CC BY
93
28. MacFabe D. Autism, mitochondria and the microbio-me. Clob. Adv. Health Med. 2013; 2: 52-66.
29. MacFabe D. Enteric short-chain fatty acids: mitochondrial messengers of metabolism, mitochondria and mind: implications in autism spectrum disorders. Microbial. Ecol. In Health and Dis. 2015; 26 (28177): 14.
30. Borre Y, O'Keeffe G, Clarke G, Stanton C, Dinan T, Cryan J. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends in Molecular Medicine. 2014; 20 (9): 509-517.
31. Wagner CL, Taylor SN, Johnson D. Host factors in amniotic fluid and breastmilk that contribute to gut maturation. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008; 34: 191-204.
32. Dong X, Li X, Luan J, Liu F, et al. Bacterial community in neonatal feces are similar to mother's placentae. Can. J. Dis. Med. Microbiol. 2015; 26 (2): 90-94.
33. Willing B, Russell S, Finlay B. Shifting the balance: antibiotic effects on host-microbiota mutualism. Nature Rev. Microbiology. 2011; 9: 233-243.
34. Umena T. Eradication of commensal intestinal microflora by oral antimicrobias interferes with the host response to LPS. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010; 29: 635-641.
35. Desbonnet L, Clarke G, O'Sullivan O, Crispie F, et al. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: implications for brain and behavior. Brain Behav. Immun. 2015; 48: 165-173.
36. Domingues-Bello M, Costello E, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. PNAS. 2010; 107: 11971-11975.
37. Azad M, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. Can. Med. Ass. Journal. 2013; 51 (3): 385-394.
38. Biasucci G, Benenati B, Morelli L, et al. Cesarean delivery may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J. Nutr. 2008; 138: 1796-1800.
39. Wopereis H, Oozeer R, Knipping K, et al. The first thousand days - intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatric All. Immunol. 2014; 25: 428-438.
40. Barrett E, Ross RP, O'Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. Gamma-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. Journal of Applied Microbiology. 2012; 113: 411-417.
41. Frye R, Slattery J, MacFabe D, et al. Approaches tistuduing and manopulating the enteric microbiom to improve autism symptoms. Microb. Ecology in Health and Disease. 2015; 26 (26878): 1-14.
42. Javier A. Bravo, Paul Forsythe, Marianne V. Chew, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS. 2011; 108 (38): 16050-16055.
© Коллектив авторов, 2015
В.А. Попова, А.А. Кожин, Ю.И. Мегидь
МИКРОЭЛЕМЕНТОЗЫ И ПРОБЛЕМЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» МЗ РФ, Федеральное государственное автономное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» Министерства образования и науки РФ, г. Ростов на Дону, РФ
V.A. Popova, A.A. Kozhin, Y.I. Megid
MICROELEMENTOSES AND CHILDREN'S HEALTH PROBLEMS
Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, South Federal University, Rostov on Don, Russia
В статье представлены данные о роли химических элементов (ХЭ) в становлении физиологических систем организма и возникновении их дисфункций. Анализ данных литературы и собственных материалов обосновывает актуальность ранней диагностики микроэлементозов как предикторов нейроэндокринных и иммунных нарушений еще в начальных периодах онтогенеза. Делается акцент на необходимость разработки региональных нормативов концентраций ХЭ в биосубстратах организма, их соотношений с учетом возрастных особенностей индивида. Изменения соотношений концентраций ХЭ могут рассматриваться как маркеры снижения резистентности организма к быстроменяющимся условиям биосферы.
Ключевые слова: микроэлементозы, здоровье детей, функциональные системы организма.
The article presents data on the role of chemical elements (CE) in development of body physiological systems and their dysfunctions. Analysis of literature and own data proves the relevance of early
140
Контактная информация:
Попова Виктория Александровна - д.м.н.,
главный научный сотрудник педиатрического
отдела ФГБУ «РНИИАП» МЗ РФ
Адрес: Россия, 344012, г. Ростов-на-Дону,
ул. Мечникова, 43
Тел.: (863) 206-55-54, E-mail: [email protected] Статья поступила 23.03.15, принята к печати 24.06.15.
