Микроволновая активация стадий синтеза кетопрофена Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.293; 542.97

С. С. Вершинин (к.х.н., доц.), В. М. Котлов (асп.), В. В. Зорин (чл.-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф.)

Микроволновая активация стадий синтеза кетопрофена

Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]

S. S. Vershinin, V. M. Kotlov, V. V. Zorin

Microwave activation of stages of ketoprofen synthesis

Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]

Применение микроволнового излучения на стадиях получения промежуточных соединений в синтезе 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты— противовоспалительного препарата (кетопрофена) и ее бутилового эфира позволяет сократить время протекания реакций в 12—24 раза и увеличить выходы целевых продуктов. Оптимизированы стадии получения 3-бромбензой-ной кислоты, 2-(3-бромфенил)-2-фенил-1,3-ди-оксолана, бутил-2-(3-бензоилфенил)пропионата и 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты. Общий выход кетопрофена при использовании МВИ увеличился на 6%, а бутилового эфира кетопрофена на 11%, по сравнению с конвекционным нагревом.

Ключевые слова: кетопрофен; микроволновое излучение; интенсификация.

Application of microwave radiation at stages of reception of intermediate compounds in synthesis of 2-(3-benzoylphenyl)propionic acid is an antiinflammatory preparation (ketoprofen) and it butyric ether allows to reduce of reaction time at 12-24 times and to increase yields. Stages of reception of 3-bromobenzoic acid, 2-(3-bromophe-nyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan, butyl-2-(3-benzoyl-phenyl)propionate and 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid are optimised. The general yield of ketoprofen at use of microwave radiation has increased by 6% and butyric ether of ketoprofen has increased by 11% in comparison with thermal heating.

Key words: an intensification; ketoprofen; microwave radiation.

Ранее нами 1 была опубликована схема получения рацемической 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты (кетопрофена). При исследовании кинетического разделения (^,5)-кетопрофена с использованием клеточных катализаторов были найдены четыре перспективных штамма микроорганизмов, проявляющие каталитическую активность в реакциях этерификации рацемического кетопрофена и-бутанолом и гидролиза бутилового эфира ке-топрофена.

В данной работе оптимизированы стадии (1^2, 3^5, 6^7, 6^8) синтеза рацемических 2-(3-бензоил фенил )пропионовой кислоты 8 и ее бутилового эфира 7 с использованием микроволнового излучения (МВИ).

Установлено, что использование микроволнового нагрева в синтезе соединений 2, 5, 7 и 8 сокращает время протекания реакций в 12—24 раза, при этом выходы целевых про-

Дата поступления 11.11.11

дуктов увеличиваются (схема). В результате выход кетопрофена и его бутилового эфира при МВИ составил 36% и 38%, соответственно. При конвекционном нагреве кетопрофен и его бутиловый эфир были получены с выходами 30% и 27% соответственно.

Таким образом, использование микроволнового нагрева позволяет оптимизировать синтез противовоспалительного препарата — кетопрофена и его бутилового эфира.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР *Н записаны на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 МГц для !Н). Концентрация растворов составляла 5—10% об. Растворитель — (СЭ3)2СО внутренний стандарт — ГМДС.

Хроматографический анализ реакционных смесей проводили на газо-жидкостном хроматографе ЛХМ-80 с детектором по тепло-

COOH

COOH

Br2, KBrO3 AcOH, H2SO4

ГЛ

O O

ГЛ

O O

Br HO OH ,TsOH

PhH

Br

Br

2

Br

(t=25 C, 120 min, 54%) (MW, 5 min, 61%)

or

1. Mg, PhH, N2, ZnCl2

(A , 24 h, 95%) (MW, 2 h, 97%)

OH 1. SOCl2

2. Br2, P(red)

3. Bu OH

O-"

4

Bu

COJ IOJ

8

OH (A , 8 h, 85%)

(MW, 30 min, 87%)

(A , 1 h, 77%) O— Bu (MW, 5 min, 93%)

O

1

3

5

O

5

7

проводности. Использовали газ-носитель — гелий (расход газа — 30 мл/мин), хроматогра-фическую колонку 2000х3 мм с неподвижной жидкой фазой SE-30 5% на хроматоне N-AW, программированный температурный режим: температура термостата колонки 150—290 oC, скорость подъема температуры 16 0С/мин, температура испарителя 300 0С, температура детектора 280 0С.

Для проведения эксперимента в поле СВЧ в качестве источника МВИ использовали микродайджест Manual 301. Частота излучения 2.45-109 Гц, максимальная потребляемая мощность 600 Вт. Привод механической мешалки и обратный холодильник вынесены из зоны микроволнового излучения.

