Микробиом кишечника человека и его влияние на метаболизм

Шейбак В.М.

УДК 616.34-008.87-098

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА ЧЕЛОВЕКА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ

Шейбак В.М.

УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь

В обзоре отображено современное представление о микробиоте кишечника и ее влиянии на метаболизм макроорганизма. Приведены сведения о структуре кишечного барьера и функциях составляющих его клеточных элементов. Показана зависимость структуры микробного сообщества от нутриентов, поступающих в желудочно-кишечный тракт. Обсуждается влияние микробного дисбаланса на продукцию свободных жирных кислот в кишечнике, аминокислот и других биологически активных соединений, поступление которых в организм человека может оказывать влияние на течение патологических процессов. Обсуждается возможность нутриентов и метаболитов, нарабатываемых кишечной микрофлорой, модулировать проницаемость кишечного барьера, влиять на образование провоспалительных цитокинов, характерных для местного и системного иммунного ответа.

Ключевые слова: кишечник, микробитота, метаболизм.

Существуют сложные и разнообразные взаимоотношения между микробиомом кишечника и организмом хозяина. Известно, что состав потребляемых нутриентов влияет на структуру и обеспеченность субстратами микробного сообщества. Доказано, что метаболом микробиома кишечника человека вносит существенный вклад в функционирование физиологических механизмов или, напротив, является одним из факторов развития патологических процессов в тканях и органах [1, 5].

Возрастные различия в составе кишечной микрофлоры во многом определяются качеством и количеством поступающих нутриентов. Например, ми-кробиомы кишечника новорожденных на грудном и искусственном вскармливании существенно различаются [45]. Аналогичным образом микробиом кишечника вегетарианцев отличается от такового употребляющих европейский («западный») рацион [2, 3, 4].

Клетки кишечного эпителия одновременно абсорбируют и экскретируют соединения, необходимые для сохранения гомеостаза, а также являются барьером для различных патогенов и их токсинов. Следовательно, чрезвычайно важна его анатомическая и физиологическая целостность, а также кооперация клеток и компонентов кишечного мукозного барьера. Мукоза покрывает стенку кишечника по всей его длине и состоит из трех слоев, которые, начиная с наружного слоя, представлены: (I) основной мембраной (lamina propria); (II) мукозным мышечным слоем и (III) эпителием, покрывающим кишечные ворсинки и крипты [5, 46]. Энтероциты, являющиеся основным структурным компонентом мукозы (более 80% всех клеток), включают бокаловидные клетки, клетки Панета, абсорбирующие и энтеро-эндокринные клетки. Бокаловидные клетки (от 16% до 50% всех клеток) секретируют муцины (mucus). Клетки Панета синтезируют и секретируют в просвет кишечника лизоцим, цитокины, в том числе фактор некроза опухоли альфа (ФНОа) и криптидины, выполняющие защитную функцию. Энтероэндокрин-ные клетки и клетки Панета образуют и секретиру-ют гастроинтестинальные гормоны и бикарбонаты [15, 26, 44]. Tuft-клетки, кроме того, экспрессиру-ют циклооксигеназы 1 и 2 (COX1 and COX2) [26].

Желудочно-кишечный тракт является местом локализации кишечник-ассоциированной лимфо-идной ткани (GALT) [27], организованной в пей-еровы бляшки, разбросанные по кишечнику и окруженные специализированным фолликул-ас-социированным эпителием (FAE). FAE содержит небольшие по размеру M-клетки, специализированные энтероциты, которые локализованы в про-

свете кишечника и осуществляют презентацию антигена дендритным клеткам, B- и T-лимфоцитам в lamina propria и запускают иммунный ответ [33, 47].

