CC BY
262ОБЗОРЫ
В.В.Кугач, Ж.Костантин
МИКРОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ЦЕЛЛЮЛОЗА В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК
Витебский государственный медицинский университет
В производстве таблеток применяется несколько десятков сортов микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), которые отличаются друг от друга физикохимическими и технологическими свойствами. Свойства МКЦ определяют ее назначение в таблетке и способ производства. МКЦ улучшает прессуемость таблеточных масс, используется для пролонгирования действия лекарственных средств, в смеси с другими вспомогательными веществами обеспечивает высокое качество гранулятов и таблеток. МКЦ используется для производства таблеток с применением влажного и сухого грануллирования, прямого прессования и экструзии.
Качество таблеток, показатели их эффективности и безопасности в существенной степени зависят от природы и количества вводимых вспомогательных веществ [1]. В последние десятилетия на мировом фармацевтическом рынке появились вспомогательные вещества, значительно расширяющие возможности таблеточного производства - супердезинтеграторы, новые связывающие и наполнители [2].
Одним из лидеров по многообразию сортов и показаний к использованию в производстве таблеток является микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ): Avicel PH-101, 102, 103, 105, 112, 113, 200, 301, 302, RC-591, 611; Elcema 5050, G-250; Em-cocel, Fibrocel, Omnicel, Tabulóse, Microcel; Vivapur 101ST; Unimas MG-100, MG-200 и др. [3-10].
МКЦ - это порошкообразная не волокнистая модификация природной целлюлозы [11].
МКЦ получают гидролизом целлюлозы щелочами, кислотами, кислыми солями, щелочно-кислотной обработкой. Гидролиз приводит к разрушению химических связей в аморфных областях целлюлозных волокон. При механическом воздействии волокна целлюлозы разрушаются также и в кристаллических областях [10]. Механическое разрушение МКЦ проводят как во влажной среде, так и в сухом виде. В последнем случае удается достичь необходимого фракционного состава МКЦ благодаря размолу в мельницах до желаемой степени тонкости [10].
Предельная степень полимеризации фрагментов целлюлозы после гидролиза зависит от типа исходной целлюлозы: для хлопковой она равна 200-300, древесной -120-180, целлюлозы вискозных волокон -30-50 [12].
Для получения МКЦ используется также методика, основанная на обработке хлопковой целлюлозы током сверхвысокой частоты с последующим диспергированием полученного продукта ультразвуком в жидкой фазе. Полученная таким способом МКЦ имеет размер частиц 1-3 мкм, в связи с чем обладает высокими значениями степени набухания и водоудержания [13].
Заключительной стадией производства МКЦ является процесс сушки, в ходе которого формируются эксплуатационные характеристики микрокристаллической целлюлозы; фракционный состав, насыпная плотность, сыпучесть, пористость, вла-гоудерживание и др. [14].
Микрокристаллическая целлюлоза, полученная гетерогенным гидролизом из беленой сульфатной целлюлозы, по своим свойствами близка к натуральной целлюлозе, встречающейся в виде естественного компонента в пищевых продуктах. Полученная МКЦ характеризуется полной не-токсичностью для человека [15].
и однородностью дозирования по сравнению с таблетками, содержащими МКЦ Уіуариг 1900 [5].
Сравнительная характеристика различных сортов МКЦ представлена в таблице 1.
Физико-химические и технологические свойства МКЦ определяют ее назначение в таблетке - повышение сыпучести таблеточной массы, прочности таблеток и улучшение их распадаемости [6, 16, 17], а также метод производства таблеток -влажное или сухое гранулирование, прямое прессование или экструзия [20, 21, 22,
9].
Чаще всего МКЦ используется для повышения прессуемости таблеточных смесей при различных методах производства таблеток [23]. При этом, с увеличением количества МКЦ прочность таблеток увеличивается [24, 25, 26]. МКЦ способствует сферонизации гранул, делает их более гладкими при производстве таблеток методом влажного гранулирования и экструзии [27, 28].
