МИКРОБИОМ ВЛАГАЛИЩА ПРИ НАРУШЕНИЯХ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА (ОБЗОР)

Лебедева Ольга Петровна; Грязнова Мария Владимировна; Козаренко Олеся Николаевна; Сыромятников Михаил Юрьевич; Попов Василий Николаевич

|l lll^g

DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-4-0-9 УДК 616-093/-098:618.175

Микробиом влагалища при нарушениях менструального цикла (обзор)

О.П. Лебедева1 , М.В. Грязнова1 , О.Н. Козаренко1 , М.Ю. Сыромятников1'2 , В.Н. Попов1'2

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный университет инженерных технологий», пр-т Революции, д. 19, г. Воронеж, 394036, Российская Федерация

О

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный университет», Университетская площадь, д. 1, г. Воронеж, 394018, Российская Федерация Автор для переписки: О.П. Лебедева ([email protected])

Резюме

Актуальность: В последние два десятилетия, благодаря использованию некуль-туральных методов исследования, накоплены новые данные об особенностях микробиома женских половых путей. Однако, причины, определяющие преобладание тех или иных микроорганизмов и формирование типа микробиома, окончательно не определены. Наибольшие изменения влагалищного микробиома происходят в ответ на гормональные влияния. Цель исследования: Оценить роль нарушений менструального цикла в формировании микробиома влагалища. Материалы и методы: Выполнен обзор литературы, посвященный роли нарушений менструального цикла в формировании влагалищного микробиома, по данным публикаций в базах данных EBSCO, Pubmed, Scopus, Google Academy, ResearchGate, Elibrary за последние 20 лет. Результаты: Представлены данные о роли микробиома человека в патогенезе соматических заболеваний. Даны основные характеристики влагалищного микробиома, представлена его классификация, описаны основные функции Lactobacillus spp. в женском репродуктивном тракте и их влияние на местную иммунореактивность. Описаны особенности влагалищного микробиома в течение нормального менструального цикла и у пациенток с его нарушениями. Заключение: Несмотря на критическую значимость микро-биома женских половых путей для репродукции человека, данные о роли нарушений менструального цикла в формировании микробиома являются единичными и посвящены в основном исследованию влагалищного микробиома при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Данные о роли гиперпролактинемии, врожденной дисфункции коры надпочечников и других причин нарушений менструального цикла в формировании влагалищного микробиома в литературе отсутствуют. Это диктует необходимость дальнейших исследований микробима у пациенток с нарушениями менструального цикла различного генеза, а также разработки методов коррекции выявленных нарушений.

Ключевые слова: микробиом влагалища; менструальный цикл; нарушения менструального цикла; синдром поликистозных яичников (СПКЯ); лактобактерии; гарднерелла; микоплазма; превотелла; Толл-подобные рецепторы (TLR)

Для цитирования: Лебедева ОП, Грязнова МВ, Козаренко ОН, и др. Микробиом влагалища при нарушениях менструального цикла (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(4): 433-450. DOI: 10.18413/2658-6533-20217-4-0-9

Vaginal microbiome in patients with menstrual cycle disorders (review)

Olga P. Lebedeva1 , Mariya V. Gryaznova1 , Olesya N. Kozarenko1 , Mikhail Y. Syromyatnikov12 , Vasily N. Popov12

1 Voronezh State University of Engineering Technologies, 19 Revolutsii Ave., Voronezh, 394036, Russia Voronezh State University, 1 Universitetskaya Square, Voronezh, 394018, Russia Corresponding author: Olga P. Lebedeva ([email protected])

Abstract

Background: In the last two decades, because of the usage of non-cultural methods, new data on the female genital tract microbiome have been accumulated. However, the causes determining the predominance of certain microorganisms, and, consequently, the formation of microbiome composition, have not been finally determined. The major changes in the microbiome of the reproductive tract of women occur in response to the influence of hormones. The aim of the study: To assess the influence of menstrual cycle disorders on the vaginal microbiome composition. Materials and methods: The articles describing the role of menstrual cycle disorders in the formation of the vaginal microbiome composition, published over the past 20 years and deposited in the Pubmed, Google Academy, Scopus, Elibrary, ResearchGate, and EBSCO databases, were analyzed. Results: The data on the role of the human microbiome in the pathogenesis of somatic diseases are presented. The main characteristics of the vaginal microbiome are given, its classification is presented, the main functions of Lactobacillus in the female reproductive tract and their influence on local immunity are discussed. The vaginal mi-crobiome during the normal menstrual cycle and in patients with menstrual cycle disorders is described. Conclusion: Despite the critical importance of the female genital tract microbiome for human reproduction, data on the role of menstrual cycle disorders in the formation of the microbiome are sporadic and are mainly concerned with the vaginal microbiome in polycystic ovary syndrome (PCOS). There are no data on the role of hy-perprolactinemia, congenital adrenal hyperplasia, and other causes of menstrual cycle disorders in vaginal microbiome formation. Further studies of the microbiome in patients with menstrual cycle disorders, as well as its correction, are needed. Keywords: vaginal microbiome; menstrual cycle; menstrual cycle disorders; polycystic ovary syndrome (PCOS); Lactobacillus; Gardnerella; Mycoplasma; Prevotella; Tolllike receptors (TLRs)

For citation: Lebedeva OP, Gryaznova MV, Kozarenko ON, et al. Vaginal microbiome in patients with menstrual cycle disorders (review). Research Results in Biomedicine. 2021;7(4): 433-450. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2021-7-4-0-9

Введение. Микробиом человека вызывает повышенный интерес исследователей в течение последних лет из-за его тесной взаимосвязи со здоровьем. Большинство исследований микробиома сосредоточено на изучении бактерий, населяющих пищеварительную систему человека. Мик-робиом человека чрезвычайно разнообразен, со значительными вариациями его компонентов у разных людей [1]. Было показано, что корректирование микробиома с помощью экзогенных влияний, таких как фекальная трансплантация или диета, потенциально может служить терапевтическим подходом к решению ряда проблем, связанных со здоровьем [2].

