CC BY
27
УДК 616.34-008.87
А.Е. ХРУЛЕВ1, И.В. СОЛОВЬЕВА2, Н.С. ХРУЛЕВА1, В.Н. ГРИГОРЬЕВА1, И.В. БЕЛОВА2, А.Г. ТОЧИЛИНА2, Д.А. ГОРЯЧЕВА1, Е.А. ГОЛЕВ1
1Приволжский исследовательский медицинский университет МЗ РФ, г. Нижний Новгород Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора, г. Нижний Новгород
Микробиота кишечника как значимый фактор эндотоксемии и сосудистого риска у пациентов, находящихся на программном гемодиализе
Контактная информация:
Хрулев Алексей Евгеньевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Адрес: 603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1, тел.: (831) 438-95-67, +7-903-607-24-64, e-mail: alexey_khrulev@mail.ru
Программный гемодиализ (ПГ) предрасполагает к развитию у пациентов нарушений кишечного микробиоценоза. Наибольшее внимание уделяется двум возможным механизмам развития данных изменений: особенностям диеты и режиму выбранного метода экстракорпоральной детоксикации (ПГ, перитонеальный диализ (ПД) или функционирующий почечный трансплантат).
Объект исследования — современные (2013 г. и позже) публикации, посвященные микробиоте кишечника у пациентов, получающих ПГ.
Цель работы — предоставить аналитический обзор, содержащий всесторонний анализ данных, публикаций о взаимосвязи состояния микробиоты кишечника и системного сосудистого воспаления.
Метод исследования — критический анализ данных литературы с обобщением имеющихся в настоящее время результатов оригинальных исследований.
У пациентов, получающих ПГ, наблюдаются более значительные нарушения барьерной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в стенке кишки формируется очаг хронического воспаления, возрастает уровень системной эндотоксемии. Нарушения кишечной микробиоты у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) характеризуются значительной экспансией оппортунистических бактериальных семейств, в том числе продуцирующих уремические токсины (индоксил-сульфат (IS) и пара-крезил сульфат (PCS)). Повышение уровней последних связано с нарастанием уровня воспаления, окислительного стресса, прогрессированием ХБП и более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В этой связи микробиоту кишечника и ЖКТ диализных пациентов можно рассматривать как еще один источник эндотоксемии и фактор васкулярного риска.
Заключение. Признание роли нарушений микробиоты кишечника в патогенезе системного воспаления у диализных пациентов делает интестинальный микробиоценоз привлекательной терапевтической мишенью. Понимание механизмов влияния ПГ на микробиоту кишечника пациентов, своевременная диагностика ее нарушений, подбор персонифицированных диет и режима лекарственной терапии могут увеличить эффективность лечения диализных пациентов, уменьшить степень выраженности системной эндотоксемии и коморбиднойс осудистой патологии.
Ключевые слова: микробиота, гемодиализ, васкулярный риск, эндотоксемия, уремические токсины.
(Для цитирования: Хрулев А.Е., Соловьева И.В., Хрулева Н.С., Григорьева В.Н., Белова И.В., Точилина А.Г., Горячева Д.А., Голев Е.А. Микробиота кишечника как значимый фактор эндотоксемии и сосудистого риска у пациентов, находящихся на программном гемодиализе. Практическая медицина. 2019. Том 17, №8, P. 11-16) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-11-16
A.E. KHRULEV1, I.V. SOLOVYEVA2, N.S. KHRULEVA1, V.N. GRIGORYEVA1, I.V. BELOVA2, A.G. TOCHILINA2, D.A. GORYACHEVA1, E.A. GOLEV1
1Volga Region Medical University of the MH of RF, Nizhny Novgorod
2Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Epidemiology and
Microbiology, Nizhny Novgorod
Intestinal microbiota as a significant factor of endotoxemia and vascular risk in patients on hemodialysis
Contact:
Khrulev A.E. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics Address: 10/1 Minin and Pozharsky sqr., Nizhny Novgorod, Russian Federation, 603950, tel.: (831) 438-95-67, +7-903-607-24-64, e-mail: alexey_khrulev@mail.ru
Hemodialysis (HD) predisposes patients to develop intestinal microbiocenosis disorders. The greatest attention is paid to two possible mechanisms for the intestinal microbiome changes: dietary features and the regimen of the selected method of extracorporeal detoxification (HD, peritoneal dialysis (PD) or a functioning kidney transplant).