Таблица 1
Характеристика различных сортов МКЦ АІГасеї [19]___________________
Сорт Типичное среднее значение размера частиц (меш) Объемная плотность (г/см3) Потери при сушке (%) Специфические свойства сорта и использование
101 50 0,28 7 Применяется в производстве таблеток методом экструзии и влажного гранулирования.
102 100 0,30 7 Применяется в производстве таблеток методом прямого прессования и влажного гранулирования.
103 50 0,28 2 Характеризуется низким содержанием влаги. Используется в составе таблеток, содержащих чувствительные к влаге вещества, получаемых с применением прямого прессования.
105 20 0,25 3 Наименьший размер частиц по сравнению с другими сортами МКЦ данной серии. Повышенная способность к абсорбции и поглощающая способность.
112 90 0,35 0 Минимальное содержание влаги, нет необходимости в предварительном высушивании материала. Возможность прямого прессования смесей с влагосодержащими лекарственными средствами.
113 50 0,30 1 Характеризуется низким содержанием влаги. Используется в составе таблеток, содержащих чув-
МКЦ представляет собой порошок белого цвета, без запаха и вкуса. В воде не растворим; рН водной вытяжки составляет 5,0-7,0 [10].
Различные сорта МКЦ отличаются друг от друга физико-химическими (форма и размер частиц, способность к водопо-глощению) и технологическими свойствами (сыпучесть, объемная плотность, прес-суемость) [6, 16,17]. Так, МКЦ Луюе1 РН 301 и РН 302, а также У1уариг 101БТ; БК имеют лучшие показатели прессуемости и сыпучести, чем Луюе1 РН 101 [18]. МКЦ Луюе1 РН-105, имеющая меньший размер частиц по сравнению с другими образцами, характеризуется наиболее низкой сыпучестью [8].
Поглощение воды МКЦ Луюе1 РН-
100 значительно выше, чем МКЦ Б1ееша 5050 [4]. Таблетки с МКЦ Луюе1 РН-200 характеризуются лучшей распадаемостью
ствительные к влаге вещества, получаемых с применением прямого прессования.
200 180 0,32 4 Большой размер частиц, высокая сыпучесть. Используется для повышения сыпучести таблеточных смесей в производстве таблеток методом экструзии и влажного гранулирования.
301 50 0,38 4 Характеризуется повышенными показателями прессуемости, сыпучести и плотности. В результате увеличивается точность дозирования лекарственных средств. Возможно и производство таблеток небольших размера и массы методом прямого прессования.
302 90 0,39 4 Характеризуется повышенными показателями прессуемости, сыпучести и плотности. В результате увеличивается точность дозирования лекарственных средств. Возможно и производство таблеток небольших размера и массы методом прямого прессования.
Прочность таблеток, содержащих МКЦ, зависит от способа и скорости прессования. Увеличение скорости прессования с 78 до 390 мм/с смеси парацетамол -МКЦ 1:1 привело к снижению прочности таблеток. Использование подпрессовки при дальнейшей скорости прессования 390 мм/с позволило повысить прочность таблеток в 7 раз [29].
Микрокристаллическая целлюлоза улучшает пресуемость лекарственного растительного сырья и экстрактов из него: сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного в таблетках "Циклодинон"[30], таблеток против курения, содержащих аир болотный и мяту перечную [31], наряду с 15 растительными компонентами, входит в состав таблеток "Цистон" [32], придаёт необходимые свойства таблеточной массе на основе 24 компонентов, состоящих из растительных экстрактов, тонкоизмельчённых порошков лекарственных растений и минералов (таблетки Тентекс форте) [33].
Увеличение прочности таблеток, содержащих МКЦ, сопровождается увеличением времени их распадаемости и замедлением высвобождения действующего вещества (таблетки нифедипина, денитои-на) [34,35]. Способность МКЦ пролонгировать действие лекарственных средств используется в производстве матричных таблеток аминофиллина, обеспечивающих его контролируемое высвобождение [36].
С применением МКЦ получены также таблетки пролонгированного действия трамадола гидрохлорида, моно мак (изосорбида мононитрата), неурола (ал-празолама), карбамазепина, фелодипина [37, 38, 39, 40,41].