Contact Information:
Popova Victoria Alexandrovna - Ph.D., Chief Researcher of pediatric department, Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics Address: Russia, 344012, Rostov on Don, Mechnikova str., 43
Теl.: (863) 206-55-54, E-mail: [email protected]
Received on March 23, 2015,
submitted for publication on Jun. 24, 2015.
diagnosis of microelementoses as predictors of neuroendocrine and immune disorders in the early periods of ontogenesis. It emphasizes the need of regional standards for CE concentrations in organism biosubstrates and their correlations depending on organism age features. Changes in CE concentration ratios can be considered as markers of reducing resistance to rapidly changing biosphere conditions.
Key words: microelementoses, children's health, functional body systems.
Проблема профилактики, ранней диагностики последствий влияния ксенобиотиков на здоровье населения давно привлекает клиницистов и теоретиков.
Особенно большую тревогу вызывают тенденции в состоянии здоровья поколений, родившихся на рубеже веков, т.е. в период бурно протекавших в нашей стране социально-экономических реформ. Снизившийся в этих поколениях уровень здоровья молодежи детерминировал снижение фертильности населения, высокий процент рождения недоношенных младенцев, отличающихся отставанием психофизического развития. Не случайно, в результате обследований детей эпидемиологического характера, проведенных в конце прошлого века, был описан синдром «экологической дезадаптации или сенсибилизации» [1].
Этот синдром обычно развивается в критические периоды онтогенеза и в ряде случаев обусловлен и/или сопровождается дисбалансом концентраций химических элементов (ХЭ) в организме природного или техногенного происхождения. А.П. Авцын и соавт. [2] предложили назвать данный процесс микроэлементозом (МЭ). Одним из распространенных проявлений этого состояния является снижение репродуктивного потенциала населения, что обусловлено нарушениями репродуктивного здоровья лиц еще в молодом возрасте [3, 4].
По мнению А.И. Никитина [5], до начала глобальных антропогенных воздействий на природу, начавшихся особенно активно после Второй мировой войны, организм человека и животных имел дело лишь со «знакомыми» для него сигналами среды. Колебания последних обычно не выходили за пределы размахов значений, установившихся в процессе эволюции, характерных для того или иного биогеоценоза. Есть основания считать, что именно вода, минеральные соли, бактерии в первую очередь явились основой возникновения эволюции растений и животных, включая человека. С точки зрения Б.А. Шендерова [6], элементная интеграция организма служит основой всех систем регуляции (нервной, эндокринной, иммунной), которые являются по отношению к ней как бы надстройкой.
Как указывали А.В. Авцын и соавт. [2], поступление, метаболизм, специфическое накопление и выделение ХЭ регулируются специальной биологической системой микроэлементного гомеостаза. В его поддержании принимает участие ряд органов и систем, к которым относятся: генетическая программа в каждой клетке, эндокринные железы, гипоталамо-гипофизар-
ный комплекс, эпифиз, тимико-лимфатическая система.
Дети наиболее резко реагируют на МЭ в связи с возрастной незрелостью адаптивных механизмов [1], но вместе с тем во многих работах показана этиологическая роль МЭ в генезе патологических процессов, которые отличаются латентным началом и поздней обращаемостью [7]. Данные обстоятельства обусловливают актуальность работ по изучению референсных колебаний показателей ХЭ в биосубстратах здоровых детей и подростков, проживающих в различных по своему биогеохимическому профилю регионах.
Информация о роли ксенобиотиков, в частности, токсичных ХЭ, в генезе нарушений здоровья позволила сконцентрировать эти сведения в новое направление - «экологическая репро-дуктология» [8]. Оно отличается междисциплинарным характером. Коллектив авторов за его разработку (Э.К. Айламазян и др., 2001) был удостоен премии Правительства РФ в области науки и техники.
Важное значение имеют данные о том, что определенную роль в сохранения здоровья играет наличие оптимального соотношения концентрации ХЭ-антагонистов в биосубстратах организма [9]. Эссенциальные ХЭ-антагонисты в определенных пределах лимитируют патогенное влияние токсичных ХЭ путем конкурентного влияния на ферментные системы [10, 11]. Как установил М. Anke [12], выраженность токсичного влияния некоторых ХЭ зависит и от гормональной насыщенности организма. Было установлено, что молодые, здоровые женщины в меньшей степени страдают от влияния токсических ХЭ (кадмий, свинец), поскольку высокие концентрации эстрогенов, особенно в период овуляции, способствуют элиминации этих ХЭ из организма.