The research object is modern (2013 and later) publications devoted to the intestinal microbiota in HD patients. The aim is to provide an analytical review containing a comprehensive analysis of data and publications on the relationship between intestinal microbiota and systemic vascular inflammation.
The research method is a critical analysis of the literature data and generalization of the currently available results of the original studies on the intestinal microbiota in HD patients.
More significant violations of the barrier function of the gastrointestinal tract (GIT) are observed in HD patients, a focus of chronic inflammation is formed in the intestinal wall, and the level of systemic endotoxemia increases. Disorders of the intestinal microbiota in patients with end-stage chronic kidney disease (CKD) are characterized by a significant expansion of opportunistic bacterial families, including those producing uremic toxins (indoxyl sulfate (IS) and para-cresyl sulfate (PCS)). An increase in the levels of the latter is associated with an increase in the level of inflammation, oxidative stress, the progression of CKD and a higher risk of cardiovascular diseases (CVD). In this regard, the intestinal microbiota and gastrointestinal tract of dialysis patients can be considered as another source of endotoxemia and a vascular risk factor.
Conclusion. Recognizing the role of impaired intestinal microbiota in the pathogenesis of systemic inflammation in dialysis patients makes intestinal microbiocenosis an attractive therapeutic target. Understanding the mechanisms of HD influence on the intestinal microbiota in patients, timely diagnosis of its disorders, finding out correction methods, selecting personalized diets and the regimen of the drug therapy can increase the efficiency of treatment of dialysis patients, improve their condition, reduce the severity of systemic endotoxemia and comorbid vascular pathology.
Key words: microbiota, hemodialysis, vascular risk, endotoxemia, uremic toxins.
(For citation: Khrulev A.E., Solovyeva I.V., Khruleva N.S., Grigoryeva V.N., Belova I.V., Tochilina A.G., Goryacheva D.A., Golev E.A. Intestinal microbiota as a significant factor of endotoxemia and vascular risk in patients on hemodialysis. Practical medicine. 2019. Vol. 17, №8, P. 11-16)
Введение
По последним данным Регистра Российского диализного общества, на 31.12.2015 г. в нашей стране 44136 пациентов стерминальной стадией ХБП получают различные виды заместительной почечной терапии (ЗПТ), а именно ПГ, ПД или имеют трансплантированную почку. В настоящий момент ПГ является доминирующим методом ЗПТ пациентов терминальной стадией ХБП (75,6% от числа получающих ЗПТ). Остальные получают ПД (5,3%) или имеют функционирующий почечный трансплантат (19,1%). Данные методы позволяют очищать кровь пациентов от продуктов обмена и токсинов, которые пораженные почки не в состоянии вывести самостоятельно. Несмотря на бесспорное позитивное влияние данных экстракорпоральных методов коррекции, существуют довольно серьезные негативные последствия длительного применения ЗПТ, которые оказывают отрицательное влияние на развитие цереброваскулярной патологии и ухудшают прогноз выживаемости данной категории больных.
Одним из таких негативных последствий применения экстракорпоральных методов детоксикации может быть нарушение микробиоценоза кишечника. Считается, что у пациентов с хроническим за-
болеванием почек терминальной стадии изменения микробиоты кишечника сопряжены как с проведением ПГ, так и ПД. В последнее время появились публикации о том, что у пациентов ХБП нарушаются структура и функция кишечного эпителиального барьера [1]. Приводятся данные о том, что в кишечном микробиоценозе данной категории больных присутствуют количественные и качественные изменения. Авторы отмечают, что прогрессирующая потеря функции почек в значительной степени способствует развитию дисбиоза кишечника у пациентов ХБП и появлению патогенной микрофлоры [2].