Качество таблеток зависит от способа введения в них микрокристаллической целлюлозы. При введении МКЦ на стадии высокоскоростной грануляции удлиняется время распадаемости таблеток метопролола тартрата и гидрохлортиазида; при введении МКЦ на стадии опудрирова-ния время распадаемости, наоборот, сокращается [29].
Если применение микрокристаллической целлюлозы не позволяет получить таблеточную смесь, гранулят или таблетки удовлетворительного качества, используют смеси различных сортов МКЦ друг с другом и с другими вспомогательными веществами.
Для повышения сыпучести МКЦ РН
101 применяли гранулированные Луюе1 РН-102 и/или РН 200 [17].
Сочетание МКЦ Луюе1 РН-101 и натриевой соли кроскармелозы обеспечило производство быстрораспадающихся таблеток, полученных прессованием пеллет фенилпропаноламина гидрохлорида [42]. Удовлетворительной сыпучестью обладала смесь, состоящая из МКЦ Луюе1 РН-102, крахмала и магния стеарата [43]. Увеличи-
валась биодоступность лекарственных средств из таблеток, содержащих МКЦ в комбинации с поливинилпирролидоном [44,45]. В качестве компонентов, улучшающих свойства таблеток с МКЦ, использовали: фосфат кальция [21], манни-тол [3], этилцеллюлозу [46], коллоидальный диоксид кремния (аэросил) [5], лактозу [7,47], сорбитол [48]. В работе [12] показано, что сочетание лактозы с МКЦ Ауісеї РН-102, 105 и Бшсосеї способствовало уплотнению смеси и повышению ее насыпной массы [12]. Лактоза в сочетании с МКЦ Ауісеї РН-101 использовалась для грануляции рибофлавина [49, 27]. Отмечают сокращение времени распадаемости таблеток при сочетании МКЦ с лактозой [50].
Вместе с тем ряд авторов отмечают взаимодействие МКЦ с некоторыми вспомогательными веществами и лекарственными средствами. Не рекомендуется использование в качестве антифрикционного средства стеарата магния в таблетках с МКЦ, так как он снижает их прочность [51, 9]. Методом дифференциальной спектроскопии установлено взаимодействие МКЦ Ауісеї РН-101 с диклофенаком натрия [52]. МКЦ адсорбирует кетотифена фумарат [53].
Количество МКЦ, вводимой в состав таблеток, зависит от свойств лекарственных средств (ЛС) и других вспомогательных веществ. Иногда с применением МКЦ удается получить таблетки с высокой нагрузкой лекарственных средств: Ауісеї 955 - до 80% ЛС [54], Ауісеї РН 101 - до 90% [22].
Микрокристаллическая целлюлоза используется в производстве гомеопатических таблеток, полученных на основе аф-финно очищенных антител к гаммаинтер-ферону человека [55].
Для целлюлозы характерны высокая степень гидрофильности и склонность к образованию многочисленных водородных связей между нитями полимеров. При этом микрокристаллическая целлюлоза более гомогенна, что обеспечивает по сравнению с обычной волокнистой целлюлозой повышенную сорбционную емкость [56]. Способность адсорбирования в десять раз
превышает возможности активированного угля [57]. Это ценное свойство микрокристаллической целлюлозы позволяет использовать ее в качестве энтеросорбента, который обладает неспецифическим де-зинтоксикационным действием [58]. МКЦ связывает различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, удерживает их на поверхности своих частиц и выводит энтеральным путем через желудочно-
кишечный тракт [58]. Кроме того, микрокристаллическая целлюлоза связывает в желудке избыток соляной кислоты и желудочного сока; в кишечнике желчные кислоты, билирубин, холестерин, снижая тем самым агрессивность желудочного сока и желчи [59].
Как уже было отмечено, МКЦ не растворима в воде и не подвергается расщеплению в желудочно-кишечном тракте. В желудке микрокристаллическая целлюлоза активно впитывает жидкость, разбухает, увеличиваясь в обьёме в несколько раз. Раздражая механорецепторы желудка, МКЦ вызывает ощущение сытости и тем самым предотвращает хроническое переедание один из факторов ожирения [59].
