CC BY
107
■■■ гг ф ■
ю
МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Топчеева О. Н., Дроздов В. Н., Эмбутниекс Ю. В., Вяжевич Ю. В.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Топчеева Олеся Николаевна 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Тел.:8 (495) 304 3025 E-mail: lasta [email protected]
РЕЗЮМЕ
В статье приведены данные исследования МПКТ у 75 больных циррозом печени. Основная группа обследованных больных представлена больными ЦП алкогольной этиологии — 45% и первичным билиарным циррозом печени — 36%. У 72% больных установлен дефицит МПКТ, у 25% — на уровне остеопороза. Выявлено влияние этиологии заболевания на частоту остеопении и локализацию остеопороза. Проведен анализ зависимости частоты остеопении и/или остеопороза от популяционных факторов риска, длительности заболевания, класса печеночной недостаточности по Чайлд-Пью. Ключевые слова: цирроз печени; остеопороз; остеопения.
Б >
а
So L 2
2^
о!
W LГ Щ ст
н_ъ
8s
и
ID
L
Б
ID
v
й
<u
т
s
I-
u
<U
с
ID
а
ш
i-
SUMMARY
The article represents BMD (bone mineral density) study of 75 patients with a cirrhosis of liver. Main group of patients under study was represented by alcoholic cirrhosis patients — 45%, and primary biliary cirrhosis — 36%. 72% of patients were established BMD deficit, 25% on osteoporosis level. Influence of disease etiology on osteopenia frequency and/or osteoporosis localization was diagnosed. Dependence of osteopenia frequency and/or osteoporosis from population risk factors, duration of disease, hepatic insufficiency class under Child-Pugh score was analyzed.
Keywords: liver cirrhosis; osteopenia; osteoporosis.
Печеночная остеодистрофия объединяет два основных нарушения структуры костной ткани у больных циррозом печени (ЦП): снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) — остеопения, остеопороз — и остеомаляцию. Остеопороз и остеопения выявляются значительно чаще, чем остеомаляция: по данным литературы, у 20- 100% больных ЦП [1- 5]. Остеомаляция развивается, как правило, только при присоединении к ЦП синдрома нарушенного всасывания [6; 29].
Этиология и патогенез развития печеночной остеодистрофии многогранны и включают в себя участие множества факторов и механизмов, которые возникают и воздействуют одновременно, и часть из них запускает «порочный круг» [7]. Однако, несмотря на имеющиеся известные данные по этому вопросу, все же остается множество нерешенных клинических задач.
На развитие остеопении, безусловно, влияют популяционные факторы: возраст, менопауза (физиологическая или хирургическая), гипогонадизм (который может развиться как осложнение цирроза печени), снижение ИМТ, прием алкоголя, нарушение питания [8-12]. Но не меньшее значение имеют и факторы риска, являющиеся следствием цирроза печени: нарушение метаболизма гормона ДЗ, недостаточность остеопротегерина (ОРО), инсулиноподобного фактора роста -1 (IGF-1).
Формирование фиброза в печеночной ткани приводит к нарушению механизмов синтеза данных веществ [14-19]. Отложение железа, увеличение продукции цитокинов вследствие хронического воспалительного процесса в печени также приводят к развитию нарушений структуры костной ткани [11-12]. Нельзя не упомянуть о генетической предрасположенности больных первичным
(N
Ю
билиарным циррозом к развитию нарушения МПКТ в связи с имеющимися определенными аллелями гена, кодирующего рецептор к витамину DЗ [21 - 28]. Наличие у больных хронической патологией печени гипербилирубинемии за счет непрямой фракции, гипоальбуминемии, холестаза также способствует усилению резорбции кости [5]. Проведение кортикостероидной, диуретической терапии оказывает отрицательный эффект в отношении метаболизма костной ткани.
Однако до конца неясно, в какой степени указанные факторы оказывают влияние на снижение минеральной плотности костной ткани при циррозе печени. Не установлено, существует ли и насколько выражена зависимость между снижением МПКТ, локализацией патологического процесса в скелете от этиологии цирроза, степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности, длительности и активности заболевания. Проведенные ранее исследования на данную тему немногочисленны, а результаты иногда противоречивы. Нет также четких рекомендаций по профилактике снижения МПКТ и лечению остепении. Все эти факты обусловливают актуальность научно-практических исследований по данной проблеме.