Оппортунистические микроорганизмы кишечника могут продуцировать уремические токсины, в частности, IS и PCS, которые связаны с повышенным риском воспаления, нарастанием окислительного стресса, прогрессированием ХБП и более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Считается, что дисбиотические нарушения кишечника при хронической почечной недостаточности могут ухудшать течение метаболического синдрома, обуславливать формирование ССЗ и воспалительных заболеваний [3, 4]. Отдельное внимание уделяется проблеме оси «микробиота — кишечник — мозг».
Таким образом, наличие у пациента терминальной стадии ХБП, корригируемой ПГ, по-видимому, предрасполагает к наличию у него нарушений кишечного микробиоценоза и опосредованных васку-лярных рисков. Понимание механизмов влияния Пг и терминальной ХБП на микробиоту пациентов, своевременная диагностика ее нарушений, выяснение способов коррекции, подбор персонифицированных диет могут увеличить эффективность лечения пациентов терминальной ХБП, находящихся на ПГ, улучшить состояние больных, уменьшить степень выраженности системной эндотоксемии и комор-бидной цереброваскулярной патологии.
Микробиота кишечника и ее физиологическая роль
По современным представлениям человек является сверхорганизмом, геном которого представлен собственным геномом и микробиомом (коллективным геномом, населяющих его прокариот, преимущественно бактерий и архей). Кишечник в таком сверх-организме является биореактором с огромным метаболическим потенциалом, определяемым возможностями микробиома. Взаимодействие микробиоты и организма человека осуществляется на принципах мутуализма, который является широко распространённой формой взаимополезного сожительства, когда присутствие партнёра становится обязательным условием существования каждого из них [5]. В любом микробиоценозе, в т.ч. и кишечном, всегда имеются постоянно обитающие виды бактерий (главная или резидентная, или ин-дигенная микрофлора), составляющие 90% от всех микроорганизмов, а также сопутствующие (факультативные), на которые приходится около 10%, и транзиторные (случайные виды, остаточная микрофлора) — 0,01%. Резидентная микрофлора толстой кишки включает в себя анаэробные бактерии родов Bacteroides, Bifidobacterium, непатогенные штаммы клостридий и др. Сопутствующую микрофлору составляют микроаэрофилы (лактобациллы) и аэробные бактерии (кишечные палочки, энтерококки и др.). К остаточной микрофлоре относят стафилококки, условно-патогенные штаммы клостридий и др. [6, 7]. Большинство авторов отмечает, что состав кишечного микробиоценоза изменяется в течение жизни под воздействием различных факторов: факторов самой микробиоты, факторов внешней среды, а также вследствие наличия сопутствующих заболеваний в организме человека, в том числе проведения ПГ[8, 9].
На современном этапе обсуждается роль кишечной микробиоты в энергообеспечении эпителия, регулировании перистальтики кишечника, диффе-ренцировке и регенерации тканей (в первую очередь эпителиальных), обеспечении цитопротекции и физико-химических параметров гомеостаза, снабжении субстратами глюконеогенеза и липогенеза, участии в метаболизме белков и в энтерогепати-ческой циркуляции желчных кислот, стероидов и других макромолекул [6]. Кишечная микробиота играет важную физиологическую роль в модуляции иммунных и воспалительных реакций; биосинтезе витаминов, стероидных гормонов и нейротрансмит-теров; метаболизме ароматических аминокислот с разветвленной цепью, солей желчных кислот и метаболизме питательных веществ (в т.ч. неперевари-ваемых) и ксенобиотиков (лекарственных средств); регуляции функционирования нейронов [8]. Микробиота кишечника участвует в функционировании
интестинального барьера, определяет структурную целостность слизистого барьера кишечника и предотвращает ее колонизацию патогенными микроорганизмами [6, 10].
Сложная система метаболического взаимодействия человека и микробиоты хорошо описывается осью «микробиота — кишечник — мозг», которая включает в себя эндокринный, иммунно-сосудистый и нейрогуморальные пути. Дисфункция этой оси у человека ответственна за определенные звенья патогенеза заболеваний кишечника, аутоиммунных и аллергических заболеваний, антибиотик-ассоции-рованной диареи, заболеваний гепато-билиарного тракта и почек, ССЗ и метаболического синдрома [11].