Наиболее изучен микробиом кишечника. Желудочно-кишечный тракт содержит огромное разнообразие микроорганизмов, которые взаимодействуют по принципу «микроб-микроб» и «микроб-хозяин» [3]. Большинство бактерий в нормальных физиологических условиях являются комменсалами и участвуют в процессах пищеварения, укрепляют иммунную систему и подавляют или предотвращают проникновение патогенных микроорганизмов в организм человека. Связь между микробиомом человека и его здоровьем остается малоизученной. В то же время, ряд эпидемиологических исследований показал, что общее сокращение разнообразия микробиоты связано с такими заболеваниями, как астма [4], экзема [5-7], поливалентная аллергия [8], диабет и ожирение [9-11], воспалительные заболевания кишечника и синдром раздраженного кишечника [12, 13]. Есть данные, что дисбакте-риоз кишечника способствует развитию синдрома хронической усталости [14], а также тревоги и депрессии [15-17]. Микробиом играет роль в регуляции различных иммунных реакций [18], оказывает влияние на метаболизм, токсичность ксенобиотиков и фармакокинетику лекарственных препаратов [19].

Подобно кишечнику, женское влагалище также содержит большое количество микроорганизмов, которые составляют ва-

гинальный микробиом [20]. Lactobacillus spp. являются одной из главенствующих бактерий, колонизирующих здоровое влагалище [21]. Однако микробиом женских половых путей изучен гораздо меньше, чем микробиом желудочно-кишечного тракта, несмотря на его критическую значимость для репродукции человека. Спектр факторов, влияющих на влагалищный микро-биом, также окончательно не определен. Это препятствует пониманию его роли в патогенезе целого спектра гинекологических и акушерских заболеваний и разработке мер их лечения и профилактики.

Антиинфекционная защита женских половых путей.

Антиинфекционная защита женских половых путей в последние годы стала объектом пристального изучения в связи c продолжающимся ростом частоты воспалительных заболеваний органов малого таза [22]. Клиническая значимость этих состояний обусловлена их прямым влиянием не только на здоровье женщин, но и на их будущее потомство. Они увеличивают риск развития бесплодия, невынашивания, преждевременных родов, хорионам-нионита, неонатальных инфекций (включая внутриутробную пневмонию, менингит и менингоэнцефалит), а также послеродовых гнойно-септических осложнений у родильниц (включая перитонит, сепсис и бактериально-токсический шок) [23-28]. Пациентки c нарушениями микробиоценоза половых путей входят в группу риска по развитию послеабортных и послеоперационных осложнений [29, 30].

Увеличение частоты воспалительных заболеваний репродуктивного тракта происходит не только за счет инфекций, передаваемых половым путем, но и из-за роста числа дисбиозов, возникающих под воздействием эндо- и экзогенных влияний

[31].

Применение некультуральных методов исследования микробиоценоза женских половых путей в течение двух последних десятилетий позволило значительно продвинуться в его изучении. Так,

высокопроизводительное секвенирование 16S рРНК позволило выявить микроорганизмы, которые ранее не идентифицировались во влагалище традиционными куль-туральными методами (Sneathia, Atopobium, Dialister и др.). Было установлено, что эти микроорганизмы играют важную роль в патогенезе ряда акушерских осложнений [32, 33].

Биоценоз женских половых путей представляет собой экологическую нишу, которая включает в себя эпителиальный барьер, секрет эпителиальных желез, им-мунокомпетентные клетки и специфическую микрофлору, которая формируется под влиянием ряда экзо- и эндогенных факторов [34].

При исследовании влагалищного микробиома методом высокопроизводительного секвенирования 16S рРНК было выделено пять типов вагинальных сообществ на основании преобладания одного из видов лактобацилл или их отсутствия (рисунок 1): Lactobacillus crispatus (CST-I), L. gasseri (CST-II), L. iners (CST-III), L.

щий преимущественно из облигатных и факультативных анаэробов без преобладания лактобактерий [35, 36]. Было показано, что CST-IV встречается у 25% женщин в общей популяции [35]. Несмотря на то, что большинство из этих женщин не имели клинических симптомов дисбиоза, была выявлена взаимосвязь между наличием данного типа микробиоценоза и вероятностью заражения половыми инфекциями [37] и ВИЧ [38,39], а также развитием бесплодия, невынашивания, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования [40]. Данный тип микробиоценоза также ассоциирован с неудачами имплантации после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [41]. Бактерия L. iners, которая является основным микроорганизмом III типа микробиоценоза, имеет факторы патогенности, отсутствующие у других видов лактобактерий [42], а наличие данного типа микробиоценоза ассоцииро-ванно c высоких риском хламидийной инфекции [43] и рядом акушерских осложнений [44].

jensenii (CST-V), а также CST-IV, состоя-

Рис. 1. Классификация типов влагалищного микробиома. Fig. 1. Classification of vaginal community state types (CSTs).