Целью данного исследования было установить частоту нарушения МПКТ у больных ЦП, изучить влияние основных клинических характеристик на проявление этих нарушений и определить основную локализацию снижения МПКТ в костях скелета.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было обследовано 75 больных, страдающих циррозом печени различной этиологии и длительности заболевания. Среди них 54 женщины (72 ± 6,1%), 39 (72 ± 7,2%) из них находились в менопаузе, и 21 мужчина (28 ± 9,8%). Средний возраст составил: 56,4 ± 12,3 года — для женщин, 51,2 ± 7,9 года — для мужчин. Этиология цирроза печени среди обследованных больных распределялась следующим образом: первичный билиарный цирроз выявлялся у 27 пациентов (36 ± 9,2%), алкогольный цирроз — у 34 пациентов (45,3 ± 8,5%), цирроз печени другой этиологии (вирусной, смешанной (алкогольной и вирусной), болезнь Вильсона-Коновалова, неуточ-ненной этиологии) — у 14 пациентов (18,7 ± 10,4%). Длительность заболевания у 28 больных (37,3 ± 9,1%) составила более 5 лет, у 47 больных (62,7 ± 7,1%) — менее 5 лет. При анализе печеночно-клеточной недостаточности по шкале Чайлд-Пью класс А был установлен у 44 пациентов (58,7 ± 7,4%), класс В — у 16 пациентов (21,3 ± 10,2%), класс С — у 15 пациентов (20 ± 10,3%). При обследовании больных учитывались такие клинические характеристики, как индекс массы тела (ИМТ) и наличие переломов в анамнезе (табл. 1).
Для оценки минеральной плотности костной ткани всем больным проводилась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия DEXA (Lunar DPX21200) в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости, представляющая собой трансмиссию потока фотонов двух энергетических уровней рентгеновского излучения через кость к детектору с анализатором, подсчитывающим результаты сканирования. Оценка МПК больных проводилась по двум критериям: критерий Т — сравнение выявленной МПК больного с нормой, соответствующей пику костной массы (в 30-35 лет), и критерий Z, соответствующий нормальному значению МПКТ в данной возрастной подгруппе. Результаты выражались в стандартных квадратичных отклонениях (SD): снижение Т-критерия от -1,0 до -2,5 SD соответствовало остеопении, снижение Т-критерия меньше -2,5 SD — остеопорозу.
Статистическая обработка результатов выполнялась при помощи прикладных статистических программ Statistica 6,0 и Biostat. Уровень значимости
Таблица 1
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Кол-во больных P±s p
Пол Женщины, 54 72±5,2%
в т. ч. в менопаузе 47 87±4,6%
Мужчины 21 28±5,2%
Средний возраст (М±m): женщины 56±12,3 года
мужчины 51±7,9 года
Этиология цирроза: ПБЦ 27 36±5,5%
Алкогольный 34 45,3±5,7%
Вирусная 5 6,7±2,9%
Неуточненная 4 5,3±2,6%
Б. Вильсона-Коновалова 3 4±2,3%
Алкогольная+вирусная 2 2,7±1,9%
Длительность заболевания: менее 5 лет 47 62,7±5,6%
более 5 лет 28 37,3±5,6%
Класс ПН по Чайлд-Пью А 44 58,7±5,7%
В 16 21,6±4,8%
С 15 20±4,6%
ИМТ (кг / м2) менее 18,5 0
18,5 - 23 24 32±5,4%
более 23 51 68±5,4%
Переломы в анамнезе: кол-во больных с переломами 8
а\
о
о
і
Таблица 2
ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Больные Больные Больные
с остеопорозом; (Т < -2,5) со сниженной МПКТ; (-1,0 < Т > -2,5) с нормальной МПКТ; (Т > -1,0)
Всего п Р±s р п Р±s р п Р±s р
19 25,3± 10% 35 46,7± 8,4% 21 28± 9,8%
Пол женщины (п=54), 17 31,5±6,3% 25 46,3±6,8% 12 22,2±5,7%
Мужчины (п=21) 2 9,5±6,4% 10 47,6±10,9% 9 42,9±10,8%
Среди женщин в менопаузе (п=39) 15 38,5±7,8% 17 43,6±7,9% 7 17,9±6,1%
Ср. возраст (лет) женщины 65± 9,9 53,3± 12,1 48,9± 8,2
мужчины 52± 1,0 48,5± 8,4 53,4± 7,9
Диагноз ПБЦ (п=27) ЦПА (п=34) Другая (п=14) 13 3 3 48,15±9,6% 8,82±5,5% 21,4±11,0% 13 13 9 48,15±9,6% 38,24±8,3% 64,3±12,8% 1 18 2 3,7±3,6% 52,9±8,6% 14,3±9,4%
Длительность заболевания: менее 5 лет (п=47) более 5 лет (п=28) 9 10 19,1±5,7% 35,7±9,1% 20 15 42,6±7,2% 53,6±9,4% 18 3 38,3±7,1% 10,7±5,8%
Класс ПН по Чайлд-Пью А (п=44) В (п=16) С (п=15) 11 2 6 25±6,5% 12,5±8,3% 40±12,6% 23 8 4 52,3±7,5% 50± 12,5% 26,7±11,4% 10 6 5 22,7±6,3% 37,5±12,1% 33,3±12,2%
Б >
а
5 О
I- 2
2^
о!