За последние десятилетия улучшение аналитических методов позволило исследователям показать, что изменение микробиоты связано со многими заболеваниями человека, такими как желудочно-кишечные, онкологические, метаболические, ней-родегенеративные, заболевания легких и почек, ССЗ. Экспериментальных данных на животных, подтверждающих эти гипотезы, в научной литературе приводится достаточно много. Накапливаются клинические данные исследователей по проблемам, посвященным дисбиотическим расстройствам и роли функционального питания при различных заболеваниях [12, 13].
Кишечная микробиота у пациентов, находящихся на ПГ
В последних исследованиях было показано наличие изменений кишечного микробиоценоза у пациентов с терминальной стадией ХБП. При этом по сравнению с пациентами додиализной стадии больные, получающие ПГ, имели более выраженные нарушения в составе кишечной микробиоты [14]. В литературе в настоящее время наибольшее внимание уделяется двум возможным механизмам развития данных изменений: особенностям диеты и принимаемых лекарств диализных пациентов, а также режиму выбранного метода экстракорпоральной детоксикации (ГД, ПД или функционирующий почечный трансплантат). Отдельное значение в формировании дисбиотических изменений микробиоты кишечника пациентов, находящихся на ПГ, отводят изменениям гемодинамики в пищеварительном тракте во время самой процедуры диализа. Накопление уремических токсинов, при этом, может усугублять ишемию и воспаление слизистой оболочки кишечника, негативно влиять на местный иммунный и барьерный статус кишечника диализного больного. В целом, биологический и физиологический механизмы изменений микробиоценоза кишечника у пациентов, получающих ЗПТ, пока окончательно неясны и требуют дальнейшего изучения [14].
Поскольку состав кишечной микробиоты пациента в значительной степени зависит от диеты и принимаемых лекарств, вполне вероятно, что эти факторы также играют важную роль в формировании микробиоты пациентов диализной стадии ХБП. Считается, что диетические ограничения у пациентов с терминальной стадией ХБП существенно изменяют микробиоту кишечного тракта [1]. Диализным пациентам часто советуют придерживаться диеты с низким содержанием калия и фосфора, что приводит к недостаточному потреблению растительных волокон, нарушению процессов брожения и функционирования симбиотических бактерий. Ограни-
Рисунок 1. Патогенез возникновения цереброваскулярных нарушений у пациентов диализного периода терминальной стадии ХБП
Figure 1. Pathogenesis of cerebrovascular disorders in patients with end-stage chronic kidney disease (CKD) in the dialysis period
чения в потреблении фруктов и овощей (источниках калия), сыра, молока и молочных продуктов (источниках фосфора) способствуют преобладанию бактерий, которые продуцируют токсичные метаболиты [15], что негативно влияет на целостность ко-лоноцитов и ухудшает защитный барьер слизистой оболочки толстой кишки [1].
Недостаточное потребление белка и потери альбумина в процессе диализа, особенно при использовании высокопоточных мембран, также приводят к изменению видовой структуры микробио-ма кишечника и увеличивают риск бактериальной транслокации (проникновение микроорганизмов из просвета ЖКТ через слизистый барьер в крово- и лимфоток) и эндотоксемии [14, 16]. Напротив, при условии надлежащего соблюдения диеты с высоким содержанием клетчатки у пациентов, находящихся на ПГ, уменьшается циркулирующие концентрации уремических токсинов (в частности, PCS) и некоторых других маркеров воспаления [17-19].
Процедура диализа сама по себе сопряжена с неизбежными ограничениями в питании диализного пациента, что отчасти может объяснить различия между больными, находящимися на ПГ и ПД [20]. Так, пациенты, получающие ПД, менее склонны к гиперкалиемии по сравнению с пациентами, находящимися на ПГ [21]. Диетические ограничения в данной категории пациентов считаются более мягкими, а рацион питания более разнообразным. Считается, что ПГ удаляет уремические токсины прерывистым образом, тогда как ПД работает непрерывно [22]. Все это положительно влияет на изменение состава микробиоты пациентов, находящихся на ПД, относительно пациентов, получающих ПГ, и, в конечном счете, опосредовано снижает уровень эндотоксемии и васкулярные риски пациентов, находящихся на ПГ.