Известно, что в норме наиболее значимые изменения микробиоценоза и местной иммунореактивности женского репродуктивного тракта происходят в ответ на гормональные влияния в течение менструального цикла [45-47]. Изменения влагалищного микробиома наблюдаются до наступления менархе, в постменопаузе, а также при использовании гормональных контрацептивов [48-52]. Поэтому нарушения менструального цикла являются ключевыми факторами, способными воздействовать на влагалищный микробиоценоз.

Роль лактобактерий в женском репродуктивном тракте.

Согласно J. Ravel et al. (2011), наиболее благоприятными типами влагалищного микробиоценоза являются такие, в которых преобладают лактобактерии [35]. Они обеспечивают колонизационную резистентность, конкурируя с патогенными микроорганизмами за адгезию к эпителио-цитам влагалища [53]. Кроме того, выделяя молочную кислоту, они способствуют снижению pH влагалища, что, свою очередь, также препятствует размножению патогенных бактерий [54]. Лактобактерии также способны выделять перекись водорода, обладающую прямым антибактериальным действием [55]. Лактобактерии обладают иммуномодулирующим действием, способствуя увеличению выработки секреторного иммуноглобулина А (sIgA), лизо-цима, гассерицина и комплемента [53, 5658]. Было показано, что преобладание во влагалищном микробиоме L. crispatus и L. jensenii характеризуется снижением уровней провоспалительных цитокинов [59].

Известно, что лактобактерии способны регулировать интенсивность иммунного ответа, опосредованную Толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLRs). Толл-подобные рецепторы -это сигнальные рецепторы, расположенные преимущественно на клетках системы врожденного (неспецифического) иммунитета и первыми распознающие патогены при их попадании в женский репродуктивный тракт [60, 61]. В экспериментах in vitro было показано, что L. crispatus спо-

собна снижать выработку провоспалитель-ных цитокинов, индуцированную стимуляцией TLR3 и TLR2/6 соответствующими вирусными и бактериальными лигандами [62].

Основными условиями для нормальной персистенции лактобактерий в женском репродуктивном тракте являются наличие кислого рН и достаточное количество гликогена [55]. Кроме того, важно наличие анаэробной среды, так как лакто-бактерии являются факультативно-анаэробными микроорганизмами.

Лактобактерии ферментируют углеводы до жирных кислот, тем самым поддерживая низкий рН во влагалище [55]. Поэтому содержание гликогена в эпите-лиоцитах критически важно для их жизнедеятельности. Известно, что эстрогены способны увеличивать продукцию гликогена [63, 64], а прогестерон - снижать ее [64, 65]. Поэтому состав влагалищного микробиома может меняться в течение менструального цикла.

Физиологические изменения микробиома влагалища в течение менструального цикла.

Мета-анализ, выполненный H. Kaur et al. (2020) [66] и включавший в себя данные 5 крупных исследований микробиома женского репродуктивного тракта (суммарно около 1000 образцов) [35, 48, 67-69], позволяет сделать вывод, что влагалищный микробиом подвержен значительным изменениям в течение менструального цикла.

Так, во время менструации (фаза де-сквамации) преобладают микроорганизмы типов Fusobacteria, Proteobacteria, Bac-teroidetes и Actinobacteria. В фолликулярную фазу количество вышеуказанных микроорганизмов снижается, начинают превалировать микроорганизмы типа Fir-micutes, в том числе лактобактерии [66].

S.D. Song et al. (2020) также выявили снижение доли Lactobacillus spp. во время менструации, что сопровождалось одновременным увеличением бактерий родов Streptococcus spp., Peptostreptococcus spp., и Anaerococcus spp. Доля лактобактерий в

микробиоме на протяжении менструального цикла имела положительную корреляционную связь с уровнем эстрадиола [45].

Микробиом во время менструации также отличается большим альфа-разнообразием (внутригрупповым разнообразием микробиоты) по сравнению с фолликулярной фазой менструального цикла и коррелирует с одновременным снижением доли лактобактерий [36, 45, 66].

Такие изменения микробиома объясняются тем, что менструальная кровь повышает рН влагалища, что приводит к увеличению количества анаэробов, которые в небольшом количестве постоянно находятся в нижних отделах женских половых путей [70]. Интересно, что при повышении pH молочная кислота теряет свое бактерицидное действие [71]. Кроме того, менструальная кровь является питательной средой для многих видов микроорганизмов [72]. После менструации pH влагалища снижается, и количество лактобактерий увеличивается. Это приводит к снижению количества других анаэробных микроорганизмов [31].

Микробиом влагалища и нарушения менструального цикла.

Нами был проведен анализ публикаций по теме исследования в базах данных EBSCO, Pubmed, Scopus, Google Academy, ResearchGate,, Elibrary за последние 20 лет.

Было установлено, что, несмотря на увеличение частоты нарушений менструального цикла, исследования об их влиянии на влагалищный микробиом являются единичными.

Одной из самых распространенных причин нарушений овариально-менструального цикла является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Его частота у женщин репродуктивного возраста составляет около 10% [73].

У женщин c СПКЯ хорошо описаны особенности микробиома ротовой полости и кишечника [74-79]. Однако работы, посвященные особенностям влагалищного микробиома при СПКЯ, являются единичными.