Методики синтеза соединений 2-6 и 8 в

условиях конвекционного нагрева описаны в 1

статье .

3-Бромбензойная кислота 2. К раствору 1.22 г (0.01 моль) бензойной кислоты и 0.651 г (4.06 ммоль) брома в смеси 10 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании приливали раствор 0.8 г (4.8 ммоль) KBrO3 в 10 мл воды. Реакционную смесь подвергали воздействию МВИ в течение 5 мин при равномерном кипении. Смесь охлаждали, выпавшую кисло-

ту 2 отфильтровывали и промывали водой. Выход продукта 2 1.23 г (61%), Т пл. 157 oC. Спектр ЯМР 1Н (8, м. д.): 7.4-8.1 м (4Н, С6Н4), 8.8 с (Н, СООН).

Бутил-2-бромпропионат 4. Нагревали до кипения 2.2 г (0.018 моль) SOCl2 и добавляли к нему в течение 10 мин при перемешивании 1.25 г (0.016 моль) пропионовой кислоты, с такой скоростью, чтобы поддерживалось равномерное кипение. После окончания газовыделения содержимое колбы охлаждали и вносили 0.005 г (0.16 ммоль) красного фосфора. Затем при слабом кипении реакционной смеси, прикапывали 3.1 г (0.038 моль) сухого брома. По окончании выделения HBr в реакционную смесь добавляли при перемешивании 4 мл сухого бутанола и кипятили до завершения выделения HCl, перемешивали еще 2 ч на водяной бане при 80-90 oC. Полученную смесь выливали в дистиллированную воду, органический слой отделяли, обрабатывали NaHCO3, затем водой и сушили MgSO4. Легкую фракцию, содержащую n-BuBr отгоняли при атмосферном давлении, а продукт 4 выделяли дистилляцией в вакууме. Получили 2.93 г (83%), Т кип. 90-94 oC (25 мм рт.ст.). Спектр ЯМР *Н (8, м.д.): 0.9 т (3Н, СН3(СН2)3О), 1.5-1.7м (4Н, СН3(СН2)2СН2О), 1.82 д (3Н, СН3СНВг), 4.1 т (2Н, СН2О), 4.35 к (Н, СНВг).

2-(3-Бромфенил)-2-фенил-1,3-диоксолан

5. Смесь 1.2 г (4.6 ммоль) 3-бромбензофенона (3) и 2 г (0.0322 моль) этиленгликоля в 20 мл бензола нагревали, используя МВИ, в течение 2 ч в присутствии n-толуолсульфокислоты, отделяя воду с помощью насадки Дина-Старка. Затем реакционную смесь последовательно промывали раствором NaHCO3, водой и сушили над MgSO4. Вакуумной дистилляцией выделили 1.36 г (97%) продукта 5, Т кип. 143— 6 0С (2 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 1Н (8, м.д.): 4.4 к (4Н, СН20), 6.8-7.5 м (9Н, Ar).

Бутиловый эфир 2-(3-бензоилфенил)-пропионовой кислоты 7. Смесь 10 мл концентрированной HCl и 2.5 г (0.007 моль) диоксо-лана 6 кипятили при микроволновом воздействии в течение 5 мин, затем охлаждали, добавляли 30 мл дистиллированной воды и экстрагировали гексаном. Экстракт промывали 1н раствором NaHCO3 и сушили MgSO4, после чего экстракт упаривали. Получили 2 г (-93%) продукта 7. Спектр ЯМР *Н (8, м.д.):

0.9 т (3Н, СН3(СН2)3О), 1.3 м (3Н, СН3СН), 1.5—1.65м (4Н, СН3(СН2)2СН2О), 3.75-3.88 м (Н, СНСОО), 4.1 т (2Н, СН2О), 7.3-7.9 м (9Н, Аг).

2-(3-Бензоилфенил)пропионовая кислота 8. Раствор 2.5 г (0.007моль) диоксолана 6 в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл концентрированной НС1 кипятили 30 мин в микроволновом реакторе, затем охлаждали и разбавляли 50 мл дистиллированной воды. Из органического слоя 1н раствором КаОН извлекали кислоту 8, в виде натриевой соли, после чего подкисляли раствором НС1 до рН 1, экстрагировали эфиром, экстракт упаривали, остаток перекристаллизовывали. Выход продукта 8 1.56 г (87%), Т пл. 98 0С. Спектр ЯМР (8, м.д.): 1.55 д (3Н, СН3), 3.82 к (Н, СН), 7.46-7.84 м (9Н, Аг).

Литература

1. Вершинин С. С., Коньшин П. С., Хабибуллина И. И., Петухова Н. И., Зорин В. В. / / Баш. хим. ж.- 2006.- Т.13, №1.- С.74.