Микроэлементный состав сердца детей раннего возраста в норме и при транспозиции магистральных сосудов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ СЕРДЦА ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА В НОРМЕ И ПРИ ТРАНСПОЗИЦИИ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ

Г.Н. Окунева, И.Ю. Логинова, Е.Н. Левичева, Е.Э. Кливер, Ю.Н. Горбатых, В.А. Трунова*, В.В. Зверева*

ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росздрава» * Институт неорганической химии им. А.В. Николаева СО РАН, Новосибирск

Изучено распределение микроэлементного состава в миокарде камер сердца детей раннего возраста в норме и при транспозиции магистральных сосудов (ТМС). Исследование проводилось при аутопсии 25 пациентов с ТМС раннего возраста, 7 плодов 21-29 недель внутриутробного развития, а также здоровых детей раннего возраста, погибших в результате причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Методом рентгено-флоуресцентного анализа с использованием синхротронного излучения определялось содержание в миокарде S, С1, К, Са, Л, Сг, Мп, Fe, Ni, Сг, Zn, Se, Вг, ЯЬ, Sг. Параллельно исследовался морфологический состав изучаемых участков миокарда. В результате проведенных исследований показано, что у плодов 21-29 недель внутриутробного развития распределение элементов примерно одинаково по желудочкам, но различается по предсердиям в сторону более высоких концентраций в ЛП. Переход от внутриутробного к постнатальному кровообращению сопряжен с перераспределением элементного состава миокарда. У детей раннего возраста с ТМС по сравнению со здоровыми детьми в миокарде определяются группы МЭ: 1) резко сниженное содержание Se и умеренно сниженное содержание С1, Вг, ЯЬ, Сг, Sг; 2) близкое к норме содержание: S, К, Са, Мп, Fe; 3) повышенное содержание Си и резко повышенное содержание Zn и Ni. Можно предположить, что в миокарде детей с ТМС одновременно осуществляются два противоположных метаболических процесса: с одной стороны, стимуляция роста и дифференцировки кардиомиоцитов, с другой - подавление синтеза ДНК и апоптоз.

Распределение микроэлементов (МЭ) в сердце детей в норме и при транспозиции магистральных сосудов, несомненно, связано с морфоструктурой и разной функциональной нагрузкой отделов сердца.

В раннем детском возрасте под влиянием эндо- и экзогенных факторов происходит рост, дифференцировка и развитие всех отделов сердца [3]. Определенную роль в развитии этих процессов играет баланс МЭ. Известно, что Fe, Си, Se, Zn, Мп необходимы для поддержания нормального клеточного цикла, роста и диффе-ренцировки кардиомиоцитов [2]. Эссенциальные МЭ, такие как Zn, Си, Se, Мп, способствуют росту и развитию клеток. Генотоксические МЭ, такие как Cd, №, РЬ, Сг, As и другие, тормозят эти процессы и способствуют гибели клеток [3, 6, 11]. Кроме того, дисбаланс МЭ в период внутриутробного развития может провоцировать аномалии развития или даже внезапное прерывание беременности, что подтверждает суще-

ствование взаимоотношений «МЭ - геном -репродукция - онтогенез» [7, 8].

Известно также, что внутриклеточная ком-партментализация МЭ осуществляется полимодальными путями и сопровождается возникновением антагонистических и синергических отношений взаимодействия с сигнальными системами и геномным аппаратом клеток. Молодые клетки характеризуются повышенным синтезом Zn-зависимых транскрипционных факторов и возрастанием внутриклеточного Se, что приводит к активизации антиапоптозных факторов [9].

Все эти данные свидетельствуют о большом влиянии МЭ на рост, развитие и дифференци-ровку отделов сердца во время внутриутробного развития и в детском возрасте. Очевидно, что дисбаланс элементов, особенно во время внутриутробного развития, может привести к формированию врожденных аномалий, таких как ТМС.