Так, X. Hong et al. (2020) исследовали влагалищный микробиом 39 пациенток с СПКЯ и 40 женщин с нормальным менструальным циклом. Диагноз СПКЯ был выставлен на основании Роттердамских критериев [80]. В работе оценивали уровень свободного тестостерона. Уровень глюкозы крови, инсулин, индекс инсули-норезистентности HOMA-IR в данном исследовании не определяли.

Было установлено, что альфа-разнообразие (внутригрупповое разнообразие микробиоты) у пациенток с СПКЯ было достоверно выше, чем в контроле. У женщин с СПКЯ относительное количество лактобактерий было достоверно ниже, а относительное количество бактерий родов Mycoplasma и Prevotella - достоверно выше, чем в контроле.

Авторы считают микоплазму потенциальным биомаркером СПКЯ. Так, если относительное количество микоплазм в микробиоме превышает 0,02%, у пациентки с высокой долей вероятности может быть выявлен СПКЯ. Чувствительность этого метода составляет 100%, специфичность - 72,5%, положительная прогностическая ценность - 78%.

Похожая закономерность была выявлена для L. rnspatus и Prevotella spp. В случае, если относительное количество L. crispatus составляет менее 13%, а Prevotella spp. более 0,25%, у пациентки с высокой долей вероятности может быть диагностирован СПКЯ.

Интересно, что степень чистоты влагалища достоверно не коррелировала с результатами 16S рРНК секвенирования и достоверно не отличалась у пациенток обеих групп. Это позволяет сделать вывод, что исследование микробиома методом 16S рРНК секвенирования является более информативным, чем бактериоскопическое исследование. Кроме того, 16S рРНК се-квенирование позволяет дифференцировать различные виды лактобактерий, которые обладают неодинаковыми протектив-ными свойствами (например, L. crispatus и L. iners).

В работе Y. Tu et al. (2020) были изучены особенности микробиома влагалища и цервикального канала у 47 пациенток с СПКЯ и 50 здоровых женщин репродуктивного возраста [81]. Диагноз СПКЯ был установлен на основании Роттердамских критериев [80]. Все пациенткам определяли уровень свободного тестостерона. В статье нет указания на то, что у пациенток определяли уровни других гормонов в крови.

Было установлено, что род Lactoba-cillus преобладал и в цервикальном канале, и во влагалище как у женщин с СПКЯ, так и в группе контроля. Состав цервикально-го и влагалищного микробиома в образцах каждой из пациенток не отличался между собой. Авторы не выявили достоверных различий в альфа- и бета-разнообразии микробиомов влагалища и цервикального канала у пациенток основной и контрольной группы.

Однако у пациенток с нормальным менструальным циклом доля лактобакте-рий во влагалищном и цервикальном мик-робиоме составила более 90%, в то время как у 30% женщин с СПКЯ во влагалищном микробиоме концентрация лактобак-терий была менее 50%.

Было установлено, что количество бактерий рода Lactobacillus в цервикаль-

ном канале и во влагалище у пациенток с СПКЯ было достоверно ниже, чем в группе контроля. В то же время в цервикаль-ном микробиоме пациенток с СПКЯ количество Gardnerella vaginalis, Chlamydia trachomatis, Prevotella spp., Aerococcus christensenii и Dialister spp. было выше, чем в группе контроля. Во влагалищном микробиоме у пациенток с СПКЯ достоверно чаще, чем в контроле, выявляли Prevotella spp., Peptoniphilus spp., Mycoplasma hominis.

Была также проанализирована взаимосвязь особенностей микробиома и кли-нико-анамнестических данных (менструального цикла, количества беременностей в анамнезе, индекса массы тела, уровня тестостерона, наличия воспалительных заболеваний органов малого таза в анамнезе). Было установлено, что особенности микробиома нижних отделов половых путей имели достоверную корреляционную связь с длительностью менструального цикла и наличием бактериального вагиноза в анамнезе.

Изменения цервикального и влагалищного микробиома у пациенток с СПКЯ представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Особенности цервикального и влагалищного микробиома у пациенток с СПКЯ. Fig. 2. Cervical and vaginal microbiome in patients with PCOS.

Также представляет интерес исследование J. Zhang et al. (2019), в котором авторы выявили влияние кишечной микро-биоты на секрецию половых гормонов у пациенток с СПКЯ [82]. В работе был исследован микробиом кишечника у 38 пациенток с СПКЯ и 26 здоровых женщин того же возраста. У здоровых женщин достоверно чаще преобладали микроорганизмы родов Faecalibacterium, Lachnospira, Bifidobacterium и Blautia, а у пациенток с СПКЯ - бактерии родов Parabacteroides, Bacteroides, Lactobacillus, Oscillibacter, Escherichia/Shigella и Clostridium. У 14 пациенток с СПКЯ была проведена коррекция кишечного микробиома с помощью пробиотика, содержащего Bifidobacterium lactis V9 в количестве 106 КОЕ/мл, который они принимали 1 раз в день в течение 10 недель. У 9 пациенток произошло достоверное снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соотношения лютеинизирующего гомона к фолликулостимулирующему гормону (ЛГ/ФСГ) по сравнению с началом лечения. У 5 пациенток никаких достоверных изменений уровней ЛГ и ФСГ не наблюдалось. Было установлено, что у пациенток, которые откликнулись на терапию пробио-тиком, в кишечнике наблюдалось увеличение количества бактерий родов Bifidobacterium, Faecalibacterium, Butyricimonas и Akkermansia, а также снижение Collinsella, Coprococcus, Klebsiella, Clostridium, Actinomyces, Streptococcus, Eubacterium и Ochrobactrum по сравнению с их количеством до начала лечения. У пациенток, которые не откликнулись на терапию пробиотиком, выраженных изменений микрофлоры не наблюдалось.