Особенно важную роль в развитии функциональных систем организма в неонатальном периоде играют медь, железо, марганец, хром, селен, цинк. При их дефиците наблюдаются задержка роста и развития организма человека и животных, особенно его нервной, опорно-двигательной и репродуктивной систем [9, 13-16]. По нашим данным, дефицит цинка, селена, хрома детерминирует функциональную задержку полового развития мальчиков-подростков [17-19].
А.В. Скальный [11] предложил условно разделять ХЭ на элементы с низкой, средней и высокой гомеостатитической емкостью. Перечисленные выше эссенциальные ХЭ отличаются низкой гомеостатитической емкостью, в связи с этим их девиации от оптимальных
141
концентраций быстро приводят к морфобиохи-мическим нарушениям в организме [11]. Это может произойти при эмиграции индивидуума в отдаленные или зарубежные регионы Земли, отличающиеся от привычных условий жизни ингредиентами пищевого рациона.
В нашей экспериментальной работе [20] показано, что изменение микроэлементного баланса в организме может происходить и вследствие воздействия на него ионизирующего излучения (ИИ). Оно индуцирует возникновение в организме радиотоксинов. Как известно, существуют первичные радиотоксины и вторичные, которые представлены ХЭ, входящими в структуру молекул ряда ферментов и гормонов. На фоне распада таких ферментов и гормонов под влиянием ИИ концентрация ХЭ в тканях возрастает, что приводит к полимикроэлементозу.
Нами было показано, что в шерсти у крыс в моделируемых условиях под влиянием ИИ существенно меняются значения показателей концентрации эссенциальных ХЭ, в то время как показатели токсичных ХЭ меняются незначительно, но при этом наблюдается существенная изменчивость в соотношениях в парах ХЭ-антагонистов. Следовательно, физиологический характер корреляций между ними искажается и нейтрализация негативных эффектов токсичных ХЭ, которая постоянно происходит в норме, в этих условиях не реализуется.
Согласно данным литературы и нашим наблюдениям, МЭ выступают предикторами эндокринных нарушений. Так, например, дефицит хрома является одной из причин возникновения ожирения, способствующего задержке полового развития мальчиков [10]. По данным Д. Оберлис и соавт. [9], дефицит этого ХЭ детерминирует нарушение секреции инсулина, функции сперматозоидов, повышение уровня холестерина.
Много публикаций указывает на ведущую роль дефицита цинка в этиологии нарушений полового развития детей, возникновение бесплодия у мужчин [21-23]. Не случайно простата, участвующая в синтезе семенной жидкости, содержит самые высокие концентрации цинка, который необходим для биологической активности сперматозоидов. Выраженность патологического состояния сперматозоидов коррелирует с уровнем концентрации тяжелых металлов в организме, с большинством из которых цинк находится в антагонистических отношениях [24, 25]. Я. Yamaguch и соавт. в экспериментальных исследованиях пришли к выводу, что цинк является незаменимым ХЭ для оптимального течения процессов сперматогенеза, его дефицит негативно влияет на активность сперматозоидов и их морфологию [26]. Ь. Р1ип12 и соавт. показали, что цинк играет важную роль в формировании функциональных систем плода, главным образом на ранних стадиях эмбриогенеза [22]. Нарушение морфологии сперматозоидов коррелирует с низкой концентрацией этого ХЭ в сперме [24, 27]. Аналогичные изменения в строении
сперматозоидов возникают при сниженной концентрации селена [28, 29].
Полученные данные убеждают, что в алгоритм обследований, помимо определения концентрации ХЭ, участвующих в формировании регуляторных систем, необходимо включение определения активности энзимных систем, в строении молекулы которых входят упомянутые ХЭ, а также ряда гормонов, для образования которых необходимы некоторые эссенциальные ХЭ (цинк для инсулина, хром для инсулина, селен для тестостерона, йод для тироксина и др.).