К сожалению, нам не встретились публикации о распределении МЭ в разных отделах сердца как у здоровых детей, так и у детей с ТМС. В то же время решение этого вопроса, возможно, поможет выявить дисбаланс в распределении МЭ, что позволит наметить пути к возможностям нормализации выявленных нарушений. Таким образом, цель данного исследования -изучение распределения некоторых МЭ в разных отделах сердца у здоровых и больных ТМС раннего возраста.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование содержания МЭ проводилось из участков миокарда четырех камер сердца (ПП, ЛП, ПЖ, ЛЖ). В качестве материала использован миокард 25 пациентов с ТМС раннего возраста (3,0±0,7 мес.), полученный при аутопсии. Исследование элементного состава проводилось также в миокарде 7 плодов 21-29 недель внутриутробного развития, полученных в результате медицинского аборта. В качестве контроля исследовался миокард здоровых детей раннего возраста (2,0±0,4 мес.), погибших в результате причин, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Методом рентгено-флоуресцентного анализа с использованием синхротронного излучения (РФА СИ) исследовалось содержание следующих МЭ: S, С1, К, Са, Д Сг, Мп, Fe, Сг, Zn, Se, Вг, Rb, Sr. Общее число анализов микроэлементного состава - 1 980.

Параллельно исследовался морфологический состав миокарда детей с ТМС.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Если проанализировать распределение химических элементов по камерам сердца плодов (табл. 1), то можно отметить, что концентрация большинства элементов практически не различается в ПЖ и ЛЖ. Следует отметить лишь более высокую концентрацию Сг, Мп, Fe, N в ЛЖ и Д S, Se в ПЖ. При сравнении элементного состава между предсердиями выявлено более высокое содержание в ЛП S, С1, К, Са, Сг, Fe, Zn, Se, Rb, Вг; а в ПП - только Тк

Одинаковое содержание большинства МЭ в желудочках плодов свидетельствует о том, что желудочки во время внутриутробного развития выполняют одинаковую функциональную нагрузку. В то же время при сравнении содержания МЭ по предсердиям отмечается повышенная концентрация некоторых элементов в ЛП, что, возможно, обусловлено большей функциональной нагрузкой. Несколько более высокое содержание Т в правых отделах сердца требует дальнейшего исследования.

Сравнение распределения МЭ между желудочками сердца здоровых детей показало следующее (табл. 2). Большинство элементов в ЛЖ и ПЖ содержится в равных количествах, что было отмечено и для миокарда желудочков плодов. В ЛЖ отмечена более высокая концентрация К, С1; в ПЖ - Fe, №, Se. Сравнение со-

Таблица 1

Распределение МЭ в миокарде камер сердца плодов 21-29 недель внутриутробного развития

Отдел сердца

Содержание МЭ, мкг/г

S С1 К Са Сг Мп Ре Си Zn Se Вг Rb Sr

1642 ±264 623 ±95 805 ±78 1053 ±87 126 ±16,3 1,5 ±0,4 2,4 ±0,3 200 ±25,6 0,4 ±0,07 7,7 ±0,32 249 ±22 1,81 ±0,3 26 ±2,7 2,02 ±0,2 5,55 ±0,6

Левый желудочек

(п=7)

Правый желудочек

(п=7)

Левое

предсердие

(п=7)

Правое

предсердие

(п=7)

1964 655 808 971 159 0,96 2,11 176 0,3 7,57 245 1,99 28 2,1 5,34

±339 ±131 ±98 ±62 ±29 ±0,3 ±0,1 ±23 ±0,04 ±0,44 ±29 ±0,4 ±4,5 ±0,2 ±0,8

2041 1012 1152 1134 236 1,5 2,4 362 0,5 8,25 228 1,79 25,7 1,99 4,5

±293 ±143 ±182 ±110 ±42,3 ±0,66 ±0,3 ±75,4 ±0,11 ±0,31 ±42 ±0,3 ±3,4 ±0,3 ±0,5

1481 835 869 879 298 1,05 2,1 263 0,4 8,3 180 1,2 22 1,7 3,9

±236 ±93 ±71 ±81 ±60 ±0,5 ±0,1 ±10,2 ±0,1 ±0,34 ±24 ±0,3 ±3,0 ±0,3 ±0,7

держания МЭ по предсердиям показало равное содержание S, Мп, Вг, Rb, Se, Си, Sr. В ЛП более высокие концентрации Fe и Zn, а в ПП -С1, К, Сг, Ni. Таким образом, можно сделать вывод о примерно одинаковом распределении МЭ по камерам сердца у детей раннего возраста, а имеющиеся отклонения, возможно, обусловлены небольшим числом наблюдений.

Таким образом, сравнение содержания МЭ в миокарде плодов 21-29 недель и детей раннего возраста позволяет выявить следующие закономерности. Содержание S, Fe, Са, Zn, Sr, Си у детей по сравнению с плодами повышается; содержание К, Вг, Rb, Se - снижается; содержание С1, Сг, Мп, № не изменяется. Возможно, у детей раннего возраста происходит перераспределение МЭ.