Пациенты, получающие ЗПТ, вынуждены регулярно принимать ряд лекарственных средств, которые также как и особенности питания, могут нега-
тивно влиять на состав кишечного микробиоценоза. Однако данные по этому вопросу противоречивы. В частности, Khoury T. и др., 2016, постулируют о том, что частое применение антибиотиков и фос-фат-связывающих препаратов (фосфатбиндеров) у пациентов терминальной стадии ХБП может изменять у них состав кишечной микробиоты и, следовательно, ставить под угрозу кишечный барьер [23]. К лекарственным средствам, негативно влияющим на кишечныймикробиоценоз диализных больных исследователи относят фосфатбиндеры, иммуно-супрессанты, антибиотики, ингибиторы протонной помпы [24].
В другом экспериментальном исследовании, Lee и соавт., 2014, изучали серии фекальных образцов 26 пациентов в течение первых трех месяцев после трансплантации почки. Авторы не обнаружили четкой корреляции между приемом лекарств с возможным влиянием на кишечную микробиоту (ингибиторы протонного насоса, иммуносупрессанты), однако дизайн исследования и размер выборки в группах были слишком малы, чтобы делать однозначные выводы в этом отношении [25].
Режим ЗПТ, по-видимому, также является важным фактором риска развития нарушений кишечной микробиоты у больных ХБП [2б]. В частности, результаты исследования Araujo и соавт., 2015, свидетельствуют о том, что изменения в составе микробиома были более выражены у пациентов, получающих ПГ, по сравнению с пациентами на ПД. Данное исследование было первым среди взрослых пациентов с терминальной стадией ХБП, сравнивающим кишечную микробиоту у пациентов, получающих ПГ и пД. Авторы предполагают, что проведение ПГ связано с увеличением риска системного воспаления, развивающегося на фоне нарушений микробиоты. Необходимо отметить, что полученные результаты у взрослых, не имели подтверждение в детской практике. У детей на фоне проводимого ПД наблюдались более выраженные изменения
микробиоты (в частности, отмечались уменьшение видового разнообразия бактерий и увеличение потенциально вредных таксонов) [27].
Позднее Stadlbauer V. и др., 2017, подтвердили результаты Araujo, 2015. Исследователи обнаружили увеличение условно-патогенных и уменьшение облигатных видов бактерий в большей степени у пациентов, получающих Пг и в меньшей степени ПД [28]. Изменения в таксономическом составе приводили к функциональным нарушениям метагенома кишечной микробиоты и увеличению С-реактивного белка крови пациентов.
В оригинальном исследовании Fricke и др., 2014, оценивалось влияние трансплантации почки на состав кишечного биоценоза. В работе анализировали микробиоту ротовой полости, прямой кишки и моче-половой системы, а также наличие микроорганизмов в крови, до и после трансплантации почки. Интересно, что состав микробиоценоза во всех биотопах значительно улучшался после трансплантации почки; отмечалось уменьшение частоты выделения условно-патогенных микроорганизмов и увеличение количества облигатных. Несмотря на большой размер выборки, из-за значительных индивидуальных различий обследуемых пациентов какой-либо универсальный диагностический маркер и факторы риска вероятных микробиотических и васкулярных изменений выявить не удалось [29].
Таким образом, высоковероятно, что соблюдение диетических рекомендаций и правильно подобранный режим лекарственной терапии и диализа (ГД или Пд) могут положительно сказаться на нормализации кишечного микробиоценоза и снизить урове-ньэндотоксемиидиализных больных.