Энтероциты кишечного тракта способны обновляться каждые 4-5 дней, что делает их одной из наиболее пролиферирующих тканей организма [39]. Эпителий тонкого кишечника формирует люберки-новые крипты и ворсинки, структурные особенности которых позволяют иметь максимально возможную абсорбтивную поверхность, контактирующую с нутриентами и электролитами. Мультипотентные стволовые интестинальные клетки и клетки-предшественники располагаются в криптах, пролиферируют, а затем мигрируют к верхушкам ворсинок. Стволовые клетки окружены стромальными или мезенхимальны-ми клетками, известными как собственная пластинка (lamina propria), которые регулируют функции стволовых клеток путем секреции ростовых факторов и цитокинов [51]. Во время перехода из крипты в ворсинки клетки-предшественники дифференцируются в бокаловидные, энтероэндокринные или эпителиальные (энтероциты) клетки. Клетки Панета после дифференцировки остаются в криптах [13]. Энтеро-циты на верхушках ворсинок после дифференциров-ки на 4-5 день подвергаются спонтанному апоптозу и слущиваются в просвет кишечника. Эпителий толстого кишечника лишен ворсинок и клеток Панета.

Микробиота представлена кишечной просвет-ной микрофлорой, включающей от 500 до 1000 видов бактерий, среди которых в 100-1000 раз больше анаэробов, чем аэробов [22]. Микробное сообщество кишечника включает приблизительно 1014 бактерий, т.е. число микробных тел во много раз превышает число клеток в организме человека. Коллективный геном этих микроорганизмов (микробиом) содержит миллионы генов (одна бактерия содержит около 2000 генов) по сравнению с примерно 20 000-25 000 генами генома человека [18]. Очевидно, что это огромное, продуцирующее метаболиты, сообщество оказывает разностороннее влияние на биохимические и метаболические функции организма человека [41]. В ответ на качественные изменения рациона соотношение между доминирующими группами представителей микробиома Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) и Firmicutes (Eubacterium, Bifidobacterium, Lactobacillus, Clostridium, Atopobium) различается [30, 50].

Среди важных метаболических функций микро-биома кишечника - катаболизм пищевых токсинов и карциногенов, синтез микронутриентов, ферментация непереваренных пищевых субстанций и поддержка процессов абсорбции электролитов и микроэлементов. Продукция короткоцепочечных жирных кислот

микробиомом кишечника положительно влияет на рост и дифференцировку энтероцитов и колоноцитов. Различия в метаболических активностях микробиома кишечника могут модулировать энергоемкость поступающих в кишечник нутриентов, липогенез в жировой ткани и доступность субстратов для пролиферации микроорганизмов. Различия микробного состава кишечника и метаболические особенности отдельных представителей микробиома влияют на предрасположенность к метаболическим нарушениям, таким как ожирение и диабет [34]. Разрушение энергетического равновесия в микробиоме ведет к нарушению липид-ного обмена в макроорганизме. Трансплантация ми-кробиоты кишечника от доноров с ожирением способствует накоплению жировой ткани у реципиентов [18].

Важность микробиома кишечника для сохранения гастроинтестинальной и иммунной функций, а также расщепления и абсорбции нутриентов была подтверждена в исследованиях на безмикробных животных [20, 28, 53]. У мышей гнотобионтов повышены концентрации фосфохолина и глицина в печени, а также желчных кислот в кишечнике [16, 58]. Ми-кробиом кишечника влияет на гомеостаз в почечной ткани, модулируя количество бетаина и холина [16]. Показаны специфические различия в паттернах желчных кислот в зависимости от микробиома кишечника у крыс. У безмикробных крыс была повышена концентрация конъюгированных желчных кислот, которые накапливаются в печени и миокарде [52].

Микробиота кишечника препятствует колонизации патогенных видов организмов, способствует обеспечению субстратами клеток кишечника и влияет на состояние мукозной иммунной системы [31]. Чрезмерное появление патогенных видов микроорганизмов, «дисбиотической флоры» вызывает реакцию со стороны иммунной системы мукозы, которая может реализовываться в форме хронического воспалительного процесса в кишечнике [32].