Анализ распределения МЭ по камерам сердца у детей раннего возраста с ТМС выявил следующее (табл. 2). Во всех отделах сердца

отмечается резкое снижение концентрации Se до 7-18% по сравнению с миокардом здоровых детей того же возраста. Отмечено снижение Сг до 21-52% от содержания в нормальном миокарде. Умеренно снижается содержание С1, К, Вг, Rb, Sr (40-62%). Содержание элементов S, Са, Мп, Fe миокарде здоровых детей и детей с ТМС не отличалось. Повышенным у больных ТМС оказалось содержание Си (144-247%). Но наиболее удивительным было резкое повышение во всех отделах сердца больных детей содержания Zn и № В ПЖ содержание № составило 860% от нормы, а в ЛЖ - 1 317% от нормы. Содержание Zn у больных с ТМС в ЛП составило 1 276% от нормы, а в ПП - 1 512% от нормы. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о резком дисбалансе МЭ в миокарде детей с ТМС по сравнению со здоровыми детьми: с одной стороны, отмечено резкое понижение уровня Se и Sr, с другой - повышение Си и, особенно, Zn и №

Таблица 2

Распределение МЭ в миокарде у здоровых и больных ТМС детей раннего возраста

Отдел

Содержание МЭ, мкг/г

сердца S С1 К Са Сг Мп Ре № Си Zn Se Вг Rb Sr

здоровые дети

Левый желудочек (п=5) 3380 ±631 842 ±300 792 ±218 1352 ±218 1,01 ±0,2 2,4 ±0,21 344 ±30 0,36 ±0,05 8,9 ±0,7 360 ±38 0,73 ±0,13 12,3 ±1,6 1,41 ±0,2 6,1 ±0,7

Правый желудочек (п=5) 3260 ±335 624 ±141 630 ±132 1264 ±94 0,95 ±0,12 2,44 ±0,21 422 ±83 0,55 ±0,09 10,1 ±0,8 392 ±43 0,79 ±0,1 12,5 ±1,6 1,35 ±0,2 6,3 ±0,6

Левое предсердие (п=5) 2560 ±180 504 ±83 494 ±71 990 ±54 0,81 ±0,10 2,04 ±0,19 404 ±100 0,29 ±0,06 9,04 ±0,5 344 ±38 0,69 ±0,09 11,7 ±1,2 1,18 ±0,2 5,7 ±0,6

Правое предсердие (п=5) 2575 ±370 615 ±158 580 ±164 1112 ±96 1,13 ±0,43 2,04 ±0,2 340 ±23 0,35 ±0,09 8,9 ±1,1 298 ±57 0,65 ±0,15 11,3 ±2,2 1,13 ±0,2 5,1 ±0,9

больные ТМС

Левый

желудочек

(п=16)

Правый

желудочек

(п=20)

Левое

предсердие

(п=21)

Правое

предсердие

(п=20)

3182 399 497 1231 0,42 2,7 396 0,23 14,9 226 0,13 6,5 0,8 10,3

±406 ±42 ±57 ±87 ±0,13 ±0,8 ±78 ±0,05 ±2,8 ±112 ±0,05 ±0,7 ±0,18 ±7,1

3459 431 555 1222 0,25 2,4 341 0,20 16,4 190 0,10 7,9 0,7 3,8

±327 ±53 ±52 ±93 ±0,08 ±0,3 ±33 ±0,08 ±2,7 ±80 ±0,04 ±0,7 ±0,06 ±0,5

2508 348 463 1147 0,17 1,5 305 0,44 13,0 106 0,56 6,6 0,6 3,2

±293 ±43 ±57 ±104 ±0,04 ±0,2 ±49 ±0,07 ±2,2 ±46 ±0,03 ±0,7 ±0,09 ±0,3

2504 304 421 1108 0,59 2,3 387 0,15 21,9 124 0,12 6,0 0,5 2,8

±259 ±42 ±37 ±85 ±0,14 ±0,4 ±39 ±0,11 ±8,2 ±44 ±0,05 ±0,6 ±0,67 ±0,2

В миокарде больных ТМС по сравнению с миокардом здоровых отмечены значительные изменения в содержании следующих МЭ: в ЛЖ - С1, Fe, Си, Se; в ПЖ - Сг, N1, Zn, Вг, Rb, Sг; в ЛП - Ni, Zn, Вг, Rb; в ПП - С1, Zn, Se, Вг, Rb, Sг.