На становление функциональных систем негативное влияние оказывают соединения тяжелых металлов [25, 30, 31]. Лица молодого возраста и женщины отличаются меньшей толерантностью к этим веществам. Для подрастающего поколения особенно токсичны аэрозоли кадмия и свинца. Ионы этих соединений взаимодействуют с сульфгидрильными группами белков, блокируя энзимные соединения. Более токсичны ионы кадмия [32]. Индуцированная влиянием этих ХЭ задержка психоэндокринного развития сопровождается вторичным иммунодефицитом. Этот контингент детей большей частью относится к категории часто болеющих детей [33].
В ферментах антиоксидантной системы содержится такой эссенциальный ХЭ, как марганец. Он оказывает влияние на процессы гли-когенеза и регуляции уровня глюкозы в крови, необходим для секреции инсулина, при его недостатке задерживается овуляция. Негативное влияние на нейроэндокринные процессы оказывают даже незначительно повышенные концентрации стронция, вольфрама, лития [9].
Относительно мало изучена физиологическая роль рубидия, который относится к потенциально токсичным ХЭ, но в определенном диапазоне концентраций необходим для репродуктивных процессов. По данным А.В. Скального [11], его наиболее значимым биологическим эффектом является способность ингибировать продукцию простагландинов, а также антиги-стаминная активность. При его дефиците имеют место задержка роста и развития плода, самопроизвольные выкидыши.
Как установили В.Б. Брин и соавт. [34-36], протектором токсичного влияния некоторых тяжелых металлов в ограниченных пределах является оптимальная физиологическая активность эпифиза, секретирующего мелатонин. Сам по себе этот гормон способствует снижению токсического эффекта кадмия и ртути на почки, а также ослабляет индуцируемые ими патомор-фологические изменения во многих внутренних органах. Мелатонин и его синтетический аналог мелаксен оказывают положительное влияние в условиях окислительного стресса в моделируемых условиях. Предполагается, что его эффекты являются следствием взаимодействия с некоторыми регуляторными пептидами - сомато-либерином, соматостатином, кортикоподобным
142
пептидом, в качестве антиоксиданта данный гормон действует повсеместно [37]. Неадекватность продукции мелатонина является причиной формирования дисрегуляторных нарушений [38]. Очевидно, что нормализация микроэлементного гомеостаза возможна благодаря заместительной терапии нутриентами-антиоксидантами [39, 40], что особенно важно для беременных [41].
Довольно распространненым МЭ среди населения является дефицит железа, в результате чего возникает железодефицитная анемия [13, 42]. Это состояние часто возникает у беременных при неадекватном питании [41, 43].
Одним из наиболее известных МЭ является йоддефицит, приводящий к гипотиреозу, отставанию в психофизическом развитии. Однако в настоящее время установлено, что дефицит йода в трофологических целях - не единственный этиологический фактор. Возникновение гипотиреоза может быть обусловлено накоплением тяжелых металлов в организме. Это индуцирует недостаточное поступление йода в тироциты вследствие блокирования специфических рецепторов. При этом происходит нарушение интрати-реоидного синтеза йодтиронинов, наиболее часто это процесс возникает в подростковом возрасте [44].
Оптимальность функционирования щитовидной железы зависит и от концентрации в органе селена [44-46]. Адекватный уровень этого ХЭ может быть протекторным фактором в отношении эндемического зоба, который обусловлен влиянием ксенобиотиков среды. В щитовидной железе здоровых людей селен присутствует в высоких концентрациях, что указывает на его участие в секреции тиреоидных гормонов. Развивающийся гипотиреоз у женщин сопровождается нарушениями менструального цикла [47]. Была установлена гендерная особенность физиологии селена, заключающаяся в том, что женщины более восприимчивы к снижению его концентрации в крови, чем мужчины. Ассоциированной болезнью, возникающей при дефиците селена, является широко описанный синдром Кешана, который до сих пор имеет распространение в Забайкалье, Алтае, Монголии, Северном Китае [9] .