^ Iг
(У а
Н.Ъ
5ё
р
р
и
га
ь
Б
га
й
<и
т
I-
П
<и
с
га
а
ш
н
Таблица 3
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ОСТЕОПОРОЗА И ОСТЕОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ (п=54)
Количество больных Р±s р
Остеопения Из них: 35 64,8±6,5%
изолированная остеопения позвоночника 18 33,3±6,4%
изолированная остеопения бедра 8 14,8±4,8%
сочетанное поражение позвоночника и бедра 9 16,7±5,1%
Остеопороз Из них: 19 35,2±6,5%
изолированный остеопо-роз позвоночника 4 7,4±3,6%
остеопороз позвоночника+остеопения бедра 8 14,8±4,8%
остеопороз бедра+остеопения позвоночника 2 3,7±2,6%
остеопороз обоих отделов 5 9,3±4,0%
ошибки (вероятность ошибки I рода) считали достоверным при a<0,05 при чувствительности (вероятности ошибки II рода) Ь=0,8.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе анализа полученных данных минеральной плотности костной ткани все обследуемые больные были разделены на 3 группы. В первую группу вошли больные с остеопорозом хотя бы в одном из исследуемых отделов, во вторую группу — соответственно с остеопенией, в третью группу — больные без нарушений минеральной плотности костной ткани (табл. 2).
В ходе обследования у 35 больных (46,7% ± 8,4) была выявлена остеопения, у 19 больных (25,3% ± 10) — остеопороз, у 21 больного (28% ± 9,8) изменений в минеральной плотности костной ткани не установлено (табл. 3).
Таким образом, у больных с циррозами печени снижение МПКТ обнаружено у 72% (62,2-81,8; С1 95%). Остеопения и остеопороз у женщин встречались в 77,8% обследованных, что было достоверно чаще, чем среди мужчин, — 42,8%, р= 0,01. Среди женщин чаще всего снижение МПКТ отмечалось в группе женщин в менопаузе — 82%, но разница между группой женщин с сохраненной менструальной функцией,
■■■ гг ф ■
у которых снижение МПКТ встречалось в 66,7%, не была достоверной. Средний возраст женщин и мужчин с остеопенией и остеопорозом достоверно не отличался от группы обследованных с сохраненной МПКТ. Однако между возрастом и критерием Т отмечалась достоверная обратная корреляционная зависимость: г=-49; р<0,01 — поясничный отдел позвоночника — и г=-0,34, р<0,003 — шейка бедра (см. рисунок). Между критерием Z, отражающим связанные с возрастом снижения МПКТ, и возрастом больных не отмечалось достоверной корреляционной зависимости. Отмечалось наличие достоверной взаимосвязи между длительностью заболевания и частотой развития остеопороза и остеопении: среди больных с длительностью цирроза менее 5 лет снижение МПКТ встречалось в 61,7% случаев, а при длительности более 5 лет — уже у 89,3% больных (%2 = 5,3; р=0,021).
Этиология цирроза печени также влияла на распространенность остеопороза и остеопении. Среди больных с ПБЦ снижение минеральной плотности костной ткани встречалось у 96,2% обследованных больных, в то время как среди больных с алкогольным циррозом печени остеопороз и остеопения были обнаружены у 47% (р=0,0008). Нам не удалось обнаружить взаимосвязи между степенью печеночной недостаточности по Чайлд-Пью и снижением минеральной плотности костной ткани.
Увеличение распространенности остеопороза и остеопении у больных циррозом печени в зависимости от ИМТ не было обнаружено. Возможно, это обусловлено увеличением веса больных за счет наличия отечно-асцитического синдрома, что приводит к некорректному расчету ИМТ.