Раздражая рецепторы кишечника, МКЦ усиливает его перистальтику и тем самым ликвидирует застой химуса. При этом происходит механическое очищение слизистой оболочки кишечника, за счёт чего улучшается пристеночное пишеваре-ние и всасывающая функция кишечника. После регулярного (в течение 3-4 недель) приёма МКЦ усвоение пищи, особенно овощей и фруктов, а также лекарственных средств становится более полным.
Все перечисленные свойства микрокристаллической целлюлозы послужили основанием к созданию на её основе биологически активных добавок к пище, в том числе в виде таблеток: МКЦ 0,4
(НПО"Диалек"; Республика Беларусь); МКЦ Анкир-Б 0,5 (Эвалар, россия), МКЦ
0,5 и МКЦ 0,5 с чагой (Бальзам, Россия), МКЦ-Б (микрокристаллическая целлюлоза с боровой маткой, Россия) и др. [59, 60].
Следует отметить ещё одно положительное качество МКЦ её могут упот-
реблять лица, страдающие сахарным диабетом [57].
Таблетки, содержащие МКЦ, не рекомендуют хранить при повышенной влажности, так как при этом снижается их прочность на сжатие и истирание [6].
Таким образом, микрокристаллическая целлюлоза является высокоэффективным полифункциональным вспомогательным веществом в производстве таблеток. Набухая в желудочно-кишечном тракте, МКЦ способствует улучшению пищеварения и снижению аппетита.
SUMMARY V.V.Kugach, J.Costantine MICROCRYSTALLINE CELLULOSE IN TABLETS PRODUCTION Dozens of microcrystalline cellulose grades are used in tablets production. They differ from each other in physical, chemical and technological properties. Properties of microcrystalline cellulose determine its functioning in the tablet and the way of tablets production. Microcrystalline cellulose improves the compressibility of tableting masses. It is also used to prolong the effect of drug substances. Mixed with other subsidiary substances it provides a high quality of granulates and tablets. Microcrystalline cellulose is used for tablets production by the wet and dry granulation technique, by the direct compression technique and by extrusion.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кугач, В.В. Анализ ассортимента вспо-
могательных веществ, применяемых в производстве таблеток/ В.В.Кугач, Ж.Костантин, И.И.Лазебная// Вестник фармации, 2/2003.-С.9-17.
2. Куулен, Л. Наполнители на основе
крахмала в таблетках парацетамола/ Л. Куулен, А.В. Аренде-Шольтс, К.Л. Грубен-Рутгерс.-Нидерланды: Fvebe
Glucona. Beehdam, 2000.-6p.
3. Optimization of the composition and pro-
duction of mannitol/microcrystalline cellulose tablets/J.A.Westerhuis// Int-J-Pharm (International-Journal-of-
Pharmaceutics).- 1996, Vol.143, №1,-P.151-162.
4. Oechslein, CR. Nasal delivery of octreo-
tide: absorption enhancement by particulate carrier systems/
CR.Oechslein,G.Fricker, T.Kissel// Int-J-Pharm (International-Journal-of-
Pharmaceutics).-1996, 139 (Aug 9).-P.25-32.
5. Nurnberg, E. Coating of cellulose products
with colloidal Silicon dioxide: investigations to improve tableting behavior using low dose tablets as an example/ E.Nurnberg, J. Wunderlich// Drugs-Made-Ger (Drugs-Made-in-Germany).-1996, 39 (Jul-Sep).-P.104-107.
6. Willams, Ro. Compaction properties of microcrystalline cellulose using tableting indices/ Ro.Williams, M.Scriwongjanya, MK. Barron// Drug-Dev-Ind-Pharm (Drug-Development-and-Industrial-Pharmacy).-1997, 23 (7).-P.695-704.
7. Dilution potential: new perspective/ Y. Habib. L. Augsburger// Pharm-Dev-Technol (Pharmaceutical-Deverlopment-and-Technology).-1996, 1 (2).-P.205-212.
8. Patel, R Investigation of the effect of type
and source of microrystalline cellulose on capsule filling / R.Patel, F.Podczeck// Int -J- Parma (International-Journal-of-Pharmaceutics), 1996. - 128 (Feb 29). -P. 123-127.
