CC BY
125
ТАЦИЯ
Микродозированные оральные контрацептивы в терапии дисменореи
"ш О.В. Якушевская, З.В. Ревазова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Наиболее частой гинекологической патологией среди
подростков и молодых женщин является дисменорея.
Дисменорея - это циклически повторяющийся болевой синдром, который обусловлен комплексом нейрове-гетативных, обменных и поведенческих нарушений, сопровождающих менструальное отторжение эндометрия.
Выделяют следующие классификации дисменореи: первичная (спазматическая) и вторичная (органическая). Кроме того, дисменорея может быть компенсированной и декомпенсированной. В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра первичная дисменорея кодируется как N 94.4, вторичная - N 94.5 и неуточненная - N 94.6.
Дисменорею подразделяют на 3 степени тяжести [2, 8, 14]:
I степень - менструации с умеренной болезненностью без системных симптомов, при этом работоспособность не нарушена и применения анальгетиков не требуется;
II степень - менструации с выраженной болезненностью, сопровождающиеся отдельными обменно-эн-докринными и нейровегетативными симптомами, нарушением работоспособности и необходимостью приема анальгетиков;
III степень - сильная боль во время менструаций, комплекс обменно-эндокринных и нейровегетативных симптомов, полная утрата работоспособности, отмечается неэффективность приема одних анальгетиков.
По данным различных авторов, частота дисменореи варьирует от 43 до 90%. У 45% девушек наблюдают дисменорею тяжелой формы, 35% больных страдают дисме-нореей средней степени тяжести и лишь 20% пациенток -легкой степени. Она является наиболее частой причиной обращения девушек к гинекологу. При этом в 9 из 10 случаев диагностируется первичная дисменорея [3, 11, 13].
Первичная дисменорея проявляется в подростковом и юношеском возрасте с первой менструацией или через 1-3 года после менархе, что совпадает со временем становления овуляторных менструальных циклов. В первые годы заболевания боли во время менструации бывают умеренными, кратковременными и не влияют на работоспособность. С течением времени может наблюдаться усиление болей, увеличение их продолжительности, появление новых симптомов. Боли, как правило, начинаются за 12 ч до или в первый день менструального цикла и продолжаются на протяжении 2 сут или в течение всего периода менструации [2, 6].
Вторичная дисменорея развивается на фоне органических заболеваний или состояний, наиболее частыми из которых являются эндометриоз, миома матки, опухоли яичников, воспалительные процессы, пороки развития внутренних половых органов, внутриматочная патология и др. При этом болевой симптом при вторичной дисменорее имеет свои особенности, а именно: наблюдается чаще у женщин более старшего возраста без указания на ранее болезненные менструации, возникает в первый день менструации или позже, также возможны межменструальные боли, сопровождающиеся менорра-гией или постменструальными выделениями. Дисменорея при заболеваниях внутренних половых органов воз-
никает как следствие нарушения кровотока, спазма гладкой мускулатуры, растяжения стенок полых органов, чрезмерного раздражения нервных элементов при сокращениях матки, воспалительных изменений в органах и тканях. Тактика лечения пациентов при вторичной дисменорее определяется индивидуально, в зависимости от основного заболевания [2, 14]. Дисменорея является основной причиной кратковременного отсутствия молодых женщин на учебных или рабочих местах [1, 8, 12].
Из наиболее частых проявлений вегетативно-сосудистых нарушений у девушек с дисменореей встречаются обморочные состояния, головокружения, головные боли, тошнота, рвота, диарея, усиление потоотделения, онемение и парестезии конечностей, перебои и колющие боли в сердце и др. Эти симптомы отягощают течение болезненных менструаций, создавая выраженный эмоциональный дискомфорт. Сильная боль вызывает истощение нервной системы, развитие астенического состояния, снижает память и работоспособность [9, 12].
По данным литературы, этиология первичной дисменореи обусловлена дисфункцией гипоталамо-гипофизар-но-яичниковой системы, корково-подкорковых взаимоотношений и сопровождается нарушением синтеза эстрогенов, прогестерона, нейротрансмиттеров и других биологически активных соединений. Однако всегда патологический процесс сопровождается нарушением секреции женских половых гормонов - эстрогенов и прогестерона.