Большой интерес представляют данные о содержании ХЭ в биосубстратах матери и плода [48, 49]. Обнаружено, что при гипотрофии плода уровень цинка в волосах матери и новорожденного был значительно снижен. У женщин с отягощенным акушерским анамнезом характерны изменения минерального состава волос: снижение уровня меди и накопление магния и кальция [43].
Как указывал Ю.Е. Вельтищев [1], установление корреляции между экологически обусловленными заболеваниями у детей и влиянием совокупности ХЭ представляет трудную задачу.
Для выяснения этиологической роли того или иного ХЭ необходимы комплексные исследования морфобиохимического характера. Кроме прямого определения ХЭ в тканях, кос-
венно их уровень идентифицируют с помощью соответствующих биохимических индикаторов (концентраций специфических ферментов, пигментов и др.). Их количество зависит от содержания определенных ХЭ в биосубстратах. Эти соединения являются металлолигандами. Так, в частности, установлено, что при повышенном уровне свинца имеет место возрастание концентрации дельта-аминолевулиновой кислоты в моче, повышение кадмия сопровождается возрастанием р-микроглобулинов в моче, мышьяка
- снижением уровня сульфгидрильных групп белков и др. [11]. При дефиците марганца снижается содержание супероксиддисмутазы, меди
- церулоплазмина, селена - глутатионперокси-дазы и др.
Уровни показателей ХЭ в определенной степени зависят от региональных геохимических особенностей, к которым при их стабильности у аборигенов может вырабатываться адаптирован-ность. В то же время у мигрантов эволюционно вырабатываемого механизма защиты к определенному уровню и сочетанию ХЭ, свойственного для заселяемой ими биогеохимической провинции, не существует. В результате у них чаще возникают болезни дисрегуляции, в т.ч. МЭ.
Как показали наши исследования [17, 18], уточняющим приемом диагностики может быть вычисление коэффициентов соотношений концентраций пар эссенциальных и токсичных ХЭ-антагонистов, участвующих в одних и тех же физиологических процессах (рост и развитие, гемопоэз и др.). Более того, из анализа литературы и наших собственных данных, складывается впечатление, что определяющими в диагностике МЭ являются не сами по себе абсолютные значения вредных ХЭ, а их корреляция между собой. Интерпретация физиологической значимости предложенного статистического критерия открывает перспективы разработки нового экспертно-диагностического алгоритма для выявления нарушений, предиктором которых стал МЭ, еще на стадии метаболической компенсации патологических тенденций (Патент РФ № 2428694 от 2011 г.).
Установлено, что информативность определения концентрации ХЭ в биосубстратах меняется в зависимости от стадии течения патологического процесса [50]. Наиболее четко регистрируемые сдвиги в показателях отмечаются на клинически резко выраженной стадии заболевания, особенно до проводимого лечения.
По нашим данным, изменения в содержании ХЭ в биосубстратах в значительной степени связаны с сезоном года и функциональным состоянием человека [20]. Этот процесс более выражен у женщин, возможно, это связано с тем, что их эпителиальные покровы более инвазивны для химических факторов среды, чем у мужчин.
Как было сказано, информация об особенностях патологии репродукции, возникающей под влиянием МЭ, индуцированных ксенобиотиками, послужила базисом нового специфического направления «экологическая репродуктология»,
143
которое имеет междисциплинарныи характер. Именно репродуктивный потенциал населения и здоровье детей являются ведущими признаками оптимальной адаптированности населения к окружающим условиям среды. Идентификация маркеров сниженной толерантности организма человека и животных к условиям биосферы является актуальным трендом экологической физиологии.
Результаты подобных изысканий эпидемиологического характера являются важным условием для создания региональной диагностической базы данных (нормативы), которая позволит идентифицировать ранние признаки микроэлементного дисбаланса в организме. Эта задача представляет собой фундаментальную проблему клинической и профилактической медицины.
Литература
1. Вельтищев Ю.Е. Этиология и патогенез экопатологии у детей. Сб.: Экология и здоровье детей. М.: Медицина, 1998: 18-65.
2. Авцын А.П., Жаворонков АА., Рим МА. Микроэле-ментозы человека. М.: Медицина, 1991: 496.
3. Иванов В.П., Васильева О.В. Общая медицинская экология. Ростов: Феникс, 2010: 508.
