CC BY
89УДК 616-002.828:615.282:633.88
введение
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
АНТИМИКОТИЧЕСКОЙ ФИТОТЕРАПИИ (ОБЗОР)
челпаченко о.Е. (в.н.с.)*, Перунова н.Б. (зав. лаб.), иванова Е.В. (в.н.с.), Андрющенко с.В. (с.н.с.), Данилова Е.и. (ассистент кафедры), Федотова л.П. (аспирант)
Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН, Оренбург, Россия
© Коллектив авторов, 2014
В статье представлен обзор из научной литературы, содержащий историческую справку и микробиологические сведения о лекарственных растениях с антимикотической активностью (наряду с другими антимикробными свойствами), микробиологическую характеристику антимикробных компонентов растений с учётом особенностей биохимической структуры, известные механизмы антифунгального действия фитопрепаратов, что является базисом для обоснования целесообразности дальнейших научных исследований и практического использования антимикотической фитотерапии.
Ключевые слова: антигрибковая терапия, антимикотические компоненты растений, лекарственные растения, микозы
MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF ANTIFUNGAL HERBAL MEDICINE (REVIEW)
chelpachenko o.E. (leading scientific collaborator), Perunova N.B. (head of laboratory.), Ivanova E.v. (leading scientific collaborator), Andryushenko s.V. (senior scientific collaborator), Danilova E.I. (assistant of the chair), Fedothova L.P. (postgraduate student)
Institute of Cellular and Intracellular Symbiosis, Orenburg, Russia
© Collective of authors, 2014
The article presents a review from scientific literature that contains historical and microbiological information on medicinal plants with antimycotic activity (along with other antimicrobial properties), microbiological characteristic of plants antimicrobial components including the peculiarities of bio-chemical structures, known antifungal mechanisms of herbal preparations antifungal action, that is the basis for further research and practical use of antimycotic herbal medicine.
Key words: antifungal components plants, antifungal therapy, medicinal plants, mycoses
Контактное лицо: Челпаченко Ольга Ефимовна, тел.: (3532) 77-59-08
C античных времён растения использовали в качестве источника питания и с лечебной целью [Thomson W., 1978; Stockwell C., 1988; Cowan M.M., 1999], о чём свидетельствуют труды Гиппократа, а также Диоскорида, написавшего в первом веке последнего тысячелетия труд «Материя медика» - каталог медицинских растений, который стал прототипом современной фармакопеи. В азиатских странах была составлена собственная фармакопея лекарственных растений. На Западе, в эпоху Ренессанса, наблюдали возрождение античной медицины, основанной на преимущественном использовании фитосредств. Альтернативная «растительная» медицина получила широкую популярность в странах Америки и Европы, начиная с 19 века [Weiner M.A., 1980]. Моэрман в статьях, посвящённых фитопрепаратам, отмечал, что население Америки применяло 1625 видов растений в качестве продуктов питания и 2564 вида - с лечебной целью [Klink В., 1997].
Среди европейцев Нового Мира использование лекарственных растений стало ответной реакцией против инвазивных, токсичных и малоэффективных лекарств медицинской практики 18 века. В 1887 году практические врачи Америки пользовались каталогом, который носил название «Гомеопатическая фармакопея Соединённых штатов» [Holmes O.W., 1861].
С 1950-х годов, с началом широкого потребления антибиотиков, применение лекарственных растений в качестве антимикробной терапии, в определённой степени, утратило свою актуальность. В то же время, из-за частого и бесконтрольного использования антимикробных препаратов стали возникать такие проблемы, как развитие аллергических реакций, токсических состояний, сопровождающихся нарушением колонизационной резистентности кишечника. Наряду с этим, отмечали появление в составе микро-симбиоценозов организма человека антибиотикоре-зистентных микроорганизмов, что сопровождалось отсутствием эффекта при лечении заболеваний грибковой этиологии, особенно - у иммунокомпромети-рованных лиц (возрастной фактор, онкопатология, химиотерапия, травма и т.д.), у которых летальность на 30% выше в сравнении с пациентами, страдающими бактериальными инфекциями [1-3].
Всё это послужило на современном этапе развития медицины толчком к возрастающему интересу к лекарственным растениям и появлению новой научной дисциплины, именуемой этноботаникой (или этнофармакологией), целью которой является сбор и анализ информации о продуктах растительного и животного происхождения, способствующих сохранению здоровья человека [Georges M., 1949; Van den Berghe D.A., 1986].