В патогенезе дисменореи значение имеют локальные и системные процессы. Из локальных реакций ведущую роль играют: снижение уровня прогестерона перед менструацией, усиление синтеза простагландинов (ПГ) и лейкотриенов (ЛТ) в эндометрии, сокращение миомет-рия и ангиоспазм, ишемическая боль. Известно, что для высокой продукции ПГ в эндометрии необходимо последовательное воздействие на него сначала эстрогенов, а затем прогестерона. Системные реакции обусловлены попаданием избытка ПГ и ЛТ в кровоток, их воздействием на чувствительные к ним органы-мишени, что обусловливает возникновение тошноты, рвоты, метеоризма, головной боли, резких колебаний АД и др.
Многие исследователи объясняют возникновение дисменореи изменением гормонального статуса, важное значение при этом имеет повышение концентрации эстрадиола на фоне сниженной секреции прогестерона [4, 11, 13]. Эстрогены усиливают сократительную деятельность маточной мускулатуры, тогда как прогестерон, наоборот, тормозит чрезмерные и болезненные сокращения матки. При недостатке в организме прогестерона, как известно, усиливается действие ПГ, которые повышают сократительную деятельность гладкой мускулатуры матки и других органов малого таза.
Известно, что эстрогены стимулируют продукцию ПГ, окситоцина и вазоактивных веществ. Повышение секреции и выброс в полость матки ПГ в течение менструации - наиболее убедительное объяснение повышения патологической маточной активности, ее сокращений во время менструации, приводящих к ишемии тканей, раздражению нервных окончаний, повышению их чувствительности и усиленному восприятию боли. Секреция ПГ F2a, Е2 находится под контролем фермента циклооксигеназы
№ 1, 2014
РМЖ
41
ЖЕНСКА
Я
(ЦОГ), активный синтез которой происходит преимущественно в лютеиновую фазу цикла при участии определенного уровня как прогестерона, так и эстрогенов, в результате чего контролируется ее нормальное количество. При нарушении баланса эстрогенов и прогестерона, т. е. при относительном снижении концентрации прогестерона и увеличении содержания эстрогенов значительно стимулируется секреция ЦОГ и выброс ПГ. Наличие овуляции и, как следствие, двухфазного менструального цикла (возможно, с недостаточностью второй фазы) является одним из факторов, обусловливающих симптомы дисменореи. Однако нет объяснения факту отсутствия дисменореи у женщин с ановуляторными циклами, несмотря на наличие у них относительной гиперэстрогении. Считается, что это связано с выраженным дефицитом прогестерона, также необходимого для синтеза ПГ.
В последних публикациях дисменорея причисляется к проявлениям дисплазии соединительной ткани, в основе которой чаще всего лежит врожденный или приобретенный дефицит внутриклеточного магния. Данные литературы показали, что около половины пациенток с дисменоре-ей имеют такие проявления врожденной дисплазии соединительной ткани, как сколиоз, пролапс митрального клапана, миопия, деформации грудной клетки, плоскостопие и др. [5, 8, 14]. Учитывая вышесказанное, в терапии дисме-нореи с эффективностью применяют препараты магния.
Большинство терапевтических подходов к лечению дисменореи основаны на прерывании каскада реакций, запускающих выработку ПГ. Все лекарственные средства, применяемые при дисменорее, условно подразделяют на 3 группы: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), гестагены и гормональные контрацептивы [16, 17].
НПВП чаще используют молодые женщины, не желающие применять противозачаточные и другие гормональные препараты, или в случаях, когда последние противопоказаны. Большинство препаратов этой группы являются неселективными ингибиторами ЦОГ, подавляя действие обеих ее разновидностей - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и, следовательно, синтез ПГ. НПВП обладают анальгезирующими свойствами и рекомендованы к применению при возникновении болезненных ощущений во время менструации. К неселективным ингибиторам ЦОГ относят ацетилсалициловую кислоту, диклофе-нак, ибупрофен, кетопрофен и др.
Патогенетически обоснованным методом лечения дисменореи является гормональная терапия, с ее целью применяют гестагены и комбинированные гормональные контрацептивы [4, 7, 10].