Бактериальная транслокация является феноменом, при котором живые микроорганизмы или их продукты, а возможно, то и другое, пересекают кишечный барьер и попадают в кровь. Этому благоприятствует присутствие огромного количества бактерий (>1012/ мл кишечного сока), 200 м2 поверхности кишечника и один слой эпителиальных клеток кишечного барьера, отделяющего микробную популяцию от стерильного окружения внутренних органов. Из крови бактерии попадают в мезентериальные лимфатические узлы и затем, используя печень или селезенку в качестве промежуточного органа, поступают в системную циркуляцию [6, 7]. Проницаемость му-козного барьера повышается при сепсисе, травме, ожогах, хирургических вмешательствах на крупных сосудах и органах брюшной полости [35, 38].

В мукозе желудка существует химическая сенсорная система, распознающая присутствие аминокислот, и среди них глутамата, стимулирующего волокна блуждающего нерва [57]. Нутриенты регулируют активность афферентных нервных волокон, что способствует высвобождению гормоноподобных пептидов, среди которых холецистокинин, пептид УУ, глю-кагоноподобный пептид-1, лептин, грелин и другие [21]. Реакция на глутамат блокируется при снижении концентрации серотонина и ингибировании серото-ниновых рецепторов 3 типа (5-НТ3), а также синта-зы оксида азота. Более чем 90% всего серотонина в организме обнаруживается в энтерохромаффинных клетках мукозы желудочно-кишечного тракта. Се-

ротонин энтерохромаффинных клеток обеспечивает паракринную функцию, специфически реагирующую на глутамат в просвете желудка, и которая аналогична известной функции распознавания глюкозы в двенадцатиперстной кишке. Получены данные, указывающие на возможную межклеточную коммуникацию клеток гастромукозы и блуждающего нерва с использованием в качестве медиаторов NO и серотонина [8].

Сенсором нутриентов в просвете кишечника может быть «интестинальная сенсорная клетка», существование которой было предположено в 1980 г., но до настоящего времени не доказано. Согласно этой гипотезе, нутриент-чувствительные клетки располагаются в желудке или дуоденальной мукозе и при взаимодействии с нутриентами в просвете кишечника высвобождают гормонопо-добные соединения, которые эндокринным или па-ракринным способом (эндокринный или нервный путь регуляции) переносят информацию о содержании нутриентов к другим органам, включая мозг.

Höfer et al. (1996) обнаружил в кишечнике клетки, подобные клеткам, содержащим вкусовые рецепторы, и предположил, что именно они выполняют сенсорную функцию [29]. В последующем методами молекулярной биологии в них были обнаружены рецепторы к различным аминокислотам. Так, показано, что интра-дуоденальная инфузия лизина или лейцина приводит к возбуждению блуждающего нерва. Напротив, внутри-кишечная инфузия глицина, метионина и некоторых других аминокислот ведет к депрессии афферентной нервной активности [42]. У крыс внутрижелудочное введение белковых гидролизатов также повышает мезентериальную афферентную активность [8].