Актуальность проблемы фитотерапии в микробиологии, терапии и, в частности, при лечении заболеваний грибковой этиологии, обусловлена рядом причин.
■
В первую очередь - это недостаточная эффективность и токсичность традиционных антимикробных, в том числе - антимикотических препаратов, использующихся для лечения микозов.
Во-вторых - это широкий спектр действия лекарственных растений, обладающих, наряду с антигрибковым действием, антибактериальной, антивирусной и антипротозойной активностями.
В-третьих - это пролонгированный лечебный эффект, обусловленный низкой скоростью распада растительных компонентов [Lewis W.H., 1995].
Важным преимуществом фитотерапии, в сравнении с использованием традиционных химиотера-певтических антимикробных препаратов, является благоприятное иммуномодулирующее действие лекарственных растений в отношении иммунной системы и положительное коррегирующее действие на состояние микробоценозов различных биотопов макроорганизма человека.
Биохимические компоненты растений, отвечающие за антифунгальный и другие антимикробные эффекты.
Большая часть растительных экстрактов богаты алкалоидами, фенолами, флавоноидами, полифенолами, танинами, стеролами и терпеноидами, ингиби-рующими рост микроорганизмов, с одной стороны, и проявляющими иммуномодулирующее действие на макроорганизм человека, с другой. В настоящее время активно изучают антимикробные компонен-
ты лекарственных растений (биологически активные вещества), оказывающие антибактериальный, антивирусный, антигрибковый, антипротозойный эффекты. В первую очередь, это эфирные масла растений, содержащие синтезируемые ароматические субстанции, представленные фенолами или их кислородсодержащими дериватами: фенольные кислоты, флавоноиды, танины, кумарины, хинины, терпе-ноиды и их оксигенированные компоненты [4].
Антифунгальный эффект, в соответствии с известными в настоящее время данными, проявляют терпены или терпеноиды, эфирные масла, фенолы и феноловые кислоты, флавоноиды, танины, кума-рины, лектины и полипептиды [Geissman T.A., 1963; Toda M., 1989] (табл.1).
Флавоны, флавоноиды, флавонолы. Флавоны представляют собой фенольную структуру с одной углеводородной группой. Флавонолы имеют дополнительно гидроксильную группу. Флавоноиды - ги-дроксилированные фенольные структуры, имеющие две углеводородные группы, связанные с ароматическим кольцом. Известно, что эти вещества синтезируются растениями в ответ на микробное инфицирование [Dixon R.A., 1983]. Их антимикробное действие связано со способностью связывать внеклеточные и растворимые протеины и встраиваться в клеточные стенки бактерий аналогично хинонам. Значительная часть липофильных флавоноидов способна также нарушать целостность микробных
Таблица 1.
Антимикробные компоненты растений
Классы соединений
Типичные соединения
Обобщенная структура
Прямой антимикробный эффект
Антигрибковый эффект
Антибактериальный, противовирусный эффект
Непрямой антимикробный эффект (иммуномодулиру-ющий)
Источники
Флавоноиды
Катехины, кверцетин, кемпферол, хризин, нарин-генин, галангин, цианитидин
Candida spp.
Shigella spp., V. cholerae O1, Str. mutans, Грам+ бактерии, Coxsackievirus, RSV; HIV
Противовоспалительный эффект (IL-6, IL-8, TNF-a)
Toda M.,1989; Borris R.P., 1996; Batista O.A., 1994; Vijaya K.,1995; Barnard D.L., 1993; Hunter M.D., 1993; Prabuseenivasan S., 2006
Танины
L-танин
Неспецифическая антигрибковая активность
Неспецифическая антибактериальная активность
Стимуляция фагоцитарных клеток
Haslam E.,1996; Ya C., 1988; Taylor R.S.L., 1996
Кумарины
Варфарин, фито-алексины
ОО"
Candida spp.
