CC BY
56
4.5. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ
УДК 616.34-008.87
А.Д. Котрова, А.Н. Шишкин, Д.А. Сарайкина
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА
Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия, anna hoh@mail.ru
Резюме.
Цель исследования. Провести обзор состава кишечной микробиоты при сахарном диабете 2 типа.
Материалы и методы. Изучены российские и иностранные научно-исследовательские публикации базы данных PubMed, научной электронной библиотеки eLibrary за последние 16 лет с позиции доказательной медицины. Использовался аналитический метод.
Результаты. Обзор литературных источников показал неоднозначность изменений типового состава кишечной микробиоты при сахарном диабете 2 типа, но указал на отдельные виды бактерий, количество которых коррелирует с уровнем гликемии. Среди таких бактерий можно выделить Clostridium coccoides, бактерии рода Lactobacillus, а также Escherichia coli и Betaproteobacteria, имеющих доказанную обратную и прямую связь с уровнем гликемии соответственно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Заключение. По результатам исследований связь кишечной микробиоты с уровнем гликемии при сахарном диабете 2 типа не вызывает сомнений. Отдельные виды бактерий микробиоты кишечника могут рассматриваться как биомаркеры течения сахарного диабета 2 типа. Изменения типового состава требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: микробиота, сахарный диабет 2 типа, гипергликемия, Firmicutes, Lactobacillus.
Summary.
А^. Kotrova, A. N. Shishkin, D. A. Sarai'kina Gut microbiota and type 2 diabetes. The aim. To review the composition of gut microbiota in the presence of type 2
diabetes.
Materials and methods. Authors analysed Russian and foreign research publications of the database PubMed and Electronic Research eLibrary over the last 16 years from the position of evidence-based medicine. An analytical method has been used.
Results. A literature review showed the ambivalence of composition of gut microbiota phyla in the presence of type 2 diabetes, but indicated on specific species whose number correlates with glycemia level. Among such bacteria can be highlighted Clostridium coccoides, bacteria of genus Lactobacillus and also Escherichia coli, Betaproteobacteria which have confirmed inverse and direct links with the blood glucose level in patients with type 2 diabetes.
Conclusion. According to recent studies the role of gut microbiota in the development of type 2 diabetes is not in doubt. Specific bacteria species can be considered as biomarkers of type 2 diabetes course. The composition of gut microbiota phyla in the presence of metabolic disorders requires further studies.
Keywords: microbiota, type 2 diabetes, hyperglycemia, Firmicutes, Lactobacillus.
Среди основных патогенетических механизмов развития сахарного диабета 2 типа наибольший интерес вызывает связь инсулинорезистентности с хроническим системным воспалением (ХСВ) и эндотелиальной дисфункцией. Разработано немало способов воздействия на данные механизмы, но в последнее десятилетие все больше внимания уделяется роли кишечной микробиоты в патогенезе метаболических нарушений всего организма, в формировании и выраженности инсулинорезистентности (ИР) и хронического системного воспаления [1-6].
При нарушении состава кишечной микробиоты, развитии дисбиоза, происходит избыточное образование и поступление в кровоток эндотоксина, представляющего собой липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Доказано, что именно избыток эндотоксина приводит к целому ряду межклеточных взаимодействий и биохимических превращений, стимулируя развитие синдрома системного воспалительного ответа, развитие эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гиперинсулинизма, атерогенеза, служащими основой для прогрессирования метаболических нарушений [7,8]. Понимание данных процессов в совокупности с полученными в результате современных микробиологических исследований результатами позволит сделать выводы о возможности коррекции
нарушений углеводного обмена путем воздействия на дисбиоз кишечника.
506
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов».
К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского
исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
В данном обзоре будут рассмотрены исследования, проведенные с целью
оценки состава кишечной микробиоты взрослого человека при нарушении углеводного обмена. Целью данного обзора является рассмотрение изменений состава микробиоты кишечника при сахарном диабете 2 типа и подтверждение наличия взаимосвязи отдельных бактерий с его проявлениями.
Изменения кишечной микробиоты при сахарном диабете 2 типа.
Сахарный диабет 2 типа, возникающий на фоне ожирения, ассоциирован с инсулинорезистентностью и развитием неспецифического системного воспаления, сопровождающегося постоянной выработкой различного рода цитокинов. Так, при ожирении в условиях гипертрофии адипоцитов и, следовательно, развивающейся гипоксии макрофаги инфильтрируют жировую ткань, что стимулирует гиперпродукцию провоспалительных факторов [9, 10]. Это приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину, развитию инсулинорезистентности, что уменьшает глюконеогенез, активирует высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани и уменьшает захват глюкозы жировой и мышечной тканями [11, 12]. Микробиота кишечника в свою очередь способна влиять на развитие системного воспаления, таким образом, внося вклад в развитие или регресс инсулинорезистентности и гипергликемии [13].