У больных циррозом печени потеря плотности костной ткани в области поясничных позвонков отмечалась в 85,2% случаев со сниженной МПКТ, изолированная остеопения поясничного отдела позвоночника диагностирована у 18 (33,3%) пациентов с циррозом печени, средний критерий Т составил -1,4 ± 0,3; в сочетании с остеопенией бедра — у 9 (16,7%), средний критерий Т позвоночника составил -1,8 ± 0,4; средний критерий Т шейки бедра — (-1,7) ± 0,5.
У 25,3% больных с ЦП МПКТ снижалась до уровня остеопороза. У 5 (9,3%) из них отмечалось сочетание остеопороза позвоночника с остеопорозом бедра, средний критерий Т позвонков составил -4,1 ± 0,2, средний критерий Т шейки бедра — (-3,1) ± 0,3; у 8 (14,8%) остеопороз позвоночника развился одновременно с остеопенией шейки бедра, средний критерий Т позвонков — (-3,0) ± 0,4, средний критерий Т шейки бедра — (-1,6) ± 0,3; и 4 (7,4%) больных страдали остеопорозом позвоночника без снижения МПКТ в области бедра, средний критерий Т позвонков — (-3,1) ± 0,2.
О!
о
о
■
Потеря МПКТ в шейке бедра встречалась достоверно реже, чем в позвоночнике, снижение критерия Т в этой области отмечалось у 59,3% (р=0,005). Изолированная остеопения шейки бедренной кости — у 8 (14,8%) пациентов (средний критерий Т составил -1,2 ± 0,1); остеопороз шейки бедра в сочетании с остеопенией позвоночника — у 2 (3,7%), средний критерий Т шейки бедра — (-2,6) ± 0,2, средний критерий Т позвонков — (-1,6) ± 0,1. Случаев изолированного остеопороза шейки бедра среди обследованных нами больных не отмечалось.
При анализе локализации остеопороза и/или остеопении у больных с различной этиологией заболевания была выявлена следующая особенность. У 24 из 26 больных с ПБЦ со сниженной МПКТ отмечалось поражение позвоночника, и только у 2 больных отмечалось поражение шейки бедра, достоверность разницы по критерию Фишера составила р<0,001. У больных с алкогольным циррозом печени и в группе больных с циррозом печени другой этиологии достоверной разницы по локализации остеопороза и остеопении не было выявлено.
Проведенное нами исследование показало, что для больных ЦП характерна более высокая распространенность, чем в популяции. По данным эпидемиологических исследований, проведенных
в других регионах России, в возрастной группе, сопоставимой с группой обследованных нами больных, остеопения составляла 25 - 37,9% у женщин и 22,5 - 30% у мужчин [29-31]. Этиология заболевания, его длительность оказывают свое влияние на частоту остеопении и остеопороза и его локализацию. Результаты денситометрии, проведенной в группе больных циррозом печени, позволяют сделать следующее заключение:
• для больных циррозом печени характерна высокая распространенность остеопо-роза и остеопении. Наибольшему риску развития этого осложнения подвержены больные первичным билиарным циррозом печени;
• на снижение МПКТ у больных циррозом
печени влияют не только популяцион- ________
ные факторы риска, но и длительность заболевания; Ви
• этиология заболевания влияет на локализацию изменений в костной ткани. У больных ПБЦ преимущественно поражается трабекулярная костная ткань, а у больных с алкогольным циррозом печени — в равной степени трабекулярная и кортикальная костная ткань.
Б >
а
So L 2
2^
о!
w г
Щ ст
8s
U
га
L
6
га
V
U
Ш
т
S
I-
U
ш
с
га
a
и
н
ЛИТЕРАТУРА
1. MatloffD. S., KaplanM.M., Neer R.M. et al. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxyvitamin D treatment. Gastroen-
terology1982; 83:97 -102.
2. Herlong H. F., Recker R. R., Maddrey W. C. Bone disease in primary biliary cirrhosis: histologic features and response to 25-hydroxyvitaminD. Gastroenterology1982;83:103-108.
3. Cuthbert J. A., Pak C. Y. C., Zerwekh J. E., Glass K. D., Combes B. Bone disease in Primary biliary cirrhosis: in creased bone resorptionand turn over in the HEPATOLOGY 1984;4:1-8.
4. Stellon A. J., Webb A., Compston J. E. Bone histomorphometry and structure In corticosteroid- treated chronic active hepatitis.
Gut1988;29:378-384.
5. Lalor B. C., France M. W., Powell D., Adams P. H., Counichan T. B. Bone and Mineral metabolism and chronic alcoholab use. Q J Med
1986;59:497 —511.