Грам+ бактерии HSV-1
Стимуляция фагоцитарных клеток
Bose P.K., 1958; Hoult J.R.S., 1996; Keating G.J., 1997; Yoshikawa, M., 1994
Терпеноиды и эфирные масла
Ментол, фарне-зол, карвакрол, тимол, эвгенол, амиодарон, куркумин
сн, й
C. albicans
Н„С
P. aeruginosa, V. cholerae, S. aureus, B. subtilis L. monocytogenes, H. pylori,
Противовоспалительный эффект (IL-12, IL-6, TNF-a)
Cichewicz, R.H., 1996; Vishwa-
karma R.A., 1990; Taylor R.S.L., 1996; Suresh B., 1997; Jones N.L., 1997; Ayfor J.F., 1994; Hufford C.D., 1993.
CM,
Лектины и полипептиды
Маннозо-спец-ифический агглютинин, фабатин
-V 0J
Candida spp.
P. aeruginosa, E. coli и др., Грам-, E. hirae Грам+ бактерии
Meyer J.J., 1997; Zhang Y., 1997; Terras F.R.G., 1993; De Bolle M.F., 1996.
мембран [Tsuchiya H., 1996]. Улунг (сорт зелёного китайского чая) содержит флавоноиды - катехины, которые обладают антимикробной активностью, ин-гибируя, в частности, в условиях in vitro рост культур Vibrio cholerae O1, Streptococcus mutans, Shigella и других видов микроорганизмов. Катехины инак-тивировали холерный токсин и ингибировали изолированные бактериальные глюкозилтрансферазы S. mutans [Nakahara K., 1993; Borris R.P., 1996]. Эффективность катехинов была доказана в экспериментах in vivo: у 40% подопытных крыс, которых держали на диете, содержащей 0,1% катехинов чая, отмечали заживление полостей, вызванных кариесом (S. mutans). Флоретин, обнаруженный в некоторых сортах яблок, может проявлять активность против большого количества микроорганизмов [Hunter M.D., 1993]. Галан-гин, выделенный из пиренейских трав Helichrysum aureonitens, характеризуется высокой активностью против грибов [Afolayan A.J., 1997], широкого круга грампозитивных бактерий и вирусов, особенно - вируса простого герпеса первого типа (HSV-1) и вируса Коксаки типа B (Coxsackievirus) [Meyer J.J., 1997].
Танины - полимерные фенольные вещества, способствующие образованию желатина и содержащиеся во всех частях растений: листьях, корнях, плодах и семенах [Scalbert A., 1991]. На этой группе растительных веществ в последние годы сосредоточено особое внимание исследователей в связи с тем, что именно с танин-содержащими компонентами связывают в настоящее время способность зелёного чая и красного вина лечить и предупреждать большое количество заболеваний [Serafini M., 1994]. Многие важные физиологические эффекты, такие как стимуляция фагоцитарных клеток, антиопухолевая активность и широкий круг антиинфекционных воздействий принадлежат танинам [Haslam E., 1996]. Механизм их антимикробного действия аналогичен хинонам: инактивация микробной адгезии, энзимов, нарушение транспорта протеинов, образование комплексов с полисахаридами [Ya C., 1988]. Танины оказывают токсическое действие на мицелий грибов и на бактерии. Установлено, что танины повреждают клеточную стенку бактерий, предотвращают их рост и про-теазную активность [Jones G.A., 1994].
Кумарины. Представляют собой фенольные субстанции, состоящие из растворимого бензола и кольца а-пирона [Colilla F. J., 1990]. Они обеспечивают наличие характерного запаха растений. На сегодняшний день идентифицировано около 1300 видов кумаринов [Hoult J.R., 1996]. Известность этих веществ обусловлена их антитромботическим, противовоспалительным и вазодилатирующим эффектами [Thastrup O., 1985]. Один из наиболее известных кумаринов - варфарин, широко используемый в качестве антикоагулянта в медицинской практике [Keating G.J., 1997]; Berkada B. (1978) выявили у него также антивирусный механизм действия. Экспериментами in vitro определили ингибирующее влияние кумаринов в отношении Candida albicans. R.D.
Thornes в своих трудах указывал на эффективность применения кумаринов для лечения вагинального кандидоза у беременных женщин [Thornes R.D., 1997]. Производные кумаринов - фитолексины, продуцируемые морковью, также характеризуются антигрибковой активностью [Hoult J.R., 1996]. Кроме «прямого» антимикробного действия, кумарины оказывают стимулирующее действие на макрофаги, что обусловливает синтез и выделение иммуноком-петентными клетками различных гидролитических ферментов, бактерицидных веществ и свободных радикалов [Casley-Smith J.R., 1997].
