CC BY
91
ЛЕКЦИЯ
DOI: 10.26347/1607-2499202001-02043-050
МИКРОБИОТА, ДИСБИОЗ И ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Исследование посвящено влиянию микробиоты на формирование и развитие возраст-зависимых заболеваний (ВЗЗ). Особый интерес представляет попытка их коррекции с помощью кишечной микрофлоры и ее метаболитов в качестве новых мишеней. Кишечная микробиота, состоящая преимущественно из бактерий, играет важную роль в поддержании гомеостатических функций хозяина. У людей старшей возрастной группы состав микробиоты сильно различается по сравнению с лицами более молодого возраста. Старение сопровождается множеством разнообразных клинических проявлений, включая базисное провоспалительное состояние (т. е. «воспаление-старение»), активность которого поддерживается микробиотой у лиц старшей возрастной группы и повышает их восприимчивость к заболеваниям. Изменение микробиоценоза кишечника способствует развитию ВЗЗ благодаря транслокации микробных метаболитов и воздействию на множественные метаболические пути, включая липополисахариды (ЛПС), эндотоксин, триметиламин/ТМАО, короткоцепочные желчные кислоты (КЖК), желчную кислоту ЖК. Последние инновации в сфере секвенирования бактериальной ДНК позволяют легко определять не только количественный состав микробиоты, но и соответствующий ей геном (т. е. микробиом). Недавние исследования показали, что дисбиоз способствует прогрессированию ВЗЗ, увеличивая риск атеросклероза и гипертонии. Дисбаланс во взаимодействии хозяина и микробов ухудшает гомеостатические механизмы, регулирующие здоровье, и может активировать несколько путей, ведущих к прогрессированию факторов риска ВЗЗ. И конечно дисбиоз широко учавствует в развитии атеросклероза через независимые от метаболизма и метаболизм-зависимые пути, способствуя прогрессу атеросклеротической бляшки. Поскольку ВЗЗ являются основной причиной, ухудшающей качество жизни в пожилом и старческом возрасте, исследование микробиоты кишечника как локуса вмешательства представляет собой новый и клинически значимый путь для будущих исследований с огромным терапевтическим потенциалом.
Микробиценоз кишечника у людей пожилого и старческого возраста отличается от такового молодых людей. У лиц старших возрастных групп наблюдается рост микробного сообщества, продуцирующего эндотоксины ЛПС и ТМАО, запускающих и поддерживающих хроническое воспаление. Снижение продуцирующих КЖК бактерий у пациентов старшей возрастной группы может быть своеобразным критерием для пациентов с ВЗЗ. Необходимы дополнительные исследования, направленные на изучение механизмов действия микробных метаболитов и их клиническое применение при различных терапевтических вмешательствах.
Ключевые слова: кишечная микробиота, дисбиоз, возраст-зависимые заболевания (ВЗЗ), липополисахарид (ЛПС), триметиламин-n-оксида (TMAO)
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Финансирование: работа не имела спонсорской поддержки.
Для цитирования: Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Микробиота, дисбиоз и возраст-зависимые заболевания. Клиническая геронтология. 2020; 1-2: 43-50. БО1: 10.26347/16072499202001-02043-050.
Л.Б. Лазебник, Ю.В. Конев
ФГБОУ ВО «Московский
государственный медико-
стоматологический
университет
им. А.И. Евдокимова»
Министерства
здравоохранения
Российской Федерации,
кафедра поликлинической
терапии, 127473 Москва,
Делегатская ул., 20/1
MICROBIOTA, DYSBIOSIS AND AGE-RELATED DISEASES
The study is devoted to the influence of microbiota on the formation and development of age-related diseases. Of particular interest is the attempt to correct them using the intestinal microflora and its metabolites as new targets.