9. Szabo Revesz, P Comparison between
microcrystalline celluloses in the direct compression process// Pharm-Technol-Eur (Pharmaceutical-Technology-
Europe), 1996. - 8 (Apr). - P. 31-32, 34-
36, 38-39.
10. Павлов, И.Н. Измельчение микрокристаллической целлюлозы в процессе сушки /И.Н.Павлов, В.А.Куничан// Химия растительного сырья.-1999, №2.-С.159-162.
11. ОООМК - центер: производства микрокристаллической целлюлозы [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.mk-center.ru.- Дата доступа:
22.10.2006.
12.Гальбрайх, Л. С. Целлюлоза и ее производные / Л.С.Гальбрайх// Статьи соро-совского образовательного журнала в текстовом формате.- Московская ака-демия.-1996.-9С.
13. Диспергированная микрокристаллическая целлюлоза и гидрогели на ее основе / А.А Сарымсаков [и др.].// Химия растительного сырья.-2004, №2.-С.11-16.
14. Павлов, И. Н. Кинетика контактной сушки микрокристаллической целлюлозы примеханическом перемешивании /И.Н.Павлов [и др.]// Электрон. журн. "Исследовано в России".162 http://zhurmal.ape.relarm.ru/articles/2002/ 015.pdf.
15. Li, J.Z. Role of intra-and extragranular microcrystalline cellulose in tablet dissolution/ Li.JZ, Rekhi.GS, Augsburger.LL, Shangraw.RF// Pharm-Dev-Technol (Pharmaceutical-development-and-Technolody.-1996, 1(4).-P.343-355.
16. Podczeck, F Influence of particle size and Shape of components of binary powder mixtures on the maximum volume reduction due to packing/ F.Podczeck, M.Sharma// Int -J -Parma (International -Journal-of- Pharmaceutics), 1996, 137 (Jun 21). - P. 41-47.
17. Landenpaa, E. Study of some essential physical characteristics of Three Avicel PA grades using a mixture desing /
E.Landenpaa, M.Niskanen, J.Yliruusi// Eur-J-Pharm-and-Biopharm (European-Journal-of-Pharmaceutics-and-Biopharmaceutics, 1996. - 42 (3). - P. 177-182.
18. Study of the rearrangement of some types of Avicel// M.Siaan.-Pharmazie.-1997.-Vol. 52, №2.-564p.
19. Alfacel - Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)// ХимПартнеры-Химикаты для различных отраслей.
20. Delanode, М. Defenition of indices for the
mechanical desing of wet powders: application to the study of a natural polymer, microcrystalline cellulose/ M.Delanode//; Int-J-Pharm (International-Journal-of-Pharmaceutics).-1997, 146 (Jan 15).-
P.159-165.
21. Jerwanska,Е. Effect of water content on
tensile fracture force and deformability of ram extruded cylinders/ E. Jerwanska// Int-J-Pharm (International-Journal-of-Pharmaceutics).-1997, 149 (Apr 14).-
P.131-136.
22. Hsu, SH.Evaluation of Era-Tab as a direct compression excipient/ SH. Hsu, TR. Tsai, WH. Chuo, TM. Cham// Drug-Dev-Ind-Pharm (Drug-Development-and-Industrial-Pharmacy).-1997, 2 (7). - P. 711-716.
23. Inghelbrecht, S. Roller compaction and tableting of microcrystalline cellulose / drug mixtures / S.Inghelbrecht, J.P.Remon // Int-J-Parma (International-Journal-of-Pharmaceutics), 1998. - 161 (Feb 23). -P. 215-224.
24. Lahdenpaa, E. Crushing strength, disintegration time and weight variation of tablets Compressed from three Avicel PH grades and their mixtures/ E.Lahdenpaa, M.Niskanen, J.Yliruusi.// Eur-J-Pharm-and-Biopharm (European-Journal-of-Pharmaceutics-and-
Biopharmaceutics),1997.- 43(3).- P.315-322.
25. Compaction simulator studies of a new drug substance: effect of particle size and shape, and its binary mixtures with microcrystalline cellulose / M.Celik [etal];/ Pharm-Dev-Technol (Pharmaceutical-Development-and-Tehnology), 1996. - 1 (2). - P. 119-126.