Кишечная микробиота как терапевтическая мишень для снижения уровня эндотоксемии и васкулярного риска у пациентов, получающих ЗПТ
В Европейских рекомендациях по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2016 г.) помимо таких факторов риска, как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, особое внимание уделяется ХБП в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого и церебро-васку-лярного рисков. Цереброваскулярные нарушения являются самыми частыми и грозными осложнениями течения ХБП и достигают своего максимума в диализном периоде [30]. Факторы риска развития цереброваскулярных нарушений у диализных пациентов условно можно разделить на 2 группы: 1) сосудистые факторы риска, формирующиеся в условиях диализа, и 2) сосудистые факторы риска, предшествовавшие диализу и формирующиеся на фоне течения ХБП. Кроме того, сосудистые факторы риска у пациентов с ХБП принято разделять на «традиционные» и «нетрадиционные» (специфические) (рис. 1). Необходимо отметить, что сосудистым факторам всегда сопутствуют уремические (в том числе уремические токсины и изменения кишечной микробиоты), роль которых также необходимо учитывать, разбирая вопросы патогенеза церебральных сосудистых расстройств у диализных пациентов [31]. В исследованиях Lau W.L., 2015, и Barrios C., 2015, было показано, что при нарастании тяжести ХБП изменяется кишечный микробиом, возникает чрезмерный рост клостридиальных бактерий семейств Christensenellaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, продуцирующих уремические токсины (IS, PCS и триметиламин-Ы-оксид) [3, 15].
Согласно данным Rossi M., 2014, и Tang W.H., 2015, наличие уремических токсинов коррелирует с маркерами системного сосудистого воспаления, ригидностью сосудистой стенки и повышенным риском смерти пациентов ХБП [32, 33]. Элиминация PCS и iS в основном осуществляется с помощью тубу-лярной секреции в почках, а повышение их концентрации ассоциировано с нарастанием почечной дисфункции у больных ХБП.
Таким образом, можно считать доказанными наличие значительных изменений в составе и функции бактериальной флоры толстого кишечника, а также возможность развития эндогенного инфицирования и воспаления вследствие декомпенсации микробиоценоза или транслокации возбудителя из кишечника у пациентов с ХБП [1]. Признание роли нарушенной микробиоты кишечника в патогенезе системного воспаления у больных ХБП делает ин-тестинальный микробиоценоз привлекательной терапевтической мишенью.
В организме человека и животных, страдающих ХБП, рядом исследователей были опробованы следующие подходы к нормализации микробио-ты: 1) пробиотикотерапия, 2) пребиотикотерапия для восстановления симбиотических и подавления дисбиотических микробов, и комбинация пребио-тиков и пробиотиков (синбиотикотерапия), 3) использование пероральных адсорбентов с целью выведения микробных токсинов, 4) применение комплекса пробиотиков и адсорбентов — иммобилизованных пробиотиков. В последних исследованиях было показано, что использование только пробиотиков у пациентов с ХБП оказалось недостаточно эффективным в отношении снижения уровня эндотоксемии, концентрации уремических токсинов и сердечно-сосудистых событий [34]. Полученные результаты не являются неожиданными, так как изменения в составе и функции микробиоты кишечника у больных ХБП додиализного и диализного периодов опосредованы длительно существующей неблагоприятной биохимической и биофизической средой кишечника.
Rossi, и др., 2016, опубликовали результаты рандомизированного, двойного слепого исследования применения у больных с ХБП (СКФ 10-30 мл/мин) комбинации пребиотика и пробиотика в течение 6 недель, разделенных 4-недельным периодом вымывания [35]. Пребиотик состоял из смеси инулина высокой молекулярной массы, фруктоолигосаха-ридов, и галактоолигосахаридов (7,5 г один раз в день в течение 3 недель и два раза в день в течение 3 последующих недель). Бактериальный компонент включал девять различных пробиотических штаммов лактобацилл, бифидобактерий, стрептококков. Метагеном микробиоценоза просвета толстой кишки исследовали при поступлении больного и в конце каждого этапа лечения. Микробные профили были установлены с использованием 16S рибосомальной РНК. Из 37 вошедших в исследование больных 31 пациент завершил исследование. В результате синбиотикотерапии у ряда обследуемых значительно снизился уровень сывороточного PCS. У пациентов, которые не получали антибио-тикотерапии, синбиотическая терапия значительно снижала сывороточные уровни уремических токсинов (как IS, так и PCS). Авторы объясняют наблюдаемое снижение уровня PCS подавлением роста PCS-образующих бактерий, ингибированием ферментов, участвующие в генерации предшественников PCS и IS [35].