Проведено исследование морфологических параметров ЛЖ и ПЖ у детей с ТМС. Как видно из табл. 3, у больных с интактной межжелудочковой перегородкой (ИМЖП) толщина стенок ЛЖ и ПЖ в среднем одинаковая у детей с ТМС в возрасте до 1 мес. У детей с ТМС и дефектом межжелудочковой перегородки (ДМЖП) вне зависимости от возраста толщина стенки ПЖ больше, чем толщина стенки ЛЖ, что связано с большей функциональной нагрузкой этого отдела сердца. Эти данные сопоставимы с данными распределения МЭ по миокарду. В ПЖ концентрация большинства элементов ^п, Вг, Си, К, С1, S) выше, чем в ЛЖ, что подтверждает большую функциональную нагрузку на ПЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Элементный состав миокарда желудочков плодов показал, что большинство МЭ распределяются в ПЖ и ЛЖ в равных количествах. Отмечено лишь увеличение концентрации Сг и № в ЛЖ по сравнению с ПЖ. При сравнении содержания МЭ по предсердиям обнаружено повышенное содержание S, С1, К, Са, Сг, Fe, Zn, Se в ЛП по сравнению с ПП. В правых отделах сердца обнаружено более высокое содержание Тк Полученные результаты предположительно можно объяснить тем, что во время внутриутробного развития функциональная на-

грузка на оба желудочка примерно одинакова. В то же время нагрузка на ЛП больше, чем на ПП.

Сравнительный анализ распределения МЭ в миокарде сердца плодов и детей раннего возраста выявил следующие закономерности. В миокарде всех камер сердца плода в 1,5-2,0 раза выше содержание таких элементов, как Se, Вг, Rb на фоне более низкого содержания Fe и Zn. В левых отделах сердца повышено содержание Сг. Таким образом, переход от внутриутробного кровообращения плода на постна-тальное сопряжен с перераспределением МЭ.

Известно, что Se является важнейшим эс-сенциальным микроэлементом, являясь кофактором Se-зависимой глутатионпероксидазы, негемового железопротеида X [1]. Селен обеспечивает антиоксидантную защиту клеточных мембран, осуществляя элиминацию свободных радикалов [12]. Кроме того, в активированных клетках активно происходят процессы транскрипции и трансляции, а селенопротеиды способны связываться со вторичной структурой РНК, регулируя таким образом трансляцию иРНК на посттранскрипционном уровне. При дефиците Se может развиться внезапная смерть новорожденных [3]. Исходя из этих данных становится понятным увеличение концентрации Se в миокарде плодов.

Роль Вг в эмбриогенезе не вполне изучена. Однако, являясь аналогом С1 и I, возможно, бром выполняет важную роль. Бром является эссенциальным микроэлементом и не оказывает генотоксического воздействия [8].

Увеличенное содержание Rb в миокарде всех камер сердца плодов объясняется тем, что данный элемент является спутником К и содер-

Таблица 3

Морфометрия стенок ПЖ и ЛЖ у детей раннего возраста с ТМС

Группы больных ТМС Возраст Отдел сердца Толщина стенки, см

передняя стенка средняя треть передней стенки верхушка задняя стенка

5-30 сут. ПЖ 0,62±0,11 0,51±0,10 0,51±0,21 0,61±0,08

Интактная (п=8) ЛЖ 0,62±0,13 0,57±0,09 0,51±0,12 0,68±0,12

МЖП

(п=17) 1-6 мес. ПЖ 0,65±0,11 0,60±0,10 0,54±0,11 0,63±0,07

(п=9) ЛЖ 0,63±0,11 0,57±0,09 0,46±0,08 0,61±0,08

1-4,5 мес. ПЖ 0,71±0,10 0,63±0,11 0,56±0,11 0,70±0,11

Дефект МЖП (п=8) ЛЖ 0,65±0,11 0,53±0,06 0,47±0,06 0,60±0,06

(п=13) 6-12 мес. ПЖ 0,68±0,12 0,76±0,07 0,74±0,17 0,68±0,12

(п=5) ЛЖ 0,72±0,09 0,66±0,12 0,64±0,18 0,62±0,05

жится также в мышечной ткани. Содержание К повышено в ПЖ и в предсердиях практически в 2 раза по сравнению с аналогичными отделами сердца детей раннего возраста. Параллельно с К увеличивается и содержание Rb на 150-160% в миокарде плодов по сравнению с детьми. Вероятно, это связано с интенсивным формированием кардиомиоцитов.