6. Roullard S., Lane N.E. Hepatic Osteodystrophy/ Hepatology 2001; 33-V. 1.
7. McCaughan G. W., FellerR. B. Osteoporosis in chronic liver disease: pathogenesis, risk factors, and management. Dig Dis1994;12:223-231.
8. Bell H., Raknerud N., Falch J. A., HaugE. Inappropriately low levels of Gonadotrophins in amenorrhoeic women with alcoholic and nonalcoholic cirrhosis. Eur J Endocrinol 1995;132:444-449.
9. Bagur A., Mautalen C., Findor J., Sorda J., Somoza J. Risk factors for the Development of vertebral and total skelet on osteoporosis in patients with Primary biliary cirrhosis. CalcifTissue Int1998;63:385-390.
10. Pignata S., Daniele B., Galati M. G. et al. Oestradiol and testosterone blood levels in patients with viral cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol1997; 9:283-286.
11. Chappard D., Plantard B., Fraisse H. et al. Bone Changes in alcoholic cirrhosis of the liver. A histomorphometric study. Pathol Res Pract 1989;18:480 - 485.
12. Baran D. T., Teitelbaum S.L., BergfeldM. A. Effects of alcohol ingestion on Bone and mineral metabolism in rats. Am J Physiol 1980;238:507-510.
13. Eriksen E. F., Kassem M., Langdahl B. Growth hormone, insulin-like Growth factors and bone remodeling. Eur J Clin Invest 1996;26:525-534.
14. SlootwegM. C., Hoogerbrugge C. M., dePoorter T. L., Duursma S. A., VanBuul Offers S C. The presence of classical insulin-like growth factor (IGF) type-Iand-IIreceptors on mouse osteoblasts: autocrine/paracrine growth effects of IGFOs? J Endocrinol 1990;125:271-277.
15. Cemborain A., Castilla-Cortazar I., Garcia M. et al. Osteopenia in rats with liver cirrhosis: Benecial effects of IGF-Itreatment. J Hepatol 1998;28:122-131.
16. Schimpf R.M., Lebrec D., DonadieuM. Somatomedin production in normal adults and cirrhotic patients. Acta Endocrinol 1977; 86:355-362.
17. Hattori N., Urahachi H., Ikekubo K. et al. Serum growth hormone-binding protein, insulin-like growth factor-1 and growth hormone in patients with liver cirrhosis. Metab Clin Exp 1992; 41:377-381.
18. Gallego-Rojo F. J., Gonzalez-Calvin J. L., Munoz-Torres M. et al. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turn over marker sinviral cirrhosis. HEPATOLOGY 1998; 28:695-699.
19. Guanabens N., Pares A.M. L., Brancos A. et al. Factors inuencing the development of metabolic bone disease in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1990;85:1356-1362.
20. Crippin J. S., Jorgensen R. A., Dickson E. R., Lindor K. D. Hepatic osteodystrophy in primary biliary cirrhosis: effects of medical treatment. Am J Gastroenterol 1994;89:47-50.
21. Springer J. E., Cole D. E. C., Rubin L.A. et al Vitamin-D receptor genotypes as independent cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:145-151
22. Simonet W. S., Lacey D. L., Dunstan C. R. et al. Osteoprotegerin: a novel secret involved in the regulation of bone density. Cell1997;89:309-319.
23. Adler R. A., Rosen C. J. Glucocorticoids and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin 1994;23:641-654.
24. Hay J. E. Bone disease in liver transplantrecipients. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 337-349.
25. Feller R. B., McDonald J. A., Sherbon K. J., McCaughan G. W. Evidence of continuing bone recovery at a mean of 7 years after liver transplantation. Liver Transpl Surg 1999; 5: 407 - 413.
26. Gallego-Rojo F.J., Gonzalez-Calvin J. L., Munoz-Torres M., Mundi J. L., Fertinuing bone recovery at a mean of 7 years after liver transplantation. Liver Transpl Surg 1999;5:407-413.
27. Храмцова Н. А., Меньшикова Л. В., Грудинина О. В. Анализ частоты остеопороза у мужчин // Tcs^bi Российского конгресса но остеонорозу. — M., 2003.
28. Котельников Г. П., Цейтлин О. Я. Распространенность первичного остеопороза в Самарской области // Tезисы Российского конгресса но остеонорозу. — M., 2003.
29. Меньшикова Л. В., Грудинина О. В., Киборт Ю. Р., Максикова Т. М. Частота остеопороза у лиц старше 50 лет в Иркутской области // Tезисы Российского конгресса но остеонорозу. — M., 2003.
