапазону [-2; +2] стандартных отклонений.
В таблице 2 представлена сравнительная характеристика гормональных показателей мальчиков 1 - 3 месяцев с различным уровнем задержки яичка. При анализе результатов гормонального обследования у детей с паховой ретенцией гонад, статистические показатели гонадотропинов (медиана и интерквартильный размах) достоверно превышали соответствующие значения контрольной группы. Концентрация лютеотропного гормона в сыворотке крови была выше диапазона референсных значений у 24 % мальчиков, а концентрация фолликулостимулирующего гормона превышала референсный интервал у 40% детей. При этом показатели тестостерона и ингибина Б существенно не отличались от здоровых мальчиков.
При анализе гормональных показателей у мальчиков с абдоминальной задержкой яичка, обращало на себя внимание значительное повышение уровня гонадотропных гормонов. Повышение концентрации лютеотропного гормона выявлено у 50% детей в сочетании с понижением уровня тестостерона. Высокие значения фолликулостимулирующего гормона у 80% мальчиков сопровождались достоверным снижением ингибина Б относительно группы мальчиков, имеющих паховую задержку яичка, и контрольной группы.
Гормональное обследование мальчиков с крипторхизмом в возрасте 2-3 месяцев обусловлено физиологическими изменениями половых желез в постнатальном периоде, и позволяет предположить патологию репродуктивной системы в раннем возрасте [12]. Согласно литературным данным, активация гипоталамо-гипофизарной системы в период мини-пубертата направлена на дифференцировку клеток Лейдига, пролиферацию и функциональное созревание клеток Сертоли [5]. Показателями постнатального развития клеток Сертоли и Лейдига являются увеличение объема гонад, уровень секреции антимюллерова гормона, ингибина Б и тетостерона [2, 13, 14]. При клинической оценке половой системы обследованных мальчиков мы обнаружили существенные различия объёма гонад при паховом и абдоминальном крипторхизме. Пациенты с паховой ретенцией гонад имели уменьшенные размеры пахового яичка при нормальном объеме мошоночной гонады. При одностороннем абдоминальном крипторхизме размеры ретенционного яичка определить не удалось, но была выявлена гипотрофия мошоночного яичка. Длина полового члена у детей обеих групп мало отличалась от здоровых детей и отражала в большей или меньшей степени сохранную функцию клеток Лейдига [15]. Полученные нами клинические данные были подтверждены результатами гормонального обследования. Совокупность гормональных показателей у мальчиков с паховой формой крипторхизма, можно интерпретировать как субклинический гипогонадизм, который характеризуется высокими значениями гонадотропных гормонов при неизмененной функции гонад. Гормональные изменения у мальчиков с брюшной задержкой яичка характеризовали первичное нарушение функции клеток Сертоли и Лейдига и активацию гонадотропной секреции по принципу обратной связи.
Опубликованные в литературе результаты исследований, характеризующие постнатальные гормональные изменения мальчиков с крипторхизмом, немногочисленны и противоречивы. Американские исследователи Barthold JS, Manson J (2004) не обнаружили существенных отличий в уровне репродуктивных гормонов у мальчиков с крипторхизмом в сравнении со здоровыми новорожденными [10]. Полученные нами данные сопоставимы с результатами AM Suomi, KM Main с соавторами (2006). При обследовании мальчиков с крипторхизмом возрасте 3-х месяцев авторы выявили увеличение содержания гонадотропинов и снижение ингибина Б, увеличение соотношений ЛГ/тестостерон и ФСГ/ингибин Б. Показатели тестостерона и глобулина,
© Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2015
www.medconfer.com
9e2
Bulletin of Medical Internet Conferences (ISSN 2224-6150)
2015. Volume 5. Issue 6
связывающего половые гормоны, не имели существенных различий с контрольной группой [11]. Однако исследователи не учитывали зависимость гормональных показателей от уровня задержки яичка.
Таким образом, клиническое обследование мальчиков с крипторхизмом в период мини-пубертата позволило выявить гипотрофию гонад у пациентов с абдоминальной ретенцией. Гормональное обследование позволило предположить гипергонадотропный гипогонадизм у 80% мальчиков с брюшной задержкой яичка, выявить субклинические нарушения функции гонад у 40% мальчиков с паховой ретенцией.