В правых отделах сердца плода отмечено повышенное содержание Т (в 1,5 раза выше, чем в постнатальном периоде), что, возможно, обусловлено повышенной функциональной нагрузкой на данные отделы. Из литературы известно лишь, что в тканях эмбриона и плаценте обнаруживается высокое содержание Т [4].

Известна роль Zn в регуляции роста и диф-ференцировки клеток. Цинк выполняет огромное множество функций: является эссенци-альной частью ДНК-связывающих белков, защищает клетки от оксидативного стресса, блокирует апоптоз. Цинк - МЭ, необходимый для нормального функционирования клетки. Данный МЭ является активным антиапоптозным медиатором, защищает клетки от оксидативного стресса, выступает в качестве кофакторов Си, Zn-СOД. Цинк ингибирует НАДФН-оксидазу, защищает клетки от повреждения продуктами ПОЛ. Изучены функции Zn как кофактора более 300 ферментов [3, 5]. Этим можно объяснить повышение содержания данного элемента в миокарде детей раннего возраста.

Роль Са в физиологических и биохимических процессах изучена достаточно хорошо. Известно, что усвояемость Са в период роста резко возрастает, в раннем возрасте у детей отмечается даже гиперкальциемия [1]. Нами также выявлено увеличение в миокарде детей содержания Са в 3-4 раза по сравнению с миокардом взрослых.

Стронций является химическим аналогом Са. Известно, что Sr максимально всасывается у детей и с возрастом его содержание снижается [4]. Поэтому у детей раннего возраста по сравнению со взрослыми содержание Сг в миокарде выше в 1,7-2,7 раза.

Неясным остается повышение содержания в миокарде детей Сг. Хром стимулирует рост и развитие организма. В тканях человека во время внутриутробного развития действительно отмечается наибольшее содержание Сг. В первые годы жизни содержание Сг быстро снижается [5].

Роль Fe в организме человека, несомненно, крайне велика и многогранна. Отмечено, что усвоение Fe у детей может увеличивать-

ся в 2 и более раза [5]. Железо участвует в транспорте и депонировании кислорода, в реакциях окислительно-восстановительных ферментов. По нашим данным, содержание Fe в миокарде здоровых детей было повышенным в 2-3 раза.

Никель известен как агрессивный мутагенный фактор. Растворимые соли N проникают в ядро и вызывают продукцию свободных радикалов [3]. Очевидно, № нарушает стабильность процессов репарации ДНК. Существует мнение, что № участвует в процессе конфор-мации молекул РНК. Как известно, ДНК-поли-мераза - Zn-зависимый фермент и №, как и Мп, может дозозависимым путем замещать Zn в активном центре фермента. Никель, как и Си, Fe и Se, относится к МЭ, способным индуцировать и ингибировать апоптоз, тогда как Zn способен только ингибировать. Никель является антагонистом таких МЭ, как Se, Zn, Мп, Fe в реализации генотоксического эффекта [10].

Медь - индуктор экстраклеточной СОД, которая защищает клетку от воздействия сво-боднорадикальных продуктов ПОЛ. Эффект Си дозозависим, и избыток этого МЭ может иметь опасное воздействие на геном.

Исследование содержания МЭ в миокарде разных камер сердца у детей раннего возраста с ТМС по сравнению со здоровыми детьми того же возраста позволило выявить следующие группы элементов: 1. сниженное содержание: Se; 2. умеренно сниженное содержание: С1, Вг, Rb, Сг, Sr; 3. близкое к норме содержание: S, К, Са, Мп, Fe; 4. умеренно повышенное содержание: Си; 5. резко повышенное содержание: Zn, №

Анализ распределения МЭ по отделам сердца у пациентов с ТМС выявил следующее. Обнаружено более высокое содержание Сг, Se, Sr, Т в ЛЖ и более высокие концентрации Zn, Вг в ПЖ. В ПП по сравнению с ЛП более высокие концентрации Сг, Мп, Fe, Си, Se, в ЛП отмечено более высокое содержание Rb. Повышенное содержание Си, Se, Мп в ПП, возможно, свидетельствует о более интенсивных метаболических процессах в этом отделе сердца.

На основании изложенного можно заключить, что в миокарде детей с ТМС осуществляются противоположные процессы: с одной стороны, рост и дифференцировка миоцитов, с другой - подавление стабильности ДНК.