4. Измеров Н.Ф., Сивочалова О.В., Фисенко МА. Проблемы сохранения репродуктивного здоровья работниц при воздействии вредных факторов производства и окружающей среды. Вестник РАМН. 2012; 12: 47-53.
5. Никитин А.И. Вредные факторы среды и репродуктивная система человека. СПб.: ЭЛБИ, 2005: 216.
6. Шендеров БА. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Пробиотики и функциональное питание. М.: ГРАНТ, 2001; 3: 360-415.
7. Бабенко ГА. Микроэлементозы человека: патогенез, профилактика, лечение. М.: Медицина, 2001: 316.
8. Айламазян Э.К., Виноградова Е.Г. Теоретическое и практическое значение экологической репродуктологии в охране здоровья матери и ребенка. Сб.: Профилактика нарушений репродуктивного здоровья от профессиональных факторов риска. Волгоград: б/и, 2004: 98-99.
9. Оберлис Д., Харланд Б., Скальный А.В. Биологическая роль макро- и микроэлементов у человека и животных. СПб.: Наука, 2008: 544.
10. Агаджанян НА, Скальный А.В. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека. М.: КМК, 2001: 216.
11. Скальный А.В. Химические элементы в физиологии и экологии человека. М.: ОНИКС 21 век, 2004: 218.
12. Anke M. Trace elements intake and balance of adults in central Europe. Evian. Press.1999: 190.
13. Cao C, O'Brien K. Molecular and clinical aspects of iron homeostasis: from anemia to hemochromatosis. Wien. Klin. Wochenkhr. 2006; 118 (15-16): 442-462.
14. Vinsent J. Elucidating a biological role for chromium a molecular level. Acc. Chem. Res. 2000; 33: 503-510.
15. Wang C, Chang W. Concentration of cooper, iron, magnesium and zinc in adult hair with different body mass index in Taiwan. Clin. ^em. Lab. Med. 2005; 43 (4): 145-155.
16. Prasad A. Discovery of human zinc deficiency: 50 years later. Trace Elem. Biol. 2012; 206: 66-69.
17. Кожин АА., Попова В А, Даурбекова МА. Микро-элементозы как предикторы задержки полового развития у мальчиков-подростков. Международный журнал экспериментального образования. 2014; 3: 49-55.
18. Popova V, Kozhin A, Daurbekova M. Etiological diagnostics of the boy's functional retenshion of sexual development. 5th Congress of the European academy of Paediatric Societies. Spain, Barselona, 2014: 256.
19. Вербицкая О.Г., Кожин АА., Попова ВА. Задержка полового развития у мальчиков-подростков: механизмы и этиологическая диагностика. Врач. 2014; 12: 78-83.
20. Кожин А.А., Разномазов В.М., Новиковский Н.М. Моделирование полимикроэлементозов в организме крыс ионизирующим излучением. Экология промышленного производства. 2013; 1: 6-11.
21. Classen H, Grober U, Low D. Symptoms, causes, diagnosis of zinc deficiency. Med. Monatsschr. Pharm. 2011; 34 (3): 87-95.
22. Pluntz L, Chouteau J, Dallac H. Zinc concentration in serum and follicular fluid during ovarian stimulation and expression of Zn (2+) transports in human oocytes cumulus cells. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22 (6): 647-652.
23. Willoughby J, Miura C. Zinc defiraensy and toxicity in pediatric practice. Curr. Opin. Pediatr. 2014; 26 (5): 579-584.
24. Сафроненко А.В., Сутурина Л.В. Особенности элементного статуса у мужчин с патоспермией. Вестник НЦ экологии СО РАМН. 2009; 3: 14-18.
25. Mendiola J, Moreno M. Relationship between heavy metal concentration in different body fluids and male reproductive parameters. Environ. Hlth. 2011; 10 (6): 770-778.
26. Yamaguchi S, Miura C. Zinc is a essential trace elements for spermatogenesis. Proc. Nat. Acad. Sci. 2009; 106: 10859-10864.
27. Тер-Аванесов О.В. Мужское бесплодие. Гинекология: Руководство для врачей. В.Н. Серов, ред. М.: Литтерра, 2008: 227-248.