Для лечения первичной дисменореи часто используются препараты на основе гормона прогестерона, которые направлены на нормализацию менструального цикла, а также способствуют понижению уровня простагланди-нов в организме женщины. Из гестагенов используются: прогестерон (утрожестан); производные прогестерона (дюфастон, медроксипрогестерон-ацетат); производные тестостерона (норколут). Гестагены принимаются во вторую фазу цикла. Они не влияют на овуляцию, вызывают полноценную секреторную трансформацию эндометрия, подавляют пролиферативные процессы в эндометрии, снижают митотическую активность клеток, что способствует снижению продукции ПГ и, соответственно, сократительной активности матки. Кроме того, производные прогестерона, наиболее близкие к натуральному прогестерону, оказывают влияние на мышечную стенку матки, снижая порог ее возбудимости. Все это приводит к ослаблению или исчезновению дисменореи.
Для молодых девушек, живущих регулярной половой жизнью и не желающих в настоящее время реализовы-вать свою репродуктивную функцию, препаратами выбо-
ра в лечении дисменореи являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Наиболее эффективным признано использование КОК, содержащих синтетический аналог гормона эстрогена. Лечебный эффект КОК при дисменорее обеспечивается подавлением гормональной функции яичников, приводящим к ановуляции, в результате чего снижается уровень ПГ, окситоцина, вазо-прессина, и, как следствие, симптомы дисменореи исчезают или становятся менее выраженными. Кроме того, гормональные контрацептивы уменьшают объем менструальной кровопотери за счет торможения пролиферации эндометрия, снижают порог возбудимости гладко-мышечной клетки, способствуют уменьшению внутрима-точного давления, частоты и амплитуды сокращений мышц матки, что также приводит к устранению болезненных симптомов при менструации. При этом на организм молодой женщины КОК способны оказать и такие положительные воздействия, как снижение риска опухолевых заболеваний половых органов, улучшение состояния кожи, профилактика внематочной беременности.
Для лечения дисменореи оптимальным является применение низко- и микродозированных КОК. Выбор препарата осуществляется с учетом следующих требований:
• минимальная печеночная трансформация;
• высокая аффинность к тканям-мишеням;
• необходимость продолжительного времени полувыведения, обусловливающего поддержание постоянной концентрации гормонов в крови;
• высокая биодоступность (часть дозы действующего вещества, выраженная в %, поступившего в системный кровоток после внесосудистого введения).
При выборе КОК для лечения дисменореи особое внимание уделяется гестагенному компоненту. КОК, содержащие в своем составе дезогестрел или левонорге-стрел, подвергаются трансформации в активные метаболиты, в то время как гестоден является активной формой прогестагена, не требующей превращений в печени, и он обладает биодоступностью около 100%. Это очень важное обстоятельство при лечении дисменореи, особенно сопровождающейся обменно-эндокринными нарушениями. Период полувыведения гестодена составляет 12 ч, что достаточно для поддержания постоянной концентрации гормонов в крови.
Препараты, содержащие дроспиренон, имеют более выраженные антиминералокортикоидные и анти-андрогенные свойства и в большей степени используются у молодых женщин с явлениями вирилизации.
Проведенные клинические исследования показали, что КОК, содержащие гестоден в сочетании с этинилэ-страдиолом, по сравнению с дезогестрел- и норгестимат-содержащими препаратами лучше обеспечивают контроль менструального цикла и вызывают меньше побочных эффектов, таких как головная боль, меноррагия, тошнота, рвота, напряжение в молочных железах и др. [7, 15]. Эти свойства гестоденсодержащих препаратов имеют важное клиническое значение, т. к. основными причинами прекращения приема оральных контрацептивов чаще всего являются возникновение нерегулярных маточных кровотечений, повышение массы тела или мастодиния.