Лектины и полипептиды. Сообщение о пептидах, способствующих ингибированию роста микроорганизмов, появилось в 1942 году. Механизм их действия объясняли образованием ионных каналов в мембранах микробных клеток или конкурентным ингибированием адгезии протеинов микроорганизмов к полисахаридным рецепторам макроорганизма [Terras F.R., 1993]. Ингибирование роста бактерий и грибов макромолекулами пептидов и лектинов, выделенных из растения Амарантуса, известно давно. Тионины представляют собой пептиды, выделенные из ячменя и пшеницы и состоящие из 47 аминокислотных остатков. Они токсичны в отношении грибов, грамотрицательных и грамположительных бактерий [de Caleya R.F., 1972]. Тионины AX1 и AX2 из сахарной свёклы активны против грибов, но не активны против бактерий [Kragh K.M., 1995].
Терпеноиды и эфирные масла. Запах растений обусловлен, в значительной степени, содержанием эфирных масел, которые являются вторичными метаболитами изопреновых веществ, называемых терпенами, их химическая формула - C10H16 и, в зависимости от количества углеводородных групп, различают дитерпены, тритерпены, тетратерпены и т. д. Когда в структуре терпенов появляются дополнительные элементы, обычно - кислород, их называют терпе-ноидами. Они синтезируются из уксусной кислоты и участвуют в метаболизме жирных кислот, от которых отличаются разветвлённым циклическим строением. Примерами терпеноидов являются метанол и камфорное масло (монотерпены), фарнезол и арте-мизин (сесквитерпеноиды). Артемизин используют в качестве антималярийного препарата [Vishwakarma R.A., 1990]. Терпены и терпеноиды характеризуются антибактериальной активностью [Tassou C.C., 1995; Taylor R.S., 1996], антигрибковым действием [Suresh В., 1997], антивирусным [Sun H.D. et al., 1996] и анти-протозойным эффектами [Vishwakarma R.A., 1990]. В 1977 году было установлено, что 60% эфирных масел обладают способностью ингибировать рост грибов, а 30% масел - рост бактерий [Chaurasia S.C., Vyas K.K., 1977].
Эфирные масла семян аниса, аира, камфоры, кедрового дерева, корицы, гвоздики, эвкалипта, герани, лаванды, лимона, лимонграсса, лайма, мяты, мускатного ореха, апельсина, пальмового дерева, розмарина, базилика, ветивера традиционно применяли
в различных целях в разных частях света [4]. Масла корицы, гвоздики и розмарина характеризуются антибактериальным и антигрибковым действиями [Ouatarra B. et al., 1997]. Масло корицы имеет антидиабетический эффект [5]. Противовоспалительное действие выявили у базилика [Singh S., Majumdar D.K., 1999]. Масло лайма оказывает иммуномодули-рующее действие [6]. Масла лимона и розмарина обладают антиоксидантной способностью [Aruoma O.I. et al., 1996; Calabrese V. et al., 1999]. Эфирные масла мяты перечной и апельсина оказывают противоопухолевое действие [7]. Масло цитронеллы ингибирует рост и размножение грибов [De Billerbeck V.G. et al., 2001]. Лавандовое масло, проявляющее антибактериальную и антигрибковую активности, успешно используют для лечения ожогов и укусов [Cavanagh H.M., 2002].
Антимикробные механизмы действия терпенов окончательно не установлены. Известна их способность включаться в липофильные компоненты клеточных мембран микроорганизмов, вызывая их разрыв [Mendoza L. et al., 1997].