26. High Surface area starch products as filler
- binder in direct Compression tablets / G.H.Te-Wierik, [etal];/ Pharmazie, 1996.
- 51 (May). - P. 311-315.
27. Vertommen, J. Shape and surface smoothness of pellets made in a rotary processor/ J. Vertommen, P. Rombaut, R.Kinget// Int-J-Pharm (International -Journal-of-Pharmaceutics).-1997, 146 (Jan 1).- P.21-29.
28. Tuleu, C Small Scale characterization of wet powder masses suitable for extrusion-spheronization// Drug-Dev-Ind-Pharm (Drug-Development-and-Industrial-Pharmacy). - 1998. - 24 (5). - P.423-429.
29. Akande, O.F. Effect of compression speeds on the compaction properties of a 1:1 paracetamol microcrystalline cellulose mixture prepared by single compression and by combinations of precompression and main compression / O.F.Akande, M.H.Rubinstein, P.H.Rowe, J.L.Ford// Int-J-Parm (International-Journal-of-
Pharmaceutics), 1997. - 157 (Nov 28). -P. 127-136.
30. Медицинский рынок [Электронный ресурс].- Режим доступа: http:
//www.zdorovie.ru.- Дата доступа: 18.12.2006.
31. Компания Эвалар [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.souz-bad.ru/evalar.html.- Дата доступа:
18.12.2006.
32. Справочник лекарственных средств
[Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.e-
ap-
teka.ru/doc/vidal docs/drug info 8331.as p lok.- Дата доступа: 12.11.2006.
33. ООО<<медтраст>> [Электронный ресурс].- Режим доступа:
http://www.amt.allergist.ru/tentex b.html.
- Дата доступа: 12.11.2006.
34. Measurement of rates of water penetration into tablets by microcalorimetry. Chem-Pharm-Bull / Y.Yoshihashi [etal];// Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1998. - 46 (Mar). - P. 473-477.
35. Investigation of the internal structure and relcase behavior of tablets compressed by nifedipine - loaded albumin microspheres / W.H.Chuo, Tsai T.R., Cham T.M// Pharmazie, 1998. - 53 (Feb). - l04 -109.
36. Ali, A.S. Formulation and evaluation of
controlled-release aminophylline matrix tablets / A.S.Ali, A.M.Ali,
F.A.Mohammed// Bull-Pharm-Sci-Assiut-Univ (Bulletin-of-Pharmaceutical-
Sciences-Assiut-University, 1997. - 20 (2). - P. 141-146.
37. Фармацевтические компании» >>Плива>> »Кардиология [Электронный ресурс] / июль, 2005.- Режим доступа:
http://www.media.ru/doc/140600.htm.-Дата доступа: 11.11.2006.
38. Фармацевтические компании>>
»Генрих Мак [Электронный ресурс] / февраль, 2003.-Режим доступа:
http://www.medi.ru/doc/g2906.htm.- дата доступа: 11.11.2006.
39. Фармацевтические компании» >>Ле-
чива [Электронный ресурс] / март, 2004.- Режим доступа:
http://www.med.by.- Дата доступа:
11.11.2006.
40. Фармацевтические компании» >>Ac-
tavis [Электронный ресурс] / август, 2002.- Режим доступа:
http://www.medi.ru/doc/120055.htm.- Дата доступа: 12.11.2006.
41. Фармацевтический информационный сайт [Электронный ресурс].- Режим доступа:
http://www.medi.ru/doc/0914.htm.- Дата доступа: 12.11.2006.
42. Mitrevej, A. Fabrication of multiunit con-
trolled - release phenylpropanolamine hydrochloride tablets / A.Mitrevej, N.Scichaipaind, N.Natpoolwat,
N.Naratikornit / Drug-Dev-Ind-Pharm (Drug-Development-and-Industrial-Pharmacy). - 1998. - 24 (8). - P. 793-796.