На основании многолетнего опыта использования КОК препаратом выбора для контрацепции и лечения дисменореи у молодых женщин можно признать монофазный комбинированный гормональный контрацептив Линдинет 20 («Гедеон Рихтер», Венгрия), в состав которого входит этинилэстрадиол в минимально эффективной дозе (20 мкг) и гестоден (75 мкг) с отличными фармакологическими характеристиками. Гестоден обладает высокоселективной способностью соединяться с проге-стероновыми рецепторами, за счет чего имеет выраженные антиэстрогенные свойства. Также он имеет высокий
ШИРОКИЙ ВЫБОР КОНТРАЦЕПТИВНЫХ СРЕДСТВ:
от экстренной до плановой контрацепции
l yj\
* UiuJUj*ettt ¿0
Гедеон Рихтер
Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия): г. Москва 119049,4-й Добрынинский пер., д. 8 Тел.: (495) 987-15-55, Факс: (495) 987-15-56 e-mail: centr@g-richter.ru www.g-richter.ru
Линдинет 30
• Плановая контрацепция
с 30 мкг этинилэстрадиола
• Контроль менструального цикла
• Лечебное _ воздействие " ¿г на эндометрий
Регулон
• Восстановление гормонального фона после аборта и гинекологических операций
Линдинет 20
Содержит минимальную дозу гормонов
• Комфортен
при длительном применении
РЕГУЛОН
ЖЕНСКА
Я
аффинитет к глобулину, связывающему половые стероиды, поэтому длительное применение Линдинет 20 способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению андрогензависимых изменений кожи (акне, себорея, гирсутизм). Поскольку эстрогены усиливают сократительную деятельность маточной мускулатуры, а прогестерон, наоборот, тормозит чрезмерные и болезненные сокращения матки, уравновешенное взаимодействие этих стероидов накануне менструации способствует устранению условий для гиперпродукции ПГ секреторным эндометрием и обеспечению полноценного и безболезненного его отторжения.
Высокую клиническую ценность Линдинет 20 как микродозированного препарата отмечают многие авторы, указывая не только на исчезновение болей во время менструации, но и на отсутствие развития некоторых побочных состояний, характерных для большинства КОК предыдущих поколений [1, 3-5, 7].
А.Л. Тихомиров и Т.А. Юдина [4] на основании проведенного исследования считают, что для патогенетической терапии первичной дисменореи у молодых девушек следует использовать препарат Линдинет 20 в течение 3-6 циклов по 21-дневной схеме, при положительном эффекте - рекомендуется дальнейшее продолжительное использование препарата, при отсутствии эффективности - необходимо провести дополнительное обследование с целью исключения вторичной дисменореи.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали эффективность терапии первичной дисменореи при непрерывном и циклическом приеме КОК, содержащего этинилэстрадиол 20 мкг и гестоден 75 мкг, в течение 6 мес. [7]. Первичной конечной точкой была разница в субъективной оценке боли, которая осуществлялась по визуально-аналоговой шкале; в обеих группах данный показатель достоверно снизился по сравнению с исходным уже в первые месяцы лечения. Исследование показало, что непрерывный режим приема КОК при первичной дисменорее превосходит циклический режим только в краткосрочной перспективе, после 6 мес. лечения эта разница теряется.
Данные Л.Ю. Карахалиса и О.К. Федоровича [1] по исследованию терапии дисменореи и предменструального синдрома у молодых женщин показали высокую клиническую и лабораторную эффективность препаратов Линдинет 20 и Линдинет 30. В ходе исследования был выявлен антиальдостероновый эффект данных препаратов, что выражалось в исчезновении симптомов дисменореи и предменструального напряжения при достаточном снижении болевого синдрома.
В исследовании по оценке эффективности препарата Линдинет 20 у подростков с дисменореей также были получены похожие результаты [5]. Полученные данные показали, что применение Линдинет 20 не только способствовало исчезновению клинических проявлений заболевания после начала лечения и восстановлению соотношений корково-подкорковых структур, но и активности синхронизирующих и десинхронизирующих влияний ствола на разных уровнях мозга уже к концу 3-го цикла лечения. Авторы рекомендуют данный препарат для устранения многочисленных проявлений дисменореи тяжелой степени выраженности у подростков, имеющих нерегулярный ритм менструаций на фоне формирующихся поликистозных яичников, нарушенные соотношения женских половых стероидов в сторону гиперэстрогенемии накануне менструации, парасимпатический тип вегетативного тонуса ЦНС, а также нуждающихся в высокоэффективной защите от нежелательной беременности.