Фенолы и полифенолы. Некоторые из простейших биоактивных фитопроизводных состоят из обычного замещённого фенольного кольца. Коричная и кофейная кислоты являются типичными представителями большой группы фенилпропан-произ-водных компонентов, которые находятся в состоянии максимального окисления. Известные травы - полынь и тимьян, содержащие кофейную кислоту, эффективны против вирусов [Wild R., 1994], бактерий [Thomson W.A., 1978] и грибов [Duke J.A., 1985]. Катехол и пирогаллол являются гидроксилирован-ными фенолами, токсичными в отношении микроорганизмов. Катехол имеет одну гидроксильную группу, пирогаллол - три. Расположение и количество ги-дроксильных групп определяет уровень токсичности к микроорганизмам, очевидно, что рост окислительного потенциала ведёт к возрастанию антимикробной активности [Geissman T.A., 1963]. Ряд авторов определили, что в большей степени окисленные фенолы обладали высоким ингибирующим действием в отношении микроорганизмов [Fesen M.R. et al., 1993]. Механизмы, отвечающие за антимикробный эффект фенолов, включают ферментативное ингибирование окисленных производных, возможно, путём реакции с сульфгидрильными группами или через неспецифические взаимодействия с протеинами [Mason T.L., Wasserman B.P., 1987].
Производные фенолов, содержащие С3-группу в боковой цепи, с низким уровнем окисления и не содержащие кислород, классифицируют как эфирные масла и, по данным из научной литературы, также обладают антимикробным эффектом. Типичным представителем является эвгенол, выделенный из гвоздичного масла. Эвгенол оказывает статическое действие и на грибы, и на бактерии.
Примером терпеноидов являются фарнезол и артемизин. Фарнезол - одно из известных в насто-
ящее время веществ, оказывающих регулирующее и модифицирующее действия на факторы вирулентности (изменение цвета колоний, образование гиф, процесс биоплёнкообразования) Candida spp., что определяет способность к инфицированию макроорганизма с развитием локального или системного кандидоза [8]. Токсичность фарнезола в отношении определённых организмов обусловлена продукцией и аккумуляцией реактивных кислородных веществ (ROS) [9-11]. Образование ROS ведёт к ингибирова-нию электронной транспортной цепи [Machida K. et al., 1998; Machida K., Tanaka T., 1999], что служит основой воздействия фарнезола на митохондрии. Несмотря на сообщения с утверждением об отсутствии токсического действия фарнезола на грибы [12], известно, что он способен стимулировать генерацию ROS и оказывать токсический эффект на C. albicans [14, 15] и Aspergillus nidulans [13].
Терпеноидные компоненты - капсацин, афрамо-диал и петалостимумол тормозят рост C. albicans. Терпеноидные фенолы, входящие в состав растительных масел с антифунгальным эффектом, содержат карвакрол, эвгенол, тимол, каждый из которых не только тормозит рост грибов, но также влияет на их биоплёнкообразование и множественную лекарственную резистентность [4]. Изучены механизмы действия карвакрола, входящего в состав орегано и тимьяна, эвгенола гвоздики, корицы, эфирные масла которых взаимодействуют с клеточными компонентами, разрушают клеточную стенку и приводят к разрыву цитоплазматической мембраны микроорганизмов, способствуют ингибированию роста бактерий и грибов [Lambert R.J. et al., 2001]. Антимикробный эффект фенольных компонентов заключается в повреждении протеинов клеточной мембраны, связанных с ферментативными нарушениями, приводящими к разрушению клеточных компонентов, коагуляции цитоплазмы, альтерации жирных кислот и фосфолипидов клеточных мембран, повреждению энзимных механизмов метаболизма, нарушениям процессов жизнеобеспечения и электронного транспорта, влияющих на синтез ДНК и РНК, трансляцию белка и функции митохондрий эукариот [Taniguchi M. et al., 1988; Nychas G.J., 1995].
Механизм антифунгального действия лекарственных растений. Многие мембраноактивные антифунгальные агенты представляют собой кати-онные амфифильные компоненты, имеющие структуру гидрофобного кольца с гидрофильной боковой ветвью в виде изменяющейся катионной группы -амина. Гидрофобная составляющая имеет высокий коэффициент участия в липидных мембранах, но гидрофильная часть играет важную роль в изменении структуры клеточной мембраны путём изменения ионного гомеостаза и транспорта Ca2+ через кальциевые каналы. Антифунгальная активность зависит от структуры и физико-химических свойств препаратов, в частности, от наличия терпеноидного фе-нольного ароматического кольца со свободными ги-
дроксильными группами, наиболее активными представителями которых являются карвакрол, тимол, эвгенол, амиодарон. Карвакрол вызывает деполяризацию бактериальных клеточных мембран, увеличивая их проницаемость [16]. Амиодарон увеличивает активность плазменной мембранной Н+ - АТФ-азы и наружных транспортных калиевых каналов. Мем-браноактивные антифунгальные агенты, такие как амиодарон и карвакрол, вызывают дозозависимый «взрыв» цитозоли Са2+ и следующий за ним Са— зависимый стрессовый ответ в виде гибели дрожжевых грибов. Амплитуда и продолжительность кальциевого «взрыва» коррелировали с токсичностью препарата. Такой же эффект оказывали структурные изомеры карвакрола и тимола, значительно меньший эффект отмечали у эвгенола в той же концентрации
[17]. Наряду с этим, Са2+, освобождающийся при кальциевом «взрыве», является триггером митохон-дриальной фрагментации, способствует выделению свободных кислородных радикалов и гибели клеток, что лежит в основе антифунгального эффекта.