При наличии сахарного диабета 2 типа в исследовании N. Larsen и ее коллег (2010) было обнаружено уменьшение числа Firmicutes при увеличении числа Bacteroidetes. Соответственно, значение соотношения Bacteroidetes/Firmicutes выше при наличии СД 2 типа, чем при его отсутствии, что указывает на возможную связь данного соотношения с нарушением толерантности к глюкозе [13]. Однако, в китайском и шведском исследованиях не было обнаружено разницы в значениях данного соотношения между группой с сахарным диабетом и контрольной группой [15, 16].
Также согласно ряду исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдается снижение числа бифидобактерий и рост числа грам-отрицательных бактерий, ответственных за поступление эндотоксина в кровоток [14-19].
В двух крупных исследованиях (в Китае с участием 345 человек и в Швеции с участием 145 пожилых женщин) было выявлено снижение числа бутират-продуцирующих бактерий, в частности, Faecalibacterium prausnitzii у
пациентов с сахарным диабетом 2 типа [15, 16]. Похожие результаты были получены в японском исследовании, выявившем низкий уровень Clostridium coccoides (фирмикуты) у группы пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сравнении с контрольной группой [18].
Говоря об условно-патогенной флоре, стоит упомянуть Escherichia coli (протеобактерии), большее количество которой было обнаружено у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [15]. В датском исследовании у диабетической группы пациентов в сравнении с контрольной группой был обнаружен более высокий уровень Betaproteobacteria, также относящуюся к протеобактериям. Ее количество прямопропорционально уровню глюкемии [14].
Интересный факт был установлен относительно рода Lactobacillus у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. При обнаружении в кале высокого уровня данных микроорганизмов отмечены более низкие значения глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина, что позволяет считать Lactobacillus биомаркером течения сахарного диабета 2 типа [19]. В группе пациентов с нарушением углеводного обмена, получающих Lactobacillus в течение 4 недель, сохранялась или нормализовалась чувствительность к инсулину, в то время как в группе плацебо она снижалась [20].
В одном из последних исследований кишечной микробиоты у лиц с сахарным диабетом 2 типа выделены в большем количестве, чем в контрольной группе, такие бактерии, как Prevotella copri, Bacteroides plebeius и Bacteroides eggerthii [21]. При этом замечено, что пациенты с диабетом, получавшие только метформин, имели большее количество Prevotella copri по сравнению с пациентами, получавшими одновременно и метформин, и глибенкламид.
Заключение.
Анализ результатов исследований, посвященных влиянию кишечной микробиоты на течение сахарного диабета 2 типа, в очередной раз подтверждает наличие связи между микробным составом толстой кишки и уровнем глюкозы в крови.
Целесообразность прицельного воздействия на микробиоту кишечника
для лечения метаболических нарушений также не вызывает сомнений. Для
этого необходимо четкое понимание типовых и видовых изменений состава
кишечной микробиоты при сахарном диабете 2 типа. В данном обзоре
подчеркнута неоднозначность изменений типового состава кишечной
микробиоты, что требует его дальнейшего исследования, а также наводит на
508
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России. мысль об изучении отдельных видов бактерий, коррелирующих с уровнем
гликемии при сахарном диабете 2 типа. Среди таких бактерий можно выделить
Clostridium coccoides, бактерии рода Lactobacillus, а также Escherichia coli и
Betaproteobacteria, имеющих доказанную обратную и прямую связь с уровнем
гликемии соответственно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Именно в
данном направлении требуются дальнейшие исследования для подтверждения
взаимосвязи нарушения углеводного обмена с отдельными видами кишечной
микробиоты, что позволит по-новому взглянуть на патогенез метаболических
нарушений и разработать таргетную терапию сахарного диабета 2 типа.
Литература:
1. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология: некоторые итоги и перспективы исследований. Вестник Российской Академии медицинских наук. 2005, № 12, c. 13-17.
2. Ардатская М. Д., Минушкин О. Н. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Consilium Medicum. Приложение "Гастроэнтерология". 2006, Т. 8, №2, с.4-18.
3. Гриневич В.Б., Захарченко М.М. Современные представления о значении кишечного микробиоценоза человека и способы коррекции его нарушений. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003, № 3,с. 13-20.
4. Cani P.D.,Delzenne N.M. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. Current Pharmaceutical Design. 2009, vol. 15, no. 13, pp. 1546-58.
5. Tilg H., Moschen A.R., Kaser A. Obesity and the Microbiota. Gastroenterology. 2009; 136(5), 1476-83.
6. Tsukumo D.M., Carvalho B.M., Carvalho-Filho M.A. et al. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009;53(2), 139-44.
7. Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека. Физиол. Человека. 2003, Т. 29, № 4, с. 476-485.
8. Ковальчук Л.В. Роль TOLL-подобных рецепторов и дефенсинов в противомикробной защите урогенитального тракта женщин. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008, № 1, с. 46-50.
9. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage
accumulation in adipose tissue. Jr. J Clin Invest. 2003; 112(12): 1796-808. doi: 10.1172/JCI19246
10. Xu H., Barnes G.T., Yang Q. et al. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest. 2003; 112(12): 1821-30. doi: 10.1172/JCI19451
11. Reaven G.M. The metabolic syndrome: requiescat in pace [Review]. Clin Chem. 2005; 51(6): 931-8. doi: 10.1373/clinchem.2005.048611
12. Amar J., Burcelin R., Bernard J. et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. The American Journal of Clinical Nutrition. 2008; 87(5): 1219-23. doi: 10.1093/ajcn/87.5.1219
13. Hartstra A.V., Bouter K.E., Bäckhed F. et al Insights into the role of the microbiome in obesity and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38 (1): 159-65. doi: 10.2337/dc14-0769
14. Larsen N., Vogensen F.K., van den Berg F.W.J. et al. Gut Microbiota in Human Adults with Type 2 Diabetes Differs from Non-Diabetic Adults. PLoS ONE. 2010, vol. 5(2). Available at: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0009085 (accessed 3 May 2019)
15. Qin J., Li Y, Cai Z. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012; 490(7418): 55-60. doi: 10.1038/nature 11450
16. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013; 498: 99103. doi: 10.1038/nature12198.
17. Remely M., Hippe B., Geretschlaeger I. et al. Increased gut microbiota diversity and abundance of Faecalibacterium prausnitzii and Akkermansia after fasting: a pilot study. Wien Klin Wochenschr. 2015; 127(9-10): 394-8. doi: 10.1007/s00508-015-0755
18. Sato M., Dehvari N., Öberg A.I. et al. Improving Type 2 Diabetes Through a Distinct Adrenergic Signaling Pathway Involving mTORC2 That Mediates Glucose Uptake in Skeletal Muscle. Diabetes. 2014: 63(12): 4115-29. doi: 10.2337/db13-1860
19. Sepp E., Kolk H., Loivukene K. et al. Higher blood glucose level associated with body mass index and gut microbiota in elderly people. Ecology in Health & Disease. 2014; 25, 10.3402/mehd.v25.22857. Published 2014 Jun 3. doi: 10.3402/mehd.v25.22857
20. He M, Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the
510
К 185-летию великого русского российского ученого и гражданина России -Дмитрия Ивановича Менделеева и 150-летию его наследия -«Периодического закона для химических элементов». К 170-летию Ивана Петровича Павлова - выдающегося русского российского исследователя в области физиологии, первого нобелевского лауреата России.
role of probiotics and prebiotics. Cell Biosci. 2017;7:54. doi: https://doi.org/10.1186/s13578-017-0183-1 21. Medina-Vera I, Sanchez-Tapia M, Noriega-López L et al. A dietary intervention with functional foods reduces metabolic endotoxaemia and attenuates biochemical abnormalities by modifying faecal microbiota in people with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2019 Apr;45(2):122-131. doi: 10.1016/j.diabet.2018.09.004.
УДК 615.065
Н.В. Иванова
ОСНОВЫ ПРИНЯТИЯ МЕДИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ РЕШЕНИЙ В СФЕРЕ ЛЬГОТНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ
ФГБОУ ВО «Псковский государственный университет», г. Псков, Россия zdravuniver@inbox.ru
Аннотация. Рассмотрена специфика льготного лекарственного обеспечения пациентов Псковской области, страдающих сахарным диабетом, в условиях перекрестного финансирование за счет средств федерального и регионального бюджетов. Установлено, что для системы здравоохранения российского региона остро стоят вопросы экономического обоснования всех программ здравоохранения, в том числе и программ льготного лекарственного обеспечения при данном заболевании. Предложены возможные пути совершенствования лекарственного обеспечения пациентов, страдающих сахарным диабетом, в частности, внедрения систем поддержки принятия медико-экономических решений в обеспечении лекарственными препаратами, которые должны быть одинаково ориентированы на рациональное применение лекарственных препаратов и уменьшение затрат.
Ключевые слова: сравнительный ABC/VEN-анализ, фармакоэкономика, льготное лекарственное обеспечение, сахарный диабет 2 типа.
Annotation.
Ivanova N.V. Bases of making medical and economic decisions in the field of
preventive medicinal support for type 2 diabetes at the regional level.
The specifics of preferential drug provision for patients of the Pskov region suffering