Следует еще раз подчеркнуть, что с целью терапии дисменореи Линдинет 20 назначают с первого дня цикла по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня. Курс лечения
составляет не менее 6 мес. На фоне его приема основной симптом дисменореи - боль - значительно уменьшается или купируется уже в течение первого или второго месяца, что опосредовано уменьшением продукции ПГ, снижением объема теряемой при менструации крови. Линдинет 20 не вызывает метаболических эффектов, т. е. не влияет на массу тела, АД, уровень глюкозы в крови. Поэтому он хорошо переносится и его можно назначать подросткам, женщинам, страдающим нетяжелыми формами сахарного диабета.
Таким образом, преимуществами препарата Линдинет 20 перед другими КОК, обеспечивающими его выбор для лечения дисменореи, являются:
• низкое содержание эстрогена и гестагена;
• постоянная высокая концентрация в плазме крови;
• отсутствие андрогенного, метаболического эффектов;
• хорошая переносимость;
• высокая контрацептивная и лечебная эффективность.
Линдинет 20 является «легким» микродозированным контрацептивом с выраженным лечебным эффектом в отношении дисменореи, который рекомендуется молодым девушкам, начинающим гормональную контрацепцию впервые и планирующим ее использовать длительно.
Патогенетический подход к терапии дисменореи, назначение современных микродозированных КОК, таких как Линдинет 20, обеспечивает не только сохранение репродуктивного потенциала и репродуктивного здоровья, но и профилактику нарушений психосоматического состояния и повышает качество жизни молодых женщин.
Литература
1. Карахалис Л.Ю., Федорович О.К. Лечение дисменореи у женщин раннего репродуктивного периода // Consilium medicum. Гинекология. 2007. № 6. С. 13-16.
2. Практическая гинекология: Клинические лекции/Под ред. В.И.Кулакова, В.Н. Прилепской. 4-е изд., доп. М.: МЩпресс-информ, 2008. 752 с.
3. Сасунова Р.А., Межевитинова Е.А. Современный взгляд на терапию первичной дисменореи // Гинекология. 2009. № 11. С. 60-62.
4. Тихомиров А.Л., Юдина Т.А. Патогенетическое обоснование гормонального лечения первичной дисменореи // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012. № 5. С. 20-24.
5. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Применение линдинета в комплексе лечения девочек-подростков с дисменореей // Гинекология. 2005. № 4. С. 206-209.
6. Dawood M. Y. Primary dysmenorrhea: advances in pathogenesis and management// Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108(2). P. 428-441.
7. Dmitrovic R., Kunselman A.R., Legro R.S. Continuous compared with cyclic oral contraceptives for the treatment of primary dysmenorrhea: a randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 119(6). P. 1143-1150.
8. French L. Dysmenorrhea in adolescents: diagnosis and treatment // Paediatr. Drugs. 2008. Vol. 10(1). P. 1-7.
9. Gagua T., Tkeshelashvili B., Gagua D., McHedlishvili N. Assessment of anxiety and depression in adolescents with primary dysmenorrhea: a case-control study// J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2013. Vol. 26(6). P. 350-354.
10. Harada T., Momoeda M., Terakawa N. et al. Evaluation of a low-dose oral contraceptive pill for primary dysmenorrhea: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95(6). P. 1928-1931.
11. Harel Z. Dysmenorrhea in adolescents and young adults: an update on pharmacological treatments and management strategies// Expert. Opin. Pharmacother. 2012. Vol.13(15). P. 2157-2170.
12. lacovides S., Avidon I., BentleyA, Baker F.C. Reduced quality of life when experiencing menstrual pain in women with primary dysmenorrhea //Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014. Vol. 93(2). P. 213-217.
13. Ju H., Jones M., Mishra G. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea // Epidemiol. Rev. 2014. Vol. 36(1). P. 104-113.
14. Latthe P.M., Champaneria R., Khan K.S. Dysmenorrhoea//Clin. Evid. (Online). 2011. Vol. 21. P. 0813.
15. Lindh I., Ellstrom AA., Milsom I. The effect of combined oral contraceptives and age on dysmenorrhoea: an epidemiological study // Hum. Reprod. 2012. Vol. 27(3). P. 676-682.
16. Wong C.L., Farquhar C., Roberts H., Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 4: CD002120.
17. Zahradnik H.P., Hanjalic-Beck A, Groth K. Nonseroidal ant-inflammatory drugs and hormonal contraceptives for pan relief from dysmenorrhea: a review// Contraception. 2010. Vol. 81(3). P. 185-196.