Несмотря на успехи в открытии новых терапевтических антимикотиков, развитие резистентности остаётся основной клинической проблемой в лечении микозов. В этой связи большой интерес представляют данные о наличии, наряду с прямым фунгицидным действием лекарственных растений на возбудителей микозов, способности фитопрепаратов препятствовать механизмам устойчивости грибковых патогенов в отношении противогрибковых средств. Это феномен так называемой хемо-сенсибилизации (ХС), который первоначально был известен как стратегия противодействия резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым хи-миотерапевтическим агентам; т.е. использование химического вещества, которое делает раковые клетки более чувствительными к химиотерапевтическим агентам. Развитие устойчивости в раковых клетках связано с мутацией генов-мишеней, которые можно регулировать эффлюксными насосами, выработкой ферментов, репарацией ДНК, детоксицирующими препаратами [БЬаЬЬ^ 1.Л. е! а1., 2003]. Однако механизмы устойчивости к противораковым химио-терапевтическим агентам идентичны механизмам устойчивости грибковых патогенов в отношении противогрибковых средств, в связи с чем ХС особенно полезны для химиотерапии микозов человека
[18]. Использование ХС могло бы способствовать повышению эффективности лечения противогрибковыми средствами без увеличения риска негативных побочных эффектов путём повышения чувствительность грибов к коммерческим антигрибковым препаратам. По противогрибковому эффекту ХС слабее традиционных антимикотических средств, которые обычно функционируют на микромолярном уровне или менее. В то же время, ХС действуют как синер-гисты, изменяя патоген таким образом, что он становится более чувствительным к воздействию антигрибковых химиотерапевтических агентов [19, 20].
ХС потенциально могут увеличить действенность противогрибковых средств, при этом эффективные уровни доз коммерческих препаратов могут быть значительно снижены (в 10 раз и более) на фоне их применения. В течение последнего десятилетия всё в большем числе работ авторы отмечают, что некоторые натуральные продукты и специи растительного происхождения, по причине относительной нетоксичности для человека, применяемые в кулинарии на протяжении веков, увеличивают противогрибковую активность антимикотических химиопрепаратов. Механизм их действия до конца не изучен и включает способность ХС приводить к нарушению целостности мембраны грибов, ингибированию эффлюкса насосов или к индукции окислительного стресса [18]. Сведения о некоторых наиболее изученных компонентах лекарственных растений, оказывающих си-нергидный антимикотический эффект в комбинации с традиционными антифунгальными препаратами, приведены в таблице 2.
Таблица 2.