Литература
1. Bergada' I, Milani C, Bedecarra's P, Andreone L, Ropelato MG, Gottlieb S, Bergada' C, Campo S, Rey RA. Time course of the serum gonadotropin surge, inhibins, and anti-Mu'llerian hormone in normal newborn males during the first month of life. J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - 91. - P. 4092-4098
2. Main KM, Toppari J, Skakkebek NE Gonadal development and reproductive hormones in infant boys // Eur. J. of Endocrinoligy. - 2006. - V. 155. - P. 51 - 57
3. Ji C, Huang XW, Yang RW, Wang XU, Yan Z Gonadotropins and Sex Hormones in Healthy Chinese Infants // Indian Pediatrics. - 2008. - V.45. - P.489 -492
4. Svechnikov K, Landreh L, Weisser J Origin, Development and Regulation of Human Leydig Cells // Hormone Research in Pediatrics. - 2010. - Vol.73. -P. 93 - 101
5. Hadziselimovic F, Zivkovic D, Bica DT, Emmons LR. The importance of mini-puberty for fertility in cryptorchidism // J Urol. 2005. - V.174. - No 2. - P. 1536-1539
6. Hutchison G R, Scott HM, Walker M Sertoli Cell Development and Function in an Animal Model of Testicular Dysgenesis Syndrome // Biology of Reproduction. - 2008. - Vol. 78. - P. 352-360
7. Hadziselimovic F, Herzog B. Importance of early postnatal germ cell maturation for fertility of cryptorchid males. - Hormone Research. - 2001. - V. 55.
- P. 6-10
8. Hadziselimovic F., Höecht B., Herzog B., Buser M. Infertility in Cryptorchidism Is Linked to the Stage of Germ Cell Development at Orchidopexy // Hormone Research. - 2007. - Vol.68. - P. 46-52
9. Hadziselimovic F, Hoecht B Testicular histology related to fertility outcome and postpubertal hormone status in cryptorchidism / // Klin Padiatr. -2008. - V.220. - No 5. - P. 302-307
10. Barthold JS, Manson J, Regan V, Si X, Hassink SG, Coughlin MT, Lee PA Reproductive hormone levels in infants with cryptorchidism during postnatal activation of the pituitary-testicular axis // J Urol. - 2004. - V. 172. - P. 1736 - 1741
11. Suomi AM, Main KM, Kaleva M, Schmidt IM, Chellakooty M, Virtanen HE, Boisen KA, Damgaard IN, Kai CM, Skakkebek NE, Toppari J Hormonal Changes in 3-Month-Old Cryptorchid Boys // Clinical Endocrinology et Metabolism. - 2006. - Vol. 91. - №. 3. - P. 953-958
12. Grinspon RP, Rey RA Anti-Mullerian Hormone and Sertoli Cell Function in Paediatric Male Hypogonadism // Horm. Research in Pediatrics. - 2010. - V. 73 (2). - N 10. - P. 81 - 92
13. Andersson АМ, Toppari J, Haavisto AM, Petersen JH, Simell T, Simell O and Niels E. Longitudinal Reproductive Hormone Profiles in Infants: Peak of Inhibin B Levels in Infant Boys Exceeds Levels in Adult Men // J of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1999. - Vol. 83, No. 2 675-681
14. Sharpe RM, Fraser HM, Brougham MFH, McKinnell C, Dorris KD, Kelnar CJH,Wallace WH &Walker M. Role of the neonatal period of pituitary-testicular activity in germ cell proliferation and differentiation in the primate testis // Human Reproduction. - 2003. - V. 18. - P. 2110-2117
15. Boas M, Boisen KA, Virtanen HE, Kaleva M, Suomi AM, Schmidt IM, Damgaard IN, Chellakooty KM, Skakkebek NE, Toppari J, Main KM. Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: a longitudinal study of 1962 normal boys // European Journal of Endocrinology. - 2006.
- V. 154. - P. 125-129.