Млекопитающие, используя специфические транспортеры в проксимальном отделе тощей кишки, абсорбируют простые сахара, включая галактозу и глюкозу. Ферменты млекопитающих гидролизуют дисахариды (сахарозу, лактозу, маннозу) и крахмал до моносахаридов, но имеют ограниченные способности расщеплять другие полисахариды. Как следствие, нерасщепленные растительные полисахариды (целлюлоза, ксилан и пектин), а также частично гидролизованный крахмал (в виде олигосахаридов) утилизируются микробиотой дистального отдела кишечника. Микробы, в отличие от организма человека, содержат много генов, кодирующих ферменты, утилизирующие углеводы: гликозидгидролазы, эстеразы, гликозилтрансферазы и полисахаридлиазы [12]. При этом кишечные бактерии различаются по своей способности утилизировать как пищевые, так и образующиеся в организме углеводы (например, компоненты муцина) [49, 50]. Bacteriodetes легко ассимилируют углеводы пищи, поскольку обладают рядом соответствующих метаболических путей. Однако в ситуациях углеводного голодания кишечные бактерии в качестве источника углеводов используют муцины желудочно-кишечного тракта, таким образом нарушая прилегающий к эпителиоцитам муциновый слой. Помимо Bacteroides, Bifidobacterium содержат гены, кодирующие гликан-расщепляющие ферменты [56]. У кишечных микроорганизмов развита способность расщеплять ряд растительных и образующихся в организме хозяина гликоконъюгатов (гликанов) и гликозаминог-ликанов, включая целлюлозу, хондроитинсульфат, ги-алуроновую кислоту, муцины и гепарин. Микробные эндогликозидазы высвобождают комплекс N-глика-нов из грудного молока и других молочных продуктов [25]. Бифидобактерии, растущие на олигосахари-

дах грудного молока, стабилизируют межклеточные контакты эпителиоцитов и способствуют секреции противовоспалительного цитокина, ИЛ-10 [14]. Имеет значение и биогеография микробиома, поскольку специфические механизмы, такие как транспорт углеводов фосфотрансферазными системами, более активен в тонком кишечнике, чем в толстом [60].

Кишечные бактерии, включая пробиотики, продуцируют разнообразные жирные кислоты, которые оказывают положительное влияние на макроорганизм. Кишечные бактерии путем ферментации пищевых волокон генерируют короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, бутират, пропионат). Количество бифидобактерий в кишечнике влияет на спектр жирных кислот в печени и жировой ткани [43]. Показано, что безмикробные мыши не продуцируют короткоце-почечные жирные кислоты, что негативно влияет на энергетический обмен макроорганизма [40]. Ацетат является доминирующей короткоцепочечной жирной кислотой у человека и, вероятно, играет существенную роль в модуляции активности 5'-АМФ-активиру-емой протеинкиназы и инфильтрации жировой ткани макрофагами [11]. Пропионат модулирует энергетический гомеостаз, способствуя, в противоположность кетоновым телам, активации симпатических нейронов [37]. Пропионат может быть использован для синтеза глюкозы de novo или синтеза липидов, а также в качестве источника энергии для клеток макроорганизма.

Короткоцепочечные жирные кислоты могут функционировать как сигнальные молекулы, стимулируя секрецию клетками млекопитающих регуляторных пептидов и служить источником энергии для эпителиальных клеток кишечника. В частности, они стимулируют секрецию глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) через G-протеин-сопряженный рецептор FFAR2 (рецептор свободных жирных кислот) в мукозе толстого кишечника [54]. Стимулируя секрецию GLP-1, бактериальные короткоцепочечные кислоты подавляют выброс глюкагона, усиливают глюкоза-стимули-руемое высвобождение из р-клеток поджелудочной железы инсулина, что благоприятствует гомеостазу глюкозы. Короткоцепочечные жирные кислоты способствуют секреции пептида YY, гормоноподобного соединения, секретируемого эпителиальными клетками подвздошной и толстой кишки после приема пищи и таким образом, возможно, подавляют аппетит [59]. Рацион с высоким содержанием жиров и добавлением бутирата предупреждает и уменьшает инсулинорезистентность у мышей с ожирением. При кормлении рационом, содержащим недостаточное количество пищевых волокон, титр бутират-проду-цирующих бактерий снижается и уменьшается количество этой жирной кислоты в кишечнике [24].

Назначение антибиотиков изменяет структуру кишечного микробиома и его метаболические возможности [11]. У мышей повышается отложение жира и уровень инкретина GIP-1. Происходят таксономические изменения в микробиоме, повышается титр Lachnospiraceae и Firmicutes, уменьшается количество Bacteroidetes. Дисбиоз влияет на метаболизм углеводов в короткоцепочечные жирные кислоты (повышается уровень ацетата, про-пионата и бутирата) и изменяется регуляция метаболизма липидов и холестерола в печени [54].