Однако аналогичных исследований с применением интравагинальных пробио-тиков и оценкой их влияния на секрецию половых гормонов не проводилось.

Также в литературе отсутствуют исследования особенностей влагалищного микробиома у пациенток с гиперпролакти-немией, врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН), психогенной аменореей, заболеваниями щитовидной желе-

зы, болезнью Кушинга и Аддисона, которые также могут приводить к нарушениям менструального цикла.

Заключение. Таким образом, исследования влияния нарушений менструального цикла на микробиом влагалища являются единичными. В основном они касаются только СПКЯ. Однако, недостатком данных работ является то, что у пациенток не определялось наличие инсулино-резистентности, хотя известно, что патогенез СПКЯ у пациенток с инсулинорези-стентностью и без нее различен. Следует подчеркнуть, что индекс массы тела не является обязательным маркером наличия или отсутствия инсулинорезистентности [83], поэтому для их выявления необходима оценка уровней глюкозы, инсулина и индекса инсулинорезистентности НОМА-ГО.. Кроме того, для дифференциальной диагностики с другими состояниями необходимо определение уровней пролактина, 17-ОН-прогестерона, кортизола, ДГА-Б и ряда других гормонов, что не было выполнено в вышеуказанных работах. Также следует подчеркнуть, что общий тестостерон не всегда отражает наличие гипе-рандрогении, поэтому в клинической практике чаще используется определение индекса свободного тестостерона на основании определения общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны. В вышеуказанных работах этого сделано не было.

Известно, что нарушения микробио-ма приводят к целому ряду репродуктивных осложнений [84-88]. По-видимому, дисбиотические состояния, вызванные нарушениями менструального цикла, в случае возникновения беременности могут оказывать влияние на ее течение и исход.

Все это диктует необходимость дальнейших исследований микробима у пациенток с нарушениями менструального цикла различного генеза, а также разработки методов коррекции выявленных нарушений. Полученные данные могут быть использованы для улучшения репродуктивных исходов.

Информация о финансировании

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МД-2326.2017.7. Financial support

This work was supported by the grant of the President of the Russian Federation MD-2326.2017.7.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests

The authors have no conflict of interest to declare.

Список литературы

1. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207-14. DOI: https://doi.org/10.1038/nature11234

2. Larsen OFA, Claassen E. The mechanistic link between health and gut microbiota diversity. Scientific Reports. 2018;8(1):1-5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20141-6

3. Sung J, Kim S, Cabatbat JJT, et al. Global metabolic interaction network of the human gut microbiota for context-specific community-scale analysis. Nature Communications. 2017;8(1): 1-12. DOI: https: //doi .org/ 10.1038/ncomms15393

4. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, An-dersson AF, et al. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clinical and Experimental Allergy. 2014;44(6):842-50. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12253

5. Wang M, Karlsson C, Olsson C, et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008;121(1):129-34. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2007.09.011

6. Reiger M, Schwierzeck V, Traidl-Hoffmann C. [Atopic eczema and microbiome]. Hautarzt. 2019;70(6):407-15. DOI: 10.1007/s00105-019-4424-6

7. Szari S, Quinn JA. Supporting a Healthy Microbiome for the Primary Prevention of Eczema. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2019;57(2):286-93. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08758-5

8. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. Journal of Allergy

and Clinical Immunology. 2011;128(3):646-652.e1-5. DOI:

https://doi.org/10.1016/jjaci.2011.04.060

9. Karlsson F, Tremaroli V, Nielsen J, et al. Assessing the human gut microbiota in metabolic diseases. Diabetes. 2013;62(10):3341-9. DOI: https://doi.org/10.2337/db13-0844

10. Castaner O, Goday A, Park Y-M, et al. The Gut Microbiome Profile in Obesity: A Systematic Review. International Journal of Endocrinology. 2018;2018:e4095789. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/4095789

11.Maruvada P, Leone V, Kaplan LM, et al. The Human Microbiome and Obesity: Moving beyond Associations. Cell Host and Microbe. 2017;22(5):589-99. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.10.005

12. Ferreira CM, Vieira AT, Vinolo MAR, et al. The central role of the gut microbiota in chronic inflammatory diseases. Journal of Immunology Research. 2014;2014:689492. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/689492

13. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW, et al. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system. Nature. 2011;474(7351):327-36. DOI: 10.1038/nature10213

14. Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutrition and Metabolism. 2010;7:79. DOI: https://doi.org/10.1186/1743-7075-7-79

15.Peirce JM, Alvina K. The role of inflammation and the gut microbiome in depression and anxiety. Journal of Neuroscience Research. 2019;97(10): 1223-41. DOI: https://doi.org/10.1002/jnr.24476

16.Foster JA, McVey Neufeld K-A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences. 2013;36(5):305-12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tins.2013.01.005

17. Lach G, Schellekens H, Dinan TG, et al. Anxiety, Depression, and the Microbiome: A Role for Gut Peptides. Neurotherapeutics. 2018;15(1):36-59. DOI: https://doi.org/10.1007/s13311-017-0585-0

18.Gopalakrishnan V, Helmink BA, Spencer CN, et al. The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy. Cancer Cell. 2018;33(4):570-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.015

19. Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmo-dy RN, et al. The microbial pharmacists within us: a metagenomic view of xenobiotic metabolism.

Nature Reviews Microbiology. 2016;14(5):273-87. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.17

20.Hickey RJ, Zhou X, Pierson JD, et al. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective. Translational Research. 2012;160(4):267-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2012.02.008

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

21.Kaminska D, Gajecka M. Is the role of human female reproductive tract microbiota underestimated? Beneficial Microbes. 2017;8(3):327-43. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2015.0174

22.van de Wijgert JHHM, Jespers V. The global health impact of vaginal dysbiosis. Research in Microbiology. 2017;168(9-10):859-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resmic.2017.02.003

23. Manning R, James CP, Smith MC, et al. Predictive value of cervical cytokine, antimicrobial and microflora levels for pre-term birth in high-risk women. Scientific Reports. 2019;9(1): 11246. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-47756-7

24. Лобанова ЕН, Комзин КВ, Соловьева МИ, и др. Особенности микробиоценоза влагалища при различных клинических вариантах невынашивания беременности. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2019;13(1):13-19. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2019.13.1.013-019

25.Brown RG, Marchesi JR, Lee YS, et al. Vaginal dysbiosis increases risk of preterm fetal membrane rupture, neonatal sepsis and is exacerbated by erythromycin. BMC Medicine. 2018;16(1):9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-017-0999-x

26.Bridwell RE, Carius BM, Long B, et al. Sepsis in Pregnancy: Recognition and Resuscitation. Western Journal of Emergency Medicine. 2019;20(5):822-32. DOI: https://doi.org/10.5811/westjem.2019.6.43369

27.Яковчук ЕК, Сулима АН, Рыбалка АН, и др. Хронический эндометрит: современное состояние проблемы, основные аспекты патогенеза, влияние на репродуктивную функцию. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(5):37-41. DOI: https ://doi.org/ 10.17116/rosakush201616537-41

28.Воропаева ЕЕ, Казачков ЕЛ, Медведев БИ, и др. Структурные особенности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков, ассоциированным с хроническим эндометритом. Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: Медицина. 2009;(6):332-338.

29.Brown J. Surgical gynaecological infections [Internet]. O&G Magazine. 2019 [cited 2021 May 5]. Available from: https://www.ogmagazine.org.au/21/4-21/surgical-gynaecological-infections/

30. Soper DE. Bacterial vaginosis and surgical site infections. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020;222(3):219-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.09.002

31. Onderdonk AB, Delaney ML, Fichorova RN. The Human Microbiome during Bacterial Vaginosis. Clinical Microbiology Reviews. 2016;29(2):223-38. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00075-15

32. Greenbaum S, Greenbaum G, Moran-Gilad J, et al. Ecological dynamics of the vaginal microbiome in relation to health and disease. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019;220(4):324-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2018.11.1089

33.Rukhliada NN, Bren AK. Abnormal vaginal microflora as a risk factor for reproductive loss. Global Reproduction. 2020;3:15-18.

34. Smith SB, Ravel J. The vaginal micro-biota, host defence and reproductive physiology. The Journal of Physiology. 2017;595(2):451-63. DOI: https://doi.org/10.1113/JP271694

35. Ravel J, Gajer P, Abdo Z, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011;108(Supplement 1):4680-7. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107

36.Gajer P, Brotman RM, Bai G, et al. Temporal dynamics of the human vaginal micro-biota. Science Translational Medicine. 2012;4(132): 132ra52-132ra52. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003605

37.Aiyar A, Quayle AJ, Buckner LR, et al. Influence of the tryptophan-indole-IFNy axis on human genital Chlamydia trachomatis infection: role of vaginal co-infections. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2014;4:72. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2014.00072

38.Pyles RB, Vincent KL, Baum MM, et al. Cultivated vaginal microbiomes alter HIV-1 infection and antiretroviral efficacy in colonized epithelial multilayer cultures. PLoS ONE. 2014;9(3):e93419. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093419

39.Anahtar MN, Byrne EH, Doherty KE, et al. Cervicovaginal bacteria are a major modulator of host inflammatory responses in the female genital tract. Immunity. 2015;42(5):965-76. DOI: https://doi.org/10.1016/) .immuni.2015.04.019

40.Moreno I, Simon C. Deciphering the effect of reproductive tract microbiota on human reproduction. Reproductive Medicine and Biology. 2019;18(1):40-50. DOI: https://doi.org/ 10.1002/rmb2.12249

41. Moreno I, Codoner FM, Vilella F, et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2016;215(6):684-703. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ajog.2016.09.075

42.Macklaim JM, Fernandes AD, Di Bella JM, et al. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis. Mi-crobiome. 2013;1(1): 1-11. DOI: https://doi.org/10.1186/2049-2618-1-12

43.van Houdt R, Ma B, Bruisten SM, et al. Lactobacillus iners-dominated vaginal microbiota is associated with increased susceptibility to Chlamydia trachomatis infection in Dutch women: a case-control study. Sexually Transmitted Infections. 2018;94(2): 117-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/sextrans-2017-053133

44.Mls J, Stranik J, Kacerovsky M. Lacto-bacillus iners-dominated vaginal microbiota in pregnancy. Ceska Gynekologie. 2019;84(6):463-7.