Более отчетливо это можно продемонстрировать на примере резкого увеличения двух антагонистов - Zn и №

По литературным данным известна возрастная динамика содержания Zn в крови. Наиболее низкий уровень элемента наблюдается у новорожденных, а максимальная концентрация - в 60-75 лет [5]. Возникает вопрос, почему содержание Zn и N увеличивается у больных ТМС в тысячи раз. Если предположить, что причина в сниженной оксигенации артериальной крови (в результате транспозиции магистральных сосудов), то почему во время внутриутробного развития содержание этих элементов в миокарде значительно ниже? Возможно только одно объяснение: на фоне ТМС и низкой оксигенации крови должен поддерживаться адекватный метаболизм кардиомиоцитов для их роста и дифференцировки. Для запуска этого механизма должен быть мощный импульс, которым является апоптоз, спровоцированный № Одновременно повышается содержание Zn, как ингибитора апоптоза. У пациентов с ТМС повышенное содержание Zn и № во всех отделах сердца может свидетельствовать о высокой скорости процессов метаболизма, роста и дифференцировки клеток в ответ на повышенную функциональную нагрузку на миокард детей раннего возраста с пороком сердца.

ВЫВОДЫ

1. У плодов 21-29 недель внутриутробного развития распределение МЭ примерно одинаково по желудочкам, но различается по предсердиям в сторону более высоких концентраций МЭ в ЛП, что, вероятно, связано с большей нагрузкой на этот отдел.

2. Переход от внутриутробного к постнаталь-ному кровообращению сопряжен с перераспределением элементного состава миокарда, особенно 1,5-2-х кратным снижением содержания Se, Вг, Rb в миокарде и повышением содержания S, Fe, Са, Zn, Sr и Си.

3. У детей раннего возраста с ТМС по сравнению со здоровыми детьми аналогичного возраста в миокарде определяются 3 группы МЭ:

1) резко сниженное содержание Se и умеренно сниженное содержание С1, Вг, Rb, Сг, Sr;

2) близкое к норме содержание S, К, Са, Мп, Fe; 3) повышенное содержание Си и резкое повышенное содержание Zn и №

4. По данным морфометрии, у больных ТМС до 1 мес. при наличии интактной МЖП в среднем

толщина обоих желудочков одинаковая, а при наличии дефекта MЖП у детей более старшего возраста идет превалирование правого желудочка над левым, что соответствует и распределению MЭ.

5. Возможно, в зависимости от содержания MЭ в миокарде детей с TMC одновременно осуществляются два противоположных метаболических процесса: с одной стороны, стимуляция роста и дифференцировки кардиомиоцитов, с другой - подавление синтеза ДНК и апоптоз.

6. У детей с TMC имеются метаболические нарушения в миокарде, характеризующиеся повышенным использованием Zn и Ni на фоне низкого содержания Se, что, возможно, связано с анатомическим нарушениям в строении сердца и его функциональной нагрузкой.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aвцин A.r., Жаворонков A.A., Риш M.A и др. Mикроэлeмeнтозы человека:этиология, классификация, органопатология. M.: Meдицина, 1991. 496с.

2. Жаворонков A.A., Кудрин A.B. ff Aрхив патологии. 1996. Т. 58. № 3. С. 65-70.

3. Кудрин A.B., Скальный A.B., Жаворонков A.A. и др. Иммунофармакология микроэлементов. M., 2000. 405 с.

4. Mоскалeв Ю.Н. Mинeральный обмен. M.: Me-дицина, 1985. 285 с.

5. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. M., 1977. 183 с.

6. Панченко Л.Ф., Mаeв È.B., Гуревич К.Г. Клиническая биохимия микроэлементов. M., 2004. 368 с.

7. Скальный A.B., Кнелюк Г.И. Элементный состав волос и мочи детей, перенесших хроническую эндогенную интоксикацию: Mатeриалы Bсeсоюзной конференции «Mикроэлeмeн-тозы человека». 1989. С. 150-152.

8. Anke M., Risch M. Haaranalyse and Spurine-lements Status. Jena Fisher. 1979. P. 267.

9. Haywood S., Hall E.J., Jasani B. et al. Metallo-thionein induction in metal challenged intestinal explants. TEMA-8. Eds. M. Anke, D. Meissner, C.F. Milles. Dresden, 1993. P. 382-385.

10. Krishnan K., Brodeur J. ff Environ. Health Perspect. 1994. V. 102. Suppl. 9. P. 11-17.

11. Lohmann R.D., Beyersmann D. ff Environ Health Perspect. 1994. V. 102. Suppl. 3. P. 269-271.

12. Olsson U., Lundgren B. et al. ff Int. J. Vit. Nutr. Res. 1998. V. 63. P. 31-37.