43. Jones B.E. New thoughts on capsule filling / B.E.Jones// STP-Pharma-Sci, 1998. -8 (5). - P. 277-283.
44. Vervaet, C. Bioavailability of hydrochlorothiazide from pellets, made by ex-trusion/ spheronization, containing polyethylene glycol 400 as a dissolution en-hancer// C.Vervaet, JP. Remon.-Pharm-Res.-1997, 14 (Nov).- P.1644-1646.
45. Alsaidan, SM. Improved dissolution rate
of indomethacin by adsorbents/ SM. Al-saidan, AA. Alsughayer, AG. Eshra// Drug-Dev-Ind-Pharm (Drug-
Development- and--Industrial-Pharmacy.-1998, 24 (4).-P.389-394.
46. Samy, E.M. Formulation and evaluation of controlled release ibuprofen tablets/ E.M. Samy, Abdel-Zaher-Ao, Abler-Maksoud-SA// Bull-Pharm-Sci-Assiut-Univ.-1996, 19(3).- P.1-14.
47. Bauer Brandl, A. Evaluation of a conical mill for screening of direct compression formulations / A.Bauer Brandl, D.Becker// Drug-Dev-Ind-Pharm - 1996. - 22 (5). -P.417-430.
48. Van-der-Watt, J.G. Comparison of interaction and solvent deposition mixing / J.G.Van der Watt, E.L.Parrott, M.M.De-Villiers// Drug-Dev-Ind-Pharm - 1996. -22 (7). - P.741-746.
49. Improvement of the material motion in a rotary processor/ J.Vertommen [etal]; //
Pharm-Dev-Technol -1996, 1(4).- P.365-371.
50. Laich, T. Experimental characterization of an external lubrication System (Presskamerbeschichtung) on rotary presses/T. Laich, T. Kissel// Pharm-Ind -1997 59 (3) - P.265-272.
51. Mitrevej, A. Spray-dried rice starch: comparative evaluation of direct compression fillers/ A.Mitrevej, N.Sinchaipanid, D.Faroongsarny// Drug-Dev-Ind-Pharm -1996. - 22 (7). - P.587-594.
52. Al-Gohary, O.M. Reformulation stability screning of diclofenac sodium and me-beverine hydrochloride with tablet excipients and polymers using differential scanning calorimetry/ O.M.Al Gohary / Pharm-Ind, - 1998. - 60 (2). - P. 168-173.
53. Al Nimry, S.S. Adsorption of Ketotifen onto some pharmaceutical excipients / S.S.Al Nimry, S.M.Assag, I.M.Jalal, N.H.Najib// Int-J-Parm 1997. - 149 (Apr 14). - P. 115-121.
54. Jover, I. Evaluation, by a statistically designed experiment, of an experimental grade of microcrystalline cellulose, Avicel 955, as a technology to aid the production of pellets with high drug loading// I. Jover, F. Podczeck, M. Newton.-J-Pharm-Sci.1996 85 (Jul).- P.700-705.
55. Анаферон взрослый таблетки гомеопа-
тические блистер №20РОС (Матери Медика) [Электронный ресурс].- Режим доступа:
http://www.aptekaonline.ru/card m id 32 845 long 1.html.- Дата досту-
па:18.10.2006.
56. Сорбенты биологического и медицин-
ского значения на основе соиммобили-зованных биоматериалов [Электронный ресурс].- Режим доступа:
http://www.extech.ru/expo/vistavki.- Дата доступа: 20.11.2006.
57. Регистр БАД- единый электронный
справочник биологически активных
добавок [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.registerbad.ru.- Дата доступа: 18.12.2006.
58. Медико-фармацевтическая служба [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.kargidoc.ru.- Дата доступа: 20.11.2006.
59. Целлюлоза микрокристаллическая
(МКЦ), добавки к пище биологически активная [Электронный ресурс].- Режим доступа:
ЬйрУ/^^^діаІек.Ьу/саІа^.ЬішІ.- Дата доступа: 20.11.2006.
60. МКЦ-Б, микрокристаллическая целлю-
лоза с боровой маткой [Электронный ресурс].- Режим доступа:
http://www.kaгgidoc.гu.- Дата доступа:
20.11.2006.
Поступила 11.09.2006 г.