Заключение
Наличие у пациента терминальной стадии ХБП, корригируемой ПГ, предрасполагает к наличию у него нарушений кишечного микробиоценоза. Наибольшее внимание уделяется двум возможным механизмам развития данных изменений: особенностям диеты и принимаемых лекарств диализных пациентов и режиму выбранного метода экстракорпоральной детоксикации (ГД, ПД или функционирующий почечный трансплантат).
Нарушения кишечной микробиоты у пациентов с терминальной стадией ХБП характеризуются значительной экспансией бактериальных семейств, в том числе продуцирующих уремические токсины (IS и PCS). Изменения микробиоты кишечника у пациентов, получающих ПГ, приводят к формированию в стенке кишки очага хронического воспаленияи бактериальной транслокации. В этой связи ЖКТ диализных пациентов можно рассматривать как еще один источник воспаления. У пациентов, получающих ПГ, наблюдаются более значительные нарушения барьерной функции ЖКТ, нарастают системная эндотоксемия и васкулярные риски.
Признание роли нарушенной микробиоты кишечника в патогенезе системного воспаления у диализных пациентов делает интестинальный микробиоценоз привлекательной терапевтической мишенью.
Хрулев А.Е.
https://orcid.org/0000-0003-0169-3956.
Хрулева Н.С.
https://orcid.org/0000-0003-3311-4437
ЛИТЕРАТУРА
1. Vaziri N.D., Zhao Y.Y., Pahl M.V. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment // Nephrology, Dialysis, Transplantation. — 2016. — Vol. 31. — P. 737-746.
2. Jiang S., Xie S., Lv D., et al. Alteration of the gut microbiota in Chinese population with chronic kidney disease // Scientific Reports. — 2017. — Vol. 7. — P. 2870.
3. Barrios C., Beaumont M., Pallister T., et al. Gut-microbiota-metabolite axis in early renal function decline // PLoS ONE. — 2015. — Vol. 10. — e0134311.
4. Guldris S.C., Parra E.G., Amenos A.C. Gut microbiota in chronic kidney disease // Nefrologia. — 2017. — Vol. 37. — P. 9-19.
5. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — Vol. 12 (124). — P. 6-29.
6. Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника // Медицинский совет. — 2015. — №13. — С. 94-99.
7. Борщев Ю.Ю., Ермоленко Е.И. Метаболический синдром и микроэкология кишечника // Трансляционная медицина. — 2014. — №1. — С. 19-28.
8. David L.A. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome // Nature. — 2014. — Vol. 505 (7484). — P. 559-563.
9. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C., et al. Role of the normal gut microbiota // World J. Gastroenterol. — 2015. — Vol. 21 (29). — P. 8787-8803.
10. Bokulich N.A., Chung J., Battaglia T., et al. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life // Sci Transl Med. — 2016. — Vol. 343. — P. 343-82.
11. Camara-Lemarroy C.R., Metz L.M., Yong V.W. Focus on the gut-brain axis: Multiple sclerosis, the intestinal barrier and the microbiome // World J. Gastroenterol. — 2018. Vol. 24 (37). — P. 4217-4223.
12. Шендеров Б.А., Голубев В.Л., Данилов А.Б., Прищепа А.В. Кишечная микробиота человека и нейродегенеративные заболевания // Неврология. — 2016. — Спецвыпуск №1. — С. 7-13.
13. The Human Microbiota and Chronic Disease: Dysbiosis as a Cause of Human Pathology, First Edition/Edited by L. Nibali and B. Henderson. — J. Wiley&Sons, Inc. Published, 2016. — 520 p.
14. Nistor I., Palmer S.C., Craig J.C., et al. Haemodiafiltration, haemofiltration and haemodialysis for end-stage kidney disease // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2015. — Vol. 5. Art. No.: CD006258.