Качество пищевых белков определяется как содержанием, так и биодоступностью аминокислот. Биодоступность - это количество свободных аминокислот, которое образуется при расщеплении бел-

ка и абсорбируется в форме пригодной для синтеза внутриклеточного белка [19, 22]. Следовательно, биодоступность аминокислот зависит не только от активности протеолитических ферментов, но и от последующей абсорбции и потенциальной возможности утилизации внутриклеточных аминокислот.

Белки и пептиды пищи гидролизуются до аминокислот просветными протеиназами и пептидаза-ми. Между тем, более 90% фекального азота имеет бактериальную природу. Аминокислотный состав фекалий более близок к таковому микробного белка, чем к белкам пищи, в связи с чем полагают, что экскреция аминокислот мало зависит от качественного состава белков рациона. Компоненты пищи, достигающие толстого кишечника, расщепляются микробиотой, азот-содержащие соединения или абсорбируются или превращаются в микробную биомассу с профилем аминокислот более или менее независящим от его первоначального состава [11].

Хотя азотсодержащие соединения могут абсорбироваться из просвета кишки колоноцитами, этого не наблюдается в отношении свободных аминокислот (за исключением, возможно, новорожденных) [23]. Большинство углеродных скелетов аминокислот, поступающих в толстый кишечник, необратимо теряются или вследствие микробного метаболизма, или экскреции с фекалиями, хотя их азот может быть абсорбирован и использован макроорганизмом.

Микробиота кишечника способна как расщеплять, так и синтезировать аминокислоты. Бифидобактерии и лактобациллы обладают декарбоксилазами аминокислот, что позволяет им продуцировать биогенные амины. Среди биоактивных молекул, синтезируемых микробами, - противовоспалительные соединения, ингибирующие действие ФНОа. К сигнальным молекулам можно отнести биогенный амин гистамин, идентифицированный в ФНО-ингибирующей фракции, выделенной из Lactobacillus reuteri грудного молока и кишечника [10]. Гистамин образуется из гисти-дина гистидиндекарбоксилазой, присутствующей в некоторых видах бактерий, включая пробиотические лактобактерии. Один из компонентов кишечного ми-кробиома, L. reuteri, способен превращать L-гистидин в гистамин, который подавляет продукцию ФНОа через гистаминовые рецепторы 2 типа, расположенные на мембранах кишечного эпителия [55]. Помимо этого продуктами микробного метаболизма аминокислот являются ГАМК и путресцин [36]. Идентификация этих бактериальных биоактивных метаболитов свидетельствует об иммуномодуляторном эффекте метаболитов микробиома. В частности, противовоспалительные метаболиты аминокислот, генерируемые бифидобактериями и лактобактериями, могут уменьшать патологические проявления ожирения и диабета [9, 10, 17].

Таким образом, состав микрофлоры кишечника может оказывать влияние на состояние здоровья. Нутриенты и метаболиты, нарабатываемые микробиотой кишечника, способны модулировать проницаемость кишечного барьера, влиять на образование характерных для местного и системного иммунного ответа провоспалительных цитокинов. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что микрофлора кишечника принимает участие в развитии ожирения и сахарного диабета, модулируя энергетический обмен и характерный для этих состояний вялотекущий воспалительный процесс в инсулинзависимых тканях [48].

Литература

1. Любецкая, А. В. Применение потоковой модели для изучения метаболизма Escherichia coli / А. В. Любецкая, Л. И. Рубанов, М. С. Гельфанд // Биохимия - 2006. - Т. 71. №11. - С.1544 - 1549.