45. Song SD, Acharya KD, Zhu JE, et al. Daily Vaginal Microbiota Fluctuations Associated with Natural Hormonal Cycle, Contraceptives, Diet, and Exercise. mSphere. 2020;5(4). DOI: https://doi.org/10.1128/mSphere.00593-20

46.Moosa Y, Kwon D, De Oliveira T, et al. Determinants of vaginal microbiota composition. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2020;10. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00467

47. Agostinis C, Mangogna A, Bossi F, et al. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm. Frontiers in Immunology. 2019;10:2387. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02387

48.Hickey RJ, Zhou X, Settles ML, et al. Vaginal Microbiota of Adolescent Girls Prior to the Onset of Menarche Resemble Those of Reproductive-Age Women. mBio. 2015;6(2):e00097-15. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00097-15

49.Murphy K, Keller M, Anastos K, et al. Impact of reproductive aging on the vaginal mi-crobiome and soluble immune mediators in women living with and at-risk for HIV infection. PLoS

ONE. 2019;14:e0216049. DOI:

https://doi.org/10.1371/joumal.pone.0216049

50.Muhleisen AL, Herbst-Kralovetz MM. Menopause and the vaginal microbiome. Maturi-tas. 2016;91:42-50. DOI: https://doi.org/10.1016/) .maturitas.2016.05.015

51.Bastianelli C, Farris M, Bianchi P, et al. The effect of different contraceptive methods on the vaginal microbiome. Expert Review of Clinical Pharmacology. 2021;14(7):1-16. DOI: https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1917373

52.Lebedeva OP, Kalutsky PV. Anti-infectious defense of vagina during use of low-dose monophasic contraceptives. Zhurnal mikro-biologii, epidemiologii i immunobiologii. 2007;(1):67-9.

53.Maldonado-Barragán A, Caballero-Guerrero B, Martín V, et al. Purification and genetic characterization of gassericin E, a novel co-culture inducible bacteriocin from Lactobacillus gasseri EV1461 isolated from the vagina of a healthy woman. BMC Microbiology. 2016;16(1):37. DOI: https://doi.org/10.1186/s12866-016-0663-1

54.Кира ЕФ, Молчанов ОЛ, Семенова КЕ. Биологическая роль молочной кислоты в обеспечении стабильности микроэкосистемы влагалища. Акушерство и гинекология. 2014;12:31-36.

55.Кира ЕФ, Душкина ЕА, Бадикова НС. Биологическая роль кислотности влагалища. Механизмы стабильности и методы коррекции. Акушерство и гинекология. 2013;3:102-106.

56. Селихова МС, Солтыс ПА, Смолья-нинов АА. Воспалительные заболевания органов малого таза: современные акценты проблемы: монография. Волгоград: Волгоградский государственный медицинский университет; 2020.

57. Солтыс ПА, Селихова МС. Микробиом репродуктивного тракта женщины и воспалительные заболевания органов малого таза. Якутский Медицинский Журнал. 2020;1(69):95-8. DOI: https://doi.org/10.25789/YMJ.2020.69.23

58. Кира ЕФ, Прилепская ВН, Костава МН, и др. Современные подходы к выбору препарата локального действия в терапии бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология. 2012;7:60-67.

59. Spurbeck RR, Arvidson CG. Lactobacil-li at the front line of defense against vaginally acquired infections. Future Microbiology.

2011;6(5):567-82. DOI:

https://doi.org/10.2217/fmb.11.36

60.Lebedeva OP, Pakhomov SP, Ivashova ON, et al. Expression of TLR 1-10 and caspase-3 alfa in human endometrium at women with early miscarriages. Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia. 2013;35(1):270-1.

61.Aboussahoud W, Aflatoonian R, Bruce C, et al. Expression and function of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cell lines. Journal of Reproductive Immunology. 2010;84(1):41-51. DOI: https://doi.org/10.1016/jjri.2009.09.008

62.Rose WA, McGowin CL, Spagnuolo RA, et al. Commensal Bacteria Modulate Innate Immune Responses of Vaginal Epithelial Cell Multilayer Cultures. PLoS ONE. 2012;7(3):e32728. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0032728

63. Krause M, Wheeler TL, Snyder TE, et al. Local Effects of Vaginally Administered Estrogen Therapy: A Review. Journal of Pelvic Medicine and Surgery. 2009;15(3):105-14. DOI: https://doi.org/10.1097/SPV.0b013e3181ab4804

64.Mirmonsef P, Hotton AL, Gilbert D, et al. Glycogen Levels in Undiluted Genital Fluid and Their Relationship to Vaginal pH, Estrogen, and Progesterone. PLoS ONE. 2016; 11(4):e0153553. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153553

65.Miller L, Patton DL, Meier A, et al. Depomedroxyprogesterone-induced hypoes-trogenism and changes in vaginal flora and epithelium. Obstetrics and Gynecology. 2000;96(3):431-9. DOI: https://doi.org/10.1016/S0029-7844(00)00906-6

66.Kaur H, Merchant M, Haque MM, Mande SS. Crosstalk Between Female Gonadal Hormones and Vaginal Microbiota Across Various Phases of Women's Gynecological Lifecycle. Frontiers in Microbiology. 2020;11:551. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00551

67.Brotman RM, Shardell MD, Gajer P, et al. Association between the vaginal microbiota, menopause status and signs of vulvovaginal atrophy. Menopause. 2014;21(5):450-8. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0b013e3182a4690b

68. Chaban B, Links MG, Jayaprakash TP, et al. Characterization of the vaginal microbiota of healthy Canadian women through the menstrual cycle. Microbiome. 2014;2(1):23. DOI: https://doi.org/10.1186/2049-2618-2-23

69. Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. The vaginal microbiota of pregnant women who

subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. Microbiome. 2014;2(1):18. DOI:

https://doi.org/10.1186/2049-2618-2-18

70.Eschenbach DA, Thwin SS, Patton DL, et al. Influence of the Normal Menstrual Cycle on Vaginal Tissue, Discharge, and Microflora. Clinical Infectious Diseases. 2000;30(6):901-7. DOI: https://doi.org/10.1086/313818

71.Morison L, Ekpo G, West B, et al. Bacterial vaginosis in relation to menstrual cycle, menstrual protection method, and sexual intercourse in rural Gambian women. Sexually Transmitted Infections. 2005;81(3):242-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/sti.2004.011684

72.Roberts SA, Brabin L, Diallo S, et al. Mucosal lactoferrin response to genital tract infections is associated with iron and nutritional bi-omarkers in young Burkinabé women. European Journal of Clinical Nutrition. 2019;73(11):1464-72. DOI: https://doi.org/10.1038/s41430-019-0444-7

73.Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazen-balk G, et al. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nature Reviews Endocrinology. 2011;7(4):219-31. DOI: https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.217

74. Lindheim L, Bashir M, Münzker J, et al. The salivary microbiome in polycystic ovary syndrome (PCOS) and its association with disease-related parameters: a pilot study. Frontiers in Microbiology. 2016;7:1270. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01270

75. Lindheim L, Bashir M, Münzker J, et al. Alterations in gut microbiome composition and barrier function are associated with reproductive and metabolic defects in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a pilot study. PLoS ONE. 2017;12(1):e0168390. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168390

76. Thackray VG. Sex, microbes, and poly-cystic ovary syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2019;30(1):54-65. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.tem.2018.11.001

77. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Gut microbial diversity in women with polycystic ovary syndrome correlates with hyper-androgenism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2018; 103(4):1502-11. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-02153

78. Chu W, Han Q, Xu J, et al. Meta-genomic analysis identified microbiome alterations and pathological association between intestinal microbiota and polycystic ovary syndrome.

Fertility and Sterility. 2020;113(6):1286-98. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j .fertnstert.2020.01.027

79. Kriebs A. IL-22 links gut microbiota to PCOS. Nature Reviews Endocrinology. 2019; 15(10):565-565. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0255-x

80.Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility. 2004;81(1):19-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

81. Tu Y, Zheng G, Ding G, et al. Comparative Analysis of Lower Genital Tract Microbiome Between PCOS and Healthy Women. Frontiers in Physiology. 2020; 11:1108. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.01108

82. Zhang J, Sun Z, Jiang S, et al. Probiotic Bifidobacterium lactis V9 Regulates the Secretion of Sex Hormones in Polycystic Ovary Syndrome Patients through the Gut-Brain Axis [Internet]. mSystems. 2019 Apr 30 [cited 2021 Apr 8];4(2). Available from: https://msystems.asm.org/content/4/2/e00017-19. doi:10.1128/mSystems.00017-19

83.García AG, Treviño MVU, Sánchez DCV, et al. Diagnostic accuracy of triglyceride/glucose and triglyceride/HDL index as predictors for insulin resistance in children with and without obesity. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews. 2019;13(4):2329-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2019.05.020

84.Радзинский ВЕ, Оразмурадов АА, Оразмурадова ЛД, и др. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. 3-е издание. Москва: Общество с ограниченной ответственностью «Meдиaбюpo Статус пpeзeнс»; 2018.

85.Радзинский ВЕ, Ордиянц ИМ, Добре-цова ТА. Эндометрий в огне. Острое и хроническое воспаление эндометрия: от новых взглядов к новым стратегиям. StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016;2(31): 126-132.

86. Соловьева АВ, Герасимова ОП, Ермоленко КС, и др. Состояние биоценоза у беременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. Акушерство и гинекология. 2018;10:106-111. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2018.10.106-111

87.Torcia MG. Interplay among Vaginal Microbiome, Immune Response and Sexually Transmitted Viral Infections. International Journal

of Molecular Sciences. 2019;20(2):266. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20020266

88.Tsonis O, Gkrozou F, Harrison E, et al. Female genital tract microbiota affecting the risk of preterm birth: What do we know so far? A review. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2020;245:168-73. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.ej ogrb.2019.02.003

References

1. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207-14. DOI: https://doi.org/10.1038/nature11234

2. Larsen OFA, Claassen E. The mechanistic link between health and gut microbiota diversity. Scientific Reports. 2018;8(1):1-5. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20141-6

3. Sung J, Kim S, Cabatbat JJT, et al. Global metabolic interaction network of the human gut microbiota for context-specific community-scale analysis. Nature Communications. 2017;8(1): 1-12. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms15393

4. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, An-dersson AF, et al. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clinical and Experimental Allergy. 2014;44(6):842-50. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12253

5. Wang M, Karlsson C, Olsson C, et al. Reduced diversity in the early fecal microbiota of infants with atopic eczema. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008;121(1):129-34. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2007.09.011

6. Reiger M, Schwierzeck V, Traidl-Hoffmann C. [Atopic eczema and microbiome]. Hautarzt. 2019;70(6):407-15. DOI: 10.1007/s00105-019-4424-6

7. Szari S, Quinn JA. Supporting a Healthy Microbiome for the Primary Prevention of Eczema. Clinical Reviews in Allergy and Immunology. 2019;57(2):286-93. DOI: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08758-5

8. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, et al. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011;128(3):646-652.e1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2011.04.060