15. Lau W.L., Kalantar-Zadeh K., Vaziri N.D. The Gut as a Source of Inflammation in Chronic Kidney Disease // Nephron. — 2015. — Vol. 130. — P. 92-98.
16. Webster A., Nistor I. Haemodiafiltration, haemofiltration and haemodialysis for end-stage kidney disease // Nephrology. — 2016. — Vol. 21 (6). — P. 526-527.
17. Sirich T.L., Plummer N.S., Gardner C.D., et al. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2014. — Vol.9. — P. 1603-1610.
18. Shi K., Wang F., Jiang H., et al. Gut Bacterial Translocation May Aggravate Microinflammation in Hemodialysis Patients // Digestive Diseases and Sciences. — 2014. — Vol. 59 (9). — P. 2109-2117.
19. Xie L.M., Ge Y.Y., Huang X., et al. Effects of fermentable dietary fiber supplementation on oxidative and inflammatory status in hemodialysis patients // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. — 2015. — Vol. 8 (1). — P. 1363-1369.
20. Crespo-Salgado J. Intestinal microbiota in pediatric patients with end stage renal disease: a Midwest Pediatric Nephrology Consortium study // Microbiome. — 2016. — Vol. 4. — P. 50.
21. Wang A.Y. ISPD Cardiovascular and Metabolic Guidelines in Adult Peritoneal Dialysis Patients Part I — Assessment and Management of Various Cardiovascular Risk Factors // Perit Dial Int. — 2015. — Vol. 35. — P. 379-387.
22. Griva K., et al. Non-adherence in patients on peritoneal dialysis: a systematic review // PLoS One. — 2014. — Vol. 9. — e89001.
23. Khoury T., Tzukert K., Abel R., et al. The gut-kidney axis in chronic renal failure: a new potential target for therapy // Hemodialysis International. — 2017. — Vol. 21. — P. 323-334.
24. Zhernakova A., et al. Population-based metagenomics analysis reveals markers for gut microbiome composition and diversity // Science. — 2016. — Vol. 352. — P. 565-569.
25. Lee J.R., et al. Gut microbial community structure and complications after kidney transplantation: a pilot study // Transplantation. — 2014. — Vol. 98. — P. 697-705.
26. Vatanen T., Kostic A.D., d'Hennezel E., et al. Variation in microbiome LPS immunogenicity contributes to autoimmunity in humans // Cell. — 2016. — Vol. 165. — P. 842-853.
27. Araujo M.V., et al. End stage renal disease as a modifier of the periodontal microbiome // BMC nephrology. — 2015. — Vol. 16. — P. 80.
28. Stadlbauer V., Horvath A., Ribitsch W., et al. Structural and functional differences in gut microbiome composition in patients undergoing haemodialysis or peritoneal dialysis // Scientific Reports. — 2017. — 7. — 15601.
29. Fricke W.F., Maddox C., Song Y., Bromberg J.S. Human microbiota characterization in the course of renal transplantation // American journal of transplantation: official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons. — 2014. — Vol. 14. — P. 416-427.
30. Power A. Stroke in dialysis and chronic kidney disease // Blood Purif. — 2013. — Vol. 36 (3-4). — P. 179-183.
31. Makin S.D., Cook F.A., Dennis M.S., Wardlaw J.M. Cerebral small vessel disease and renal function: systematic review and meta-analysis // Cerebrovasc. Dis. — 2015. — Vol. 39 (1). — P. 39-52.
32. Rossi M., Campbell K., Johnson D., et al. Uraemic toxins and cardiovascular disease across the chronic kidney disease spectrum: an observational study // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2014. — Vol. 24. — P. 1035-1042.
33. Tang W.H. et al. Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites, diastolic dysfunction, and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure // J. Card Fail. — 2015. — Vol. 21. — P. 91-96.
34. Vanholder R., Glorieux G. The intestine and the kidneys: A bad marriage can be hazardous // Clin. Kidney. — 2015. — Vol. 8. — P. 168-179.
35. Rossi M., Johnson D.W., Morrison M., et al. Synbiotics easing renal failure by improving gut microbiology (SYNERGY): A randomized trial // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2016. — Vol. 11. — P. 223-231.