2. Олескин, А. В. Нейрохимия, симбиотическая микрофлора и питание (биополитический подход) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - № 1. -

C. 8-16.

3. Орешко, Л. С. Метаболические эффекты и их роль в функционировании

желудочно-кишечного тракта у больных целиа-кией / Л. С. Орешко, М. С. Балагаева, Ю. С. Крылова, Н. В. Ратманова, Е. А. Соловьева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - №1, С. 27 - 28.

4. Шендеров, Б. А. Функциональное питание и его роль в профилактике метаболического синдрома. М.: «ДеЛи принт», 2008. - 318 с.

5. Albenberg, L. G. Diet and the intestinal microbiome: associations, functions, and implications for health and disease / L. G. Albenberg, G. D. Wu // Gastroenterology - 2014. -Vol.146, N6. - P.1564 - 1572.

6. Artificial nutrition and intestinal mucosal barrier functionality / C. D. Anastasilakis et al. // Digestion - 2013 -Vol.88. - P. 193 - 208.

7. Bacterial translocation: overview of mechanisms and clinical impact / S. Balzan et al. //J Gastroenterol Hepatol -2007 - Vol. 22. - P. 464 - 471.

8. Bannai, M. Detection of dietary glutamate via gut-brain axis / M. Bannai, K.Torii // J. Anim. Sci. - 2013. - Vol. 91. -P. 1974 - 1981.

9. Cani, P. D. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota / P. D. Cani, N. M. Delzenne // Curr Opin Pharmacol. - 2009. -Vol. 9. - P. 737-743.

10. Cani, P. D. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: focus on this neglected partner / P. D. Cani, N. M. Delzenne // Acta Gastroenterol Belg. - 2010. - Vol. 73. - P. 267-269.

11. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signalling in high-fat fed mice / B. M. Carvalho,

D. Guadagnini, D. M. Tsukumo et al. // Diabetologia. - 2012. -Vol. 55. - P. 2823-2834.

12. Cantarel, B. L. Complex carbohydrate utilization by the healthy human microbiome / B. L. Cantarel, V. Lombard, B. Henrissat // PLoS One. - 2012. -Vol. 7. - P. 1 - 10.

13. Cheng, H. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in the mouse small intestine. III. Entero-endocrine cells / H. Cheng, C. P. Leblond. // Am J Anat. - 1974. - Vol. 141. - P. 503-19.

14. Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function / M. Chichlowski, G. De Lartigue, J.B. German et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2012. - Vol. 55. - P. 321-327.

15. Circu, M. L. Intestinal redox biology and oxidative stress / M. L Circu, T. Y. Aw // Semin Cell Dev Biol. - 2012. -Vol. 23. - P. 729-737.

16. Systemic multicompartmental effects of the gut microbiome on mouse metabolic phenotypes / S. P. Claus, T. M. Tsang, Y. Wang et al. // Mol Syst Biol. - 2008. - Vol. 4. - P. 219 - 222.

17. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics / N. M. Delzenne, A. M. Neyrinck, F. Backhed et al. // Nat Rev Endocrinol. - 2011. - Vol. 7. - P. 639-646.

18. Devaraj, S. The human gut microbiome and body metabolism: implications for obesity and diabetes / S. Devaraj,

Literatura

1. Lyubeckaya, A. V. Primenenie potokovoj modeli dlya izucheniya metabolizma Escherichia coli / A. V. Lyubeckaya, L. I. Rubanov, M. S. Gel'fand // Bioximiya - 2006. - T. 71. №11. - S.1544 - 1549.

2. Oleskin, A. V. Nejroximiya, simbioticheskaya mikroflora i pitanie (biopoliticheskij podxod) // Gastroe'nterologiya Sankt-Peterburga. - 2009. - № 1. - S. 8-16.

3. Oreshko, L. S. Metabolicheskie e'ffekty' i ix rol' v funkcionirovanii

zheludochno-kishechnogo trakta u bol'ny'x celiakiej / L. S. Oreshko, M. S. Balagaeva, Yu. S. Kry'lova, N. V. Ratmanova, E. A. Solov'eva // Gastroe'nterologiya Sankt-Peterburga. - 2012. - №1, S. 27 - 28.

4. Shenderov, B. A. Funkcional'noe pitanie i ego rol' v profilaktike metabolicheskogo sindroma. M.: «DeLi print», 2008. - 318 s.

5. Albenberg, L. G. Diet and the intestinal microbiome: associations, functions, and implications for health and disease / L. G. Albenberg, G. D. Wu // Gastroenterology - 2014. -Vol.146, N6. - P.1564 - 1572.

6. Artificial nutrition and intestinal mucosal barrier functionality / C. D. Anastasilakis et al. // Digestion - 2013 -Vol.88. - P. 193 - 208.

7. Bacterial translocation: overview of mechanisms and clinical impact / S. Balzan et al. //J Gastroenterol Hepatol -2007 - Vol. 22. - P. 464 - 471.

8. Bannai, M. Detection of dietary glutamate via gut-brain axis / M. Bannai, K.Torii // J. Anim. Sci. - 2013. - Vol. 91. -P. 1974 - 1981.

9. Cani, P. D. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota / P. D. Cani, N. M. Delzenne // Curr Opin Pharmacol. - 2009. -Vol. 9. - P. 737-743.

10. Cani, P. D. Involvement of the gut microbiota in the development of low grade inflammation associated with obesity: focus on this neglected partner / P. D. Cani, N. M. Delzenne // Acta Gastroenterol Belg. - 2010. - Vol. 73. - P. 267-269.

11. Modulation of gut microbiota by antibiotics improves insulin signalling in high-fat fed mice / B. M. Carvalho, D. Guadagnini, D. M. Tsukumo et al. // Diabetologia. - 2012. -Vol. 55. - P. 2823-2834.

12. Cantarel, B. L. Complex carbohydrate utilization by the healthy human microbiome / B. L. Cantarel, V. Lombard, B. Henrissat // PLoS One. - 2012. -Vol. 7. - P. 1 - 10.

13. Cheng, H. Origin, differentiation and renewal of the four main epithelial cell types in the mouse small intestine. III. Entero-endocrine cells / H. Cheng, C. P. Leblond. // Am J Anat. - 1974. - Vol. 141. - P. 503-19.

14. Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function / M. Chichlowski, G. De Lartigue, J.B. German et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2012. - Vol. 55. - P. 321-327.

15. Circu, M. L. Intestinal redox biology and oxidative stress / M. L Circu, T. Y. Aw // Semin Cell Dev Biol. - 2012. -Vol. 23. - P. 729-737.

16. Systemic multicompartmental effects of the gut microbiome on mouse metabolic phenotypes / S. P. Claus, T. M. Tsang, Y. Wang et al. // Mol Syst Biol. - 2008. - Vol. 4. - P. 219 - 222.

17. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics / N. M. Delzenne, A. M. Neyrinck, F. Backhed et al. // Nat Rev Endocrinol. - 2011. - Vol. 7. - P. 639-646.

18. Devaraj, S. The human gut microbiome and body metabolism: implications for obesity and diabetes / S. Devaraj, P. Hemarajata, J. Versalovic // Clin Chem. - 2013. - Vol. 59.

P. Hemarajata, J. Versalovic // Clin Chem. - 2013. - Vol. 59.

- P. 617-628.

19. Available versus digestible amino acids - new stable isotope methods / R. Elango, C. Levesque, R. O. Bal et al. // BritJ.Nutr. - 2012. - Vol. 108. - P. 306 - 314.

20. Predicting a human gut microbiota's response to diet in gnotobiotic mice / J.J. Faith, N.P. McNulty, F.E. Rey et al. // Science. - 2011. - Vol. 333. - P. 101 - 104.

21. Fonseka, A. Gut sensing mechanisms / A. Fonseka, J. Kaunitz // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2009. - Vol. 11. - P. 442 - 447.