28. Boitani C, Puglisi R. Selenium: a key element in spermatogenesis and male fertity. Adv. Exp. Med. Biol. 2008; 636: 65-73.
29. Mistry H, Broughtan P, Patson I. Selenium in reproductive health. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206 (1): 21-30.
30. Ревич Б.А. Свинец и здоровье детей. Сб.: Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков. М.: б/и, 1998: 229-251.
31. Nava-Riz C, Mendez-Armenta M. Lead neurotoxicity: effect on brain nitric oxid synthase. J. Mol. Histol. 2012; 43 (5): 553-563.
32. Vachter M, Bensryd I, Akersson A. Metals (Cd) and womens health. Environ. Hlth. 2002; 88 (3): 145-155.
33. Бут Г.Т. Микроэлементы и роль в обеспечении иммунного ответа. Новости медицины и фармации. 2008; 4: 13-20.
34. Брин В.Б., Митциев А.К. О профилактике мелаксеном гепатотоксического влияния ртути в эксперименте. Вестник новых медицинских технологий. 2012; 19 (3): 169-170.
35. Брин В.Б., Митциев А.К. Коррекция мелаксеном изменений процессов свободнорадикального окисления и кар-диотоксического действия кадмия в эксперименте. Вестник новых медицинских технологий. 2013; 20 (2): 400-402.
36. Брин В.Б., Митциев А.К. Влияние препарата «Мелаксен» на перекисное окисление липидов и антиок-сидантную систему при отравлении ртутью и кадмием. Кубанский научный медицинский вестник. 2014; 4: 30-32.
37. Wakatsuki Y, Okatani N. Effects of short-term melatonin administration on lipoprotein metabolism in postme-nopausal women. Maturitas. 2001; 20 (2): 171-177.
38. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин - нейро-иммуноэндокринный маркер возрастной патологии. СПб.: ДЕАН, 2005: 144.
39. Мазо В.К., Гмошинский И.В., Ширина Л.И. Новые пищевые источники эссенциальных микроэлементов-анти-оксидантов. М.: Миклош, 2009: 208 с.
40. Тутельян В.А., Спиричев В.Б. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Медицина, 2002: 412.
41. Ших Е.В., Ильенко Л.И. Клинико-фармакологи-ческие аспекты применения витаминно-минеральных комплексов у женщин во время беременности. М.: Медпрак-тика-М, 2007: 80.
42. Michos C, Kalfakakou V. Changes in copper and zinc plasma concentration during the normal menstrual cycle in women. Gynecol. Endocrinol. 2010; 26 (4): 250-255.
43. Milman N, Bergholt I. Iron prophylaxis during prefgnancy how much iron is need. Acta Obst. Gynecol. Scand. 2005; 84: 238-247.
44. Попова В.А., Прядко Л.И., Кожин А.А. Тиреоидная патология у населения, проживающего в районах Ростовской области с высокой техногенной нагрузкой. Медицина труда и промышленная экология. 1999; 10: 4-7.
45. Rasmussen L, Schomberd L, Kohrle J. Selenium status thyroid volume and multiple nodule formation in the area with mild iodine deficiency. European Journal of Endocrin. 2011; 164: 585-590.
46. Schmutzler C, Mentrup B. Selenoproteins of the thyroid gland: expression and possibl function of glutathione peroxidase. Biol. chemistry. 2007; 388: 1053-1059.
47. Schomburg L, Kohrel J. On the importance of selenium and iodine metabolism for thyroid hormone biosynthesis and human health. Molecular Nutr. and Food Research. 2008; 52: 1235-1246.
48. Zagodski P, Retojeak R. Selenium status, sex hormones and thyroid function in young women. J. of Trace Elements in Med. Biol. 2008; 22: 296-304.
40. Яцык Г.В., Акоев Ю.С. Влияние окружающей среды на здоровье новорожденных. Сб.: Экология и здоровье детей. М.: Медицина,1998: 153-189.
50. Данилова Е.А., Кист А.А. Применение нейтронно-активационного анализа для оценки элементного статуса организма человека. Медицинская физика. 2008; 3: 73-78.
144