The intestinal microbiota, which consists mainly of bacteria, plays an important role in maintaining the homeostatic functions of the host. In people of older age groups, the composition of the microbiota varies greatly compared to those of a younger age. Aging is accompanied by a variety of clinical manifestations, including basic proinflammatory condition (i.e., «inflammation-aging»), the activity
Prof. Lazebnik LB, Prof. Konev YuV
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Outpatient Therapy Department, Russia, 127473 Moscow, Delegatskaya Str., 20, bld. 1.
of which is supported by the microbiota in older age groups and increases their susceptibility to disease. Changes in intestinal microbiocenosis contribute to the development of age-related diseases due to translocation of microbial metabolites and exposure to multiple metabolic pathways, including LPS, endotoxin, trimethylamine (TMA)/trimethylamine N-oxide (TMAO), short-chain bile acids, primary bile acid. Recent bacterial DNA sequencing makes it easy to determine not only the quantitative composition of the microbiota but also the corresponding genome (i.e. microbiome). Recent studies have shown that dysbiosis contributes to the progression of age-related diseases by increasing the risk of atherosclerosis and hypertension. An imbalance in host-microbe interactions impairs the homeostatic mechanisms that regulate health and can activate several pathways leading to the progression of age-related diseases risk factors. The dysbiosis is widely involved in the development of atherosclerosis through metabolism-independent and metabolism-dependent pathways contributing to the progress of atherosclerotic plaques. Since age-related diseases are a major cause of deteriorating quality of life in the elderly and senile, the study of gut microbiota as a locus of intervention represents a new and clinically significant pathway for future research with enormous therapeutic potential.
Intestinal microbiocenosis in the elderly and senile differs from that of young people. Patient of older age groups show an increase in the microbial community producing endotoxins LPS and TMAO, which trigger chronic inflammation. Reduction of the FFA-producing bacteria in patients of the older age group may be a kind of criterion for patients with the age-related diseases. Additional researches are needed to study the mechanisms of action of microbial metabolites and their clinical application of various therapeutic interventions.
Keywords: intestinal microbiota, dysbiosis, age-related diseases, lipopolysaccharide (LPS), tri-methylamine-n-oxide (TMAO)
The authors declare no competing interests.
Funding: the study had no funding.
For citation: Lazebnik LB, Konev YuV. Microbiota, dysbiosis and age-related diseases. Clin Gerontol. 2020; 1-2: 43-50. DOI: 10.26347/1607-2499202001-02043-050.
Intestinal microbiocenosis in elderly people differs from that of young people. In people of older age groups, there is an increase in the microbial community that produces LPS and TMAO endotoxins, which trigger and support chronic inflammation. Additional studies are needed to study the mechanisms of action of microbial metabolites and their clinical use of various therapeutic interventions.
Микробиота представляет собой совокупность микробных сообществ, таких как бактерии, грибы, вирусы и паразиты, которые обитают в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), преимущественно в кишечнике. Подсчитано, что существует около 100 триллионов бактерий, обитающих в кишечнике людей, которые по количеству превосходят человеческие клетки в 10 раз и содержат по меньшей мере в 100 раз больше генетической информации, чем геном человека. Поэтому первичный эукариотический геном человека дополняется этим вторичным прокариотическим геномом микробов. Это и предопределяет сдвиг парадигмы в современной медицине: наши отношения с микробами теперь рассматриваются как сложнейший симбиоз, а не просто потенциальный источник инфекционных и неинфекционных заболеваний. Роль микробиоты и микро-биома в поддержании здоровья и формировании болезни чрезвычайно велика, особенно у пожилых людей.
ЖКТ на всем своем протяжении колонизирован разнообразной микробиотой кишечника, преимущественно состоящей из бактерий, которые могут быть как сапрофитами, так и условно-патогенными и патогенными для организма хозяина.
Грамположительные Пгш1ои1е8 и грамотри-цательные Bacteroidete составляют большинство в здоровом кишечнике у взрослого человека. Баланс этих видов микроорганизмов остается относительно постоянным у здоровых людей, хотя и имеются некоторые различия между отдельными индивидуумами.
Состав микробиоты специфичен для организма хозяина, хотя способен изменяться на протяжении всей жизни человека в ответ на эндо- и экзогенные факторы. Стабильность микробиома внутри макроорганизма предполагает взаимовыгодное стабильное сосуществование между мик-робиотой и человеком-хозяином. Подразумевается, что любое нарушение в микробиоте может быть предиктором заболевания.
Становление микробиоты начинается задолго до рождения, что видно из ассортимента микро-биоты, обнаруженной в меконии.
Новорожденные дети имеют структуру мик-робиоты, которая отражает родоразрешение вагинальное или кесарево сечение. У новорожденных с вагинальным родоразрешением бактериальные сообщества лактобацилл доминируют в составе флоры. И, наоборот, у новорожденных, родившихся путем кесарева сечения, доминирует микробиота кожи, например стафилококк.
Разнообразие микробных видов быстро увеличивается с возрастом ребенка, что связано с взаимодействием кишечных бактерий с различными продуктами питания. В младенческом возрасте прием сложных растительных продуктов вызывает увеличение бактерий, характерных для кишечника взрослого человека, таких как Вас-teroidetes, а также более раннюю стабилизацию бактериального сообщества, характерного для взрослого человека.
Весь процесс бактериальной колонизации чрезвычайно нестабилен и индивидуально изменяется у каждого индивидуума, стабилизируется и приобретает черты, похожие на взрослого только после первых 2-3 лет жизни.
Старение - это сложный процесс, влияющий на широкий спектр физиологических, геномных, метаболических и иммунологических функций. В последнее время прогресс в клеточных и молекулярных исследованиях позволил более четко понять основные механизмы и признаки (например, старение, т.е. прогрессирующее нарушение клеточных/физиологических функций), которые лежат в основе сложных процессов возрастных нарушений в иммунной системе, таких как воспаление и метаболические дисфункции. Действительно, эти нарушения могут быть одним из основных факторов риска возрастной повышенной предрасположенности к возраст-зависимым заболеваниям (ВЗЗ), включая сердечно-сосудистые, инфекции, заболевания кишечника, аутоиммунные, рак, диабет, ожирение и нейродегенера-тивные заболевания. У пожилых людей высока распространенность возраст-зависимых заболеваний, еще и по причине наличия у них поли-морбидности (множества заболеваний) и поли-прагмазии (одновременное воздействие нескольких лекарственных препаратов). Стареющий пищеварительный тракт подвержен разнообраз-
ным возрастным изменениям: нарушению зубо-челюстного аппарата, уменьшению секреторной функции, снижению моторики ЖКТ, нередко приводящих к запору, дивертикулярной болезни требующих изменения питания. В совокупности эти факторы могут способствовать изменениям в микробиоте среди пожилых людей и в конечном итоге могут повышать восприимчивость к инфекционным и неинфекционным заболеваниям. К примеру, считается, что колит, обусловленный Clostridium difficile, возникает из-за нарушения в микробиоте, которое связано как правило с бесконтрольным использованием антибиотиков. Можно предположить, что другие инфекционные заболевания (например, инфекция мочевых путей, пневмония, в первую очередь ги-постатическая), а также изменения здоровья, связанные с хроническими воспалительными состояниями, могут быть обусловлены изменениями в микробиоте и ассоциированном с ней микробиоме.
Термин «воспаление-старение» применен для описания провоспалительной среды, которая длительно существует в организме пожилых людей. Поэтому пожилые люди имеют высокую концентрацию острофазовых белков и провоспа-лительных цитокинов, и эта дисрегуляция воспаления сопровождается нарушением иммунных реакций на патогены. Хроническое воспаление вовлечено в развитие возраст-зависимых патологических состояний, включая атеросклероз и нейродегенерацию. Воспаление-старение может быть связано с антигенной стимуляцией при хронических вирусных инфекциях, таких как цито-мегаловирус или бактериальной транслокацией. Бактериальная транслокация поддерживается высоким содержанием в крови липополисахарид-связывающего белка (сЛПС) и высокой концентрацией микробных побочных продуктов.
Основной причиной воспаления-старения как правило являются возрастные изменения микробиоценоза кишечника, проявляющиеся дис-биозом.
Дисбиоз кишечника - это изменение привычного состава его микробиоты, которое может быть результатом воздействия нескольких факторов, таких как погрешности питания, стрес-сорные нагрузки, повышение уровня воспалительных маркеров и бесконтрольное использование антибиотиков. Дисбиотическое изменение
микробной флоры служит причиной того, что некоторые люди более склонны к определенным заболеваниям. В последнее время особое внимание уделяется изучению связей между микробным составом микробиоты и предрасположенностью к заболеваниям, и хотя не всегда выявляется причинно-следственная связь, но очень часто микробиом является основным фактором, способствующим различным заболеваниям, в том числе ВЗЗ. Дисбиоз кишечника может нарушать гоме о статические функции организма человека и играть значительную роль в патофизиологии метаболических заболеваний. Дисбиоз чаще связывают с формированием и развитием некоторых неинфекционных заболеваний, включая диабет, ожирение, рак, и другие.
Состав дисбиотического микробного сообщества различается довольно значительно при различных заболеваниях. В наших исследованиях были выявлены характерные изменения микробного состава у больных ишемической болезнью сердца: наблюдалось значительное увеличение лактобацилл ^гшюШ^) и снижение Bacteroides. В случае диабета типа 2 у пациентов было снижение Firmicutes, а также незначительное увеличение Bacteroidetes и Proteobac-teria.
Тезис о том, что дисбиоз участвует в развитии возраст-зависимых заболеваний в старших возрастных группаах уже не вызывает той неприязни, как это было еще лет 25 назад. Распространенность возраст-зависимых заболеваний во всем мире демонстрирует актуальность исследований их патофизиологии в контексте выбора лучших терапевтических целей. Дисбиоз кишечника представляет собой перспективное направление для исследований, поскольку он играет важную роль в прогрессировании атеросклероза, одного из основных проявлений ВЗЗ.
Атеросклероз - хроническое воспалительное заболевание малой интенсивности характеризуется образованием бляшки в артериях, которая состоит из аморфных ядер, кальцинированных областей, накопления липидов и клеток, таких как лейкоциты, пенистые и эндотелиаль-ные клетки. В последнее время подтверждено, что дисбиоз может способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза по двум основным путям - не зависимому от метаболизма и зависимому от него.
Метаболизм-независимый путь. Дисбиоз может быть вовлечен в патогенез атеросклероза непосредственно через метаболизм-независимый путь. В частности, бактериальные метаболиты, такие как липополисахариды (ЛПС), называемые эндотоксинами, образующиеся при самообновлении во внешней мембране грамотрицатель-ных бактерий, способствуют образованию пенистых клеток, которые в свою очередь являются основным компонентом в формировании атеро-склеротической бляшки.
Пенистые (или кеантомные) клетки - это макрофаги, которые поглотили избыточное количество модифицированного холестерина липопро-теидов низкой плотности (ЛПНП), отвечающих за транспорт холестерина в крови, в попытке удалить его из кровотока. Образование пенистых клеток инициируется, когда аполипопротеин на поверхности циркулирующих ЛПНП связывается с рецепторами ЛПНП на эндотелии, инициируя эндоцитоз ЛПНП в интиму сосудистой стенки. Затем ЛПНП подвергается окислению путем реакции с реактивными видами кислорода для получения окисленных липопротеидов низкой плотности (окисЛНП). ОкисЛНП стимулируют продукцию колониестимулирующего фактора, который индуцирует дифференцировку входящих моноцитов в зрелые макрофаги. Накопление модифицированного холестерина в макрофагах приводит к образованию пенистых клеток, кото -рые откладываются в артериальной бляшке, способствуя дальнейшему прогрессированию атеросклероза.
Следует отметить, что организм имеет внутренние гомеостатические механизмы, такие как обратный транспорт холестерина, чтобы противодействовать накоплению избыточного холестерина в периферических тканях. Обратный транспорт холестерина - это процесс, посредством которого избыточный холестерин поступает в печень для преобразования в желчные кислоты. Внутри макрофагов этот процесс опосредуется различными рецепторами. Конечный результат этого транскрипционного каскада - удаление окисЛНП из клетки, транспортировка в печень и последующее выведение посредством образования желчных кислот. Поэтому перенос холестерина с помощью пенистых клеток - один из путей, предотвращающих развитие атеросклероти-ческой бляшки.
Дисбиоз кишечника может подавлять такие механизмы, как обратный транспорт холестерина, и тем самым препятствовать образованию пенистых клеток, в частности, индуцируя метаболическую эндотоксемию. Метаболическая эндо-токсемия - это состояние, характеризующееся повышенным присутствием ЛПС (гиперэндо-токсинемия) в системном кровотоке. Дисбиоз, сопровождающийся уменьшением количества бифидобактерий в микробиоте, приводит к неизбежному снижению барьерной функции кишечника, способствуя транслокации условно-патогенных и патогенных бактерий. Повышенная проницаемость кишечника при дисбиозе может быть обусловлена и снижением экспрессии кишечных белков плотного соединения. Это способствует увеличению уровня ЛПС в системном кровотоке и усилению системного воспалительного ответа, стимулирует образование пенистых клеток путем воздействия через образраспозна-ющий рецептор ТЬЯ4, экспрессируемый на клетках, таких как макрофаги, стромальные клетки, энтероциты и дендритные клетки. Циркулирующий ЛПС распознается клеточно-поверхностно-рецепторным комплексом, содержащим ТЬЯ4 и его со-рецепторный кластер дифференцировки СБ 14 и миелоидный дифференцировочный бе-лок-М2. В ответ на ЛПС-связывание внутриклеточный домен ТЬЯ4 активирует несколько сигнальных трансдукционных реакций, которые приводят к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул клеточной адгезии. Повышенная экспрессия ЛПС-индуциро-ванных хемокинов и молекул клеточной адгезии способствует прогрессированию атеросклероза адгезией моноцитов к эндотелиальному слою и инициируя процесс образования пенистых клеток. Кроме того, связывание ЛПС с ТЬЯ4 непосредственно ингибирует печеночные Х-рецеп-торы, что снижает экспрессию специфических транспортеров АВСА1 и АВС01. Следует отметить, что ЛПС подавляет экспрессию транспортеров холестерина опосредованно через высвобождение провоспалительных цитокинов.
Метаболизм-зависимый путь. В дополнение к независимому от метаболизма пути дис-биоз позволяет реализовать проатеросклероти-ческие эффекты, изменяя генерацию различных метаболитов. В частности дисбиоз влияет на метаболизм желчных кислот, а также на продукцию триметиламин-п-оксида (ТМАО) и бутирата.
Как известно, желчные кислоты (ЖК) синтезируются из холестерина и составляют главный путь для катаболизма холестерина. В прогрес-сировании атеросклероза ЖК имеют 2 важные функции. Сам процесс их синтеза позиционируется как главный путь для выведения холестерин, а в связи с чем вторичные ЖК проявляют некоторые атерозащитные эффекты. Микрофлора пищеварительного тракта регулирует метаболизм ЖК через активность гидролазы солей ЖК, которая важна для формирования вторичных ЖК. Дисбиотический микробный состав в пожилом и старческом возрасте значительно снижает активность солей ЖК, активирует проатеросклероти-ческие эффекты - может снизить выведение холестерина, результатом чего станет ускоренное развитие атеросклеротической бляшки.
Первичные ЖК синтезируются из холестерина в печени и выделяются в виде желчи в тонкую кишку, без них невозможна эмульгация липидов. В полости кишечника его микрофлора может катализировать деконьюгацию перичных ЖК, чтобы сформировать вторичные ЖК. Транспортеры желчных кислот в терминальном отделе подвздошной кишки повторно поглощают 95% ЖК, переработанных в печени и вновь выделяемых в просвет кишки. Так как вторичные ЖК менее растворимы, они менее вероятно будут повторно поглощены. Следовательно, они будут экскрети-роваться, обеспечивая выведение холестерина. Кроме того, соли желчной кислоты предотвращают системное накопление холестерина путем нового синтеза ЖК и увеличения выведения холестерина энтероцитами и гепатоцитами.
Снижение активности солей ЖК на фоне дис-биоза приводит к меньшей интенсивности основного пути преобразования ЖК, увеличивая количество ЖК, повторно возвращаемых в энте-ропеченочный кровоток, вызывая накопление холестерина в печени и клетках кишечника. Из-за его роли в регулировании сигнальных путей снижение активности солей желчной кислоты за счет бактериальной трансформации может привести к накоплению холестерина, ускорив формирование пенистых клеток и, в конечном счете, росту атеросклеротической бляшки.
Кроме непосредственного участия в метаболизме ЖК, микрофлора пищеварительного тракта играет одну из главных ролей в синтезе триме-тиламин-К-оксида.
Триметиламин-И-Оксид (TMAO) - метаболит, образующийся из фосфатидилхолина и L-карнитина, что находятся в повседневных продуктах питания, таких как красное мясо, сыр и яйца. Более высокий изначальный уровень TMAO был непосредственно связан с увеличенным риском тяжелых нежелательных явлений ВЗЗ.
Микрофлора пищеварительного тракта активно участвует в образовании TMAO посредством производства триметиламина из предшественника (TMA). После того как TMA транспортируется в печень, он преобразовывается в TMAO при помощи печеночных рибофлавин - моноок-сигеназ.
Воспроизводство TMAO сильно зависит от разнообразия бактериального пейзажа в кишечнике. Дисбиотический микробный состав содержит больше бактерий, производящих TMA, приводит к более высокому его уровню и увеличению риска ВЗЗ. Уровень TMAO коррелирует с определенными микробными энтеротипами в человеческом пищеварительном тракте. Более высокие концентрации TMAO в плазме связаны с Prevotella, в противоположность Bacteroides.
TMAO способствует развитию атеросклероза путем торможения обратного транспорта холестерина и его катаболизма. Рост TMAO вызывает увеличение количества макрофагов. Это в свою очередь вызывает прирост образования пенистых клеток. TMAO уменьшает активность печеночных ферментов, что приводит к снижению выведения холестерина и уменьшению обратного транспорта холестерина. В целом увеличение уровня TMAO сопровождается накоплением холестерина, приводя к увеличению атеросклеро-тической бляшки.
Пожилые люди по сравнению с молодыми в большинстве своем имеют более низкий уровень короткоцепочных жирных кислот (КЖК). Так, обнаружено, что снижение продукции КЖК в толстой кишке коррелирует с более низким потреблением клетчатки и лечением антибиотиками в пожилом возрасте. Кроме того, у долгожителей зарегистрирована перестройка в кишечном пуле бактерий, продуцирующих бутират.
Бутират. Бутират - один из основных КЖК, образующихся при бактериальном брожении углеводов, проявляет некоторые атерозащитные эффекты. В дополнение к его гомеостатическим функциям вызывает противовоспалительные эф-
фекты и уменьшает величину склейки моноцита с эндотелием. Бутират ингибирует транслокацию транскрипционного фактора NF-кB, уменьшает синтез провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли, вызывая увеличение «васку-лярных молекул клеточной адгезии 1». Снижение ее синтеза приводит к уменьшению тропизма моноцита к эндотелию, препятствуя тем самым формированию пенистой клетки.
Коррекция дисбиоза как способ лечения ВЗЗ. В поисках эффективных методов лечения ВЗЗ микробиота кишечника - перспективное направление в исследовании процессов старения. Вместо симптоматического лечения ВЗЗ новые связи дисбиоза и патогенеза ВЗЗ открывают новые возможности профилактики преждевременного старения. Предложено несколько путей лечения для коррекции дисбиотических микробных ассоциаций кишечника, способствующих развитию ВЗЗ: введение пре- и пробиотиков для нового заселения и восстановления микробиоценоза кишечника более полезными микробными ассоциациями.
Большинство пробиотических препаратов основаны на одном или нескольких штаммах лак-то- и бифидобактерий, тогда как пребиотики, как правило, состоят из сложных углеводов, таких как инулин, галактоолигосахариды, фруктооли-госахариды.
Пребиотики. Пища является основным фактором, который формирует индивидуальную микробиоту кишечника. Пребиотики - это микробные и немикробные компоненты, которые могут вызвать специфические изменения в составе и активности кишечной микробиоты, чтобы обеспечить благотворный эффект у хозяина. Пребиотики могут оказывать атеропротектор-ное и противовоспалительное действие и снижать риск ВЗЗ путем селективного стимулирования роста микробиоты кишечника с полезными свойствами.
Полифенолы во фруктах и овощах обладают пребиотическими свойствами, способны повлиять на состав микробиоты кишечника. Пребио-тический эффект пектинов яблок представляет особый интерес в связи с их частым потреблением в пищу. Модификация состава микробиоты при применении пектинтов яблок, наряду с прямым действием полифенолов, может оказывать протекторное действие, например снижать уровень системного воспаления и общего холестерина.
Инулин и олигосахариды обладают пребио-тическими свойствами. Поскольку ферменты поджелудочной железы хозяина не могут гидро-лизовать некоторые гликозидные связи, эти экзогенные олигосахариды способны проходить через тонкую кишку полностью непереваренными, что делает их легко доступными для метаболизма микробиоты кишечника. В частности, они используются в качестве энергетических субстратов Bifidobacterium spp. - их ферменты катализируют деполимеризацию фруктанов на моносахариды, которые и стимулируют рост бифидо-бактерий.
Увеличение количества бифидобактерий помогает поддерживать целостность кишечного барьера. В отличие от патогенных бактерий, би-фидобактерии не принимают участие в образовании гликопротеинов кишечной слизи. Кроме того, они способствуют эндогенной продукции глюкагоноподобного пептида 2, который регулирует экспрессию белков плотного соединения для снижения проницаемости кишечника и предотвращения транслокации вредных элементов в системный кровоток. Значительное снижение уровня бифидобактерий при дисбактериозе может привести к увеличению транслокации ЛПС и метаболической эндотоксемии за счет повышения проницаемости кишечника. Установлено, что размер популяции бифидобактерий обратно коррелирует с сывороточным уровнем ЛПС. Поэтому пребиотические добавки в виде фруктанов увеличивают количество бифидобактерий и способны уменьшить транслокацию ЛПС в системный кровоток, предотвращая атеросклеротичес-кое влияние метаболической эндотоксемии.
Кроме того, ферментация пищевых фрукта-нов бифидобактериями приводит к увеличению продукции КЖК. Долгосрочные исследования показали, что обогащенные пребиотические добавки повышали уровень КЖК в слепой кишке, особенно бутирата. Как упоминалось ранее, дисбиоз при атеросклерозе может приводить к снижению в микробиоте продуцентов бутирата Eubacterium и Roseburia. Пребиотическое введение фруктанов IN-type может способствовать восстановлению популяций, продуцирующих бути-рат, и, в свою очередь, стимулирует его атеро-протекторный эффект.
Пробиотики. Можно определить как «живые микроорганизмы, которые при введении в
до статочном количестве приносят пользу здоровью хозяина». Наиболее распространенными пробиотиками являются штаммы лактобактерий и бифидобактерий, составляющих большинство естественных резидентов кишечника человека. Важно подчеркнуть, что воздействие пробиоти-ков на здоровье сугубо штаммоспецифичное. Современные исследования пробиотиков в значительной степени сосредоточены на штаммах лактобактерий. Вероятно, это связано с высокой активностью в отношении солей ЖК, обнаруженной у этого вида. Это придает лактобактери-ям преимущество в колонизации кишечника человека.
Пробиотики представляют собой относительно новое направление терапии для снижения повышенного уровня холестерина в сыворотке крови. Путем снижения циркулирующего холес-терола пробиотики снижают скорость образования, прогрессирования и риск окончательного разрыва атеросклеротической бляшки. Есть несколько двойных слепых плацебо-контролируе-мых клинических испытаний об эффективности пробиотиков в модуляции метаболизма человека.
Некоторые исследования, с одной стороны, не обнаружили липидпонижающих эффектов, с другой - выявили перспективные штаммы, которые вызывают липидпонижающие эффекты.
Исследования по оценке гипохолестеринеми-ческого эффекта штамма Lactobacillus reuteri обнаружили, что он вызывал снижение системного уровня холестерина через их активность в отношении солей ЖК.
Даже просто введение микрокапсул в йогурт L. reuteri снижало уровень холестерина на 8,92%, общего холестерина в сыворотке крови на 4,81% и холестерина ЛПВП на 6,01%. Кроме того, отмечен липидпонижающий эффект Lactobacillus plantarum - одного из наиболее эффективных штаммов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Очевидно, что микробиота кишечника интегрально функционирует по отношению к гомео-статическим функциям организма хозяина, частенько защищая его от болезней инфекционного и неинфекционного генеза. Изменения в составе микробиоты кишечника приводят к метаболическим заболеваниям, таким как возраст-зависи-
мые, ослабляя его защитную гомеостатическую роль.
Хотя ассоциация дисбактериоза кишечника и ВЗЗ очевидна, в настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, являются ли связующие пути причинными, корреляционными или последовательными. Будущие научные исследования должны быть сосредоточены на полном выяснении клеточных механизмов, лежащих в основе дисбиотических путей, которые способствуют развитию ВЗЗ. Несмотря на пагубные последствия дисбиоза, изучение потенциальных вариантов лечения показало, что микро-биота может также служить в качестве агента в восстановлении гомеостаза. Дальнейшие исследования должны изучить, как пребиотики могут помочь приживаемости пробиотиков для создания эффективных синбиотических методов лечения дисбиоза, вызванных им ВЗЗ и старения. Хотя терапия метаболических заболеваний часто нацелена на хозяина как на изолированную сущность, научное сообщество должно уделять
больше внимания изучению терапевтического потенциала микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. И тогда, возможно, мы сможем предсказать риск дисбиоза и связанных с ним ВЗЗ гораздо раньше, чем это произойдет, и своевременно попытаться восстановить жизнеспособную и здоровую микробиоту для здорового старения.
А в связи с тем что старение населения и сопутствующие ему ВЗЗ в настоящее время - это общая проблема не только развитых, но и многих развивающихся стран и требует значительных ресурсов здравоохранения, можно ожидать, что разработка новых и эффективных воздействий, направленных на поддержание здоровой микро-биоты, будет иметь ценность не только для более здорового старения, но и для всей системы здравоохранения.
Поступила 12.10.2019 Принята к опубликованию 18.01.2020 Received 12.10.2019 Accepted 18.01.2020
Сведения об авторах
Лазебник Леонид Борисович - д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии, ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Российская Федерация. 119017 Москва, ул. Делегатская 20/1. Тел.: 8 (495) 609-67-00. E-mail: www.msmsu.ru.
Конев Юрий Владимирович - д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии, ФГБОУ ВО МГМСУ, Российская Федерация. 119017 Москва, ул. Делегатская 20/1. Тел.: 8 (499) 553-68-03. E-mail: ukonev@yandex.ru.
About the authors
Prof. Leonid B. Lazebnik - Sc. D. in Medicine Outpatient Therapy Department, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russia, 127473 Moscow, Delegatskaya Str., 20, bld. 1. Tel.: 8 (495) 609-67-00. www.msmsu.ru.
Prof. Yury V. Konev - Sc. D. in Medicine Outpatient Therapy Department, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russia, 127473 Moscow, Delegatskaya Str., 20, bld. 1. Tel.: 8 (499) 553-68-03. E-mail: ukonev@yandex.ru.