22. Fuller, M. Determination of protein and amino acid digestibility in foods including implications of gut microbial amino acid synthesis // Brit.J.Nutr. - 2012. - Vol. 108. -P. 238 - 246.

23. Fuller, M.F. Nitrogen cycling in the gut / M.F. Fuller, P.J. Reeds // Annu Rev Nutr. - 1998. - Vol. 18. - P. 385 - 411.

24. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice / Z. Gao, J. Yin, J. Zhang et al. // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 1509 - 1517.

25. Endo-beta-N-acetylglucosaminidases from infant-gut associated bifidobacteria release complex N-glycans from human milk glycoproteins / D. Garrido, C. Nwosu, S. Ruiz-Moyano et al. // Mol Cell Proteomics. - 2012. - Vol. 11. -P. 775 - 785.

26. Distinct ATOH1 and Neurog3 requirements define tuft cells as a new secretory cell type in the intestinal epithelium / F, Gerbe, J. H. van Es, L. Makrini et al. // J Cell Biol. - 2011. -Vol. 192. - P. 767 -780.

27. Gibbons, D. L. Mouse and human intestinal immunity: same ballpark, different D. L. Gibbons, J. Spencer, C. E. Harris et al. // Intensive Care Med - 1992. - Vol. 18. - P. 38 - 41.

28. Gravitz, L. Microbiome: the critters within // Nature. -2012. - V.485. - P.2-13.

29. Hofer, D. Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin / D. Hofer, B. Puschel,

D. Drenckhahn // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1996. - Vol. 93. P. 6631 - 6634.

30. Hooper, L. V. Commensal host-bacterial relationships in the gut / L. V. Hooper, J. I. Gordon // Science - 2001. -Vol. 292. - P. 1115 - 1118.

31. Hooper, L. V. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine / L. V. Hooper, T. Midtvedt, J. I. Gordon // Annu Rev Nutr. -2002. - Vol. 22. - P.283-307.

32. Huycke, M. M. Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms and models / M. M. Huycke, H. R. Gaskins // Exp Biol Med - 2004. - Vol. 229. -P.586 - 597.

33. The Immune Sensors of the Intestine / C. Jung, J.P. Hugot, F. Barreau et al. // Int J Inflam. - 2010. - Article ID. - 823710. - p. 12.

34. Kallus, S. J. The intestinal microbiota and obesity / S. J. Kallus, L. J. Brandt // J Clin Gastroenterol. - 2011. -Vol. 46. - P.16 - 24.

35. Lack of correlation between failure of gut barrier function and septic complications after major upper gastrointestinal surgery / S. Kanwar, A. C. Windsor, F. Welsh et al. // Ann Surg

- 2000. - Vol. 231. - P.88 - 95.

36. Response to steroid treatment in anti-glutamic acid decarboxylase antibody-associated cerebellar ataxia, stiff person syndrome and polyendocrinopathy / J. Y. Kim,

E. J. Chung, J. H. Kim et al. // Mov Disord. - 2006. - Vol. 21.

- P.2263 - 2264.

37. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41

- P. 617-628.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Available versus digestible amino acids - new stable isotope methods / R. Elango, C. Levesque, R. O. Bal et al. // Brit.J.Nutr. - 2012. - Vol. 108. - R. 306 - 314.

20. Predicting a human gut microbiota's response to diet in gnotobiotic mice / J.J. Faith, N.P. McNulty, F.E. Rey et al. // Science. - 2011. - Vol. 333. - P. 101 - 104.

21. Fonseka, A. Gut sensing mechanisms / A. Fonseka, J. Kaunitz // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2009. - Vol. 11. - P. 442 - 447.

22. Fuller, M. Determination of protein and amino acid digestibility in foods including implications of gut microbial amino acid synthesis // Brit.J.Nutr. - 2012. - Vol. 108. -R. 238 - 246.