синергидный эффект компонентов лекарственных растений и коммерческих антифунгальных препаратов в отношении возбудителей микозов [18]
Химиосенси-билизаторы Антифунгальные препараты Таксоны Эффект взаимодействия/механизм Лит. источник
Эфирные масла
Карвакрол Азолы C. albicans Синергидный/ изменение ионного гомеостаза [17]
Эфирное масло мирты Амфотерицин В C. albicans A. niger Синергидный [21]
Эвгенол Флуконазол C. albicans Синергидный [22,23]
терпеноиды
Фарнезол Флуконазол Candida spp. Синергидный/ био-плёнкообразование, биосинтез эргосте-рола, оксидативный стресс [24, 25]
Retigeric acid B (ретигериевая кислота) Кетоконазол Флуконазол, C. albicans Синергидный/ эффлюкс-насос, биосинтез эргостерола, оксидативный стресс [26]
катехины и полифенолы
L-DOPA (до-памин) Амфотерицин В Candida spp. Синергидный Andreus F.A., 1979
Экстракт косточек винограда (полифенолы) Амфотерицин В Candida spp. Синергидный/ме-таболизм фолиевой кислоты [27]
Куркумин Амфотерицин В, вориконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, нистатин, флуконазол C. albicans Высокий синергидный эффект/ оксидатив-ный стресс [28]
Берберин
Алкалоиды
Флуконазол
Синергидный
[29]
C. albicans A. fumigatus
Из таблицы видно, что наиболее активными компонентами растений, оказывающими хемосенсиби-лизирующий эффект в отношении Aspergillus spp. и Candida spp. являются эфирные масла, терпеноиды, катехины и полифенолы, алкалоиды. По данным из научной литературы, их синергидное антигрибковое действие обусловлено изменением ионного гомео-
стаза, способностью к снижению биоплёнкообразо-вания, нарушению биосинтеза эргостерола, индукции окислительного стресса и эффлюксных насосов, изменению метаболизма фолиевой кислоты. При этом в настоящее время изучены далеко не все анти-фунгальные механизмы. Полученные данные имеют не только теоретический, научный интерес, но и важное практическое, прикладное значение. Так, например, при лечении микозов, вызванных Candida spp., целесообразно назначение антимикотических азоло-вых препаратов (флуконазола, кетоконазола, итрако-назола и др.) в сочетании с синергидными фитосред-ствами, содержащими карвакрол, эвгенол, фарнезол, куркумин, берберин. При лечении кандидоза или аспергиллёза амфотерицином В усиления эффективности антимикотической терапии можно добиться путём его сочетания с приёмом эфирного масла мирты, экстракта виноградных косточек, куркумина, входящего в состав куркумы, допамина - препарата, часто используемого в лечении почечной недостаточности и нарушений артериального давления.
Таким образом, в связи с наличием у лекарствен-
ных растений, наряду с «прямым» фунгицидным и фунгистатическим действиями, «непрямого» воздействия, способствующего ингибированию механизма резистентности грибов - патогенов к антифунгаль-ным препаратам; широкого спектра антимикробной активности, включающего (помимо антигрибкового) антибактериальный, антивирусный и антипротозой-ный эффекты в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов; иммуномодулирующего и противовоспалительного действия относительно макроорганизма, целесообразны дальнейшие научные исследования в целях более широкого использования фитосредств в практической работе врачей первичного звена здравоохранения с целью профилактики и лечения микозов. Подтверждением многочисленных достоинств и преимущества фитопрепаратов, по сравнению с классическими фармакологическими препаратами, является и тот факт, что появилась новая наука - этноботаника, изучающая лекарственные растения, полезные для здоровья человека и применяемые им в качестве источника питания и лечебного воздействия [Cowan M.M., 1999].
цитированная литература
1. Almirante B., et al. Epidemiology and predictors of mortality in cases of Candida bloodstream infection: results from population-based surveillance, Barcelona, Spain, from 2002 to 2003//J. Clin. Microbiol. - 2005. - Vol. 43. - P. 1829-1835.
2. Klevay M.J., et al. Therapy and outcome of Candida glabrata versus Candida albicans bloodstream infection //Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 60. - P. 273-277.
3. Leroy O., et al. Epidemiology, management and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006) // Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 37. - P. 1612-1618.
4. Prabuseenivasan S., Jayakumar M., Ignacimuthu S. In vitro antibacterial activity of some plant essential oils // BMC Com-plem. and Altern. Med. - 2006. - Vol. 6, №39.
5. Babu S., Prabuseenivasan S., Ignacimuthu S. Cinnamaldehyde - a potential antidiabetic agent // Div. of Ethnopharm., En-tomol. Research Institute, Loyola College. Science Direct. - 2006. - №14. - P. 15-22.
6. Arias B.A., Ramon-Laca L. Pharmacological properties of citrus and their ancient, and medieval uses in the Mediterranean region // Ethnopharmacol. - 2005. - Vol. 97. - P. 89-95.
7. Kumar A., et al. Anticancer and radioprotective potentials of Mentha piperita // Biofactors. - 2004. - Vol. 22. - P. 87-91.
8. Langford M.L., et al. Candida albicans Czf1 and Efg1 coordinate the response to farnesol during quorum sensing, white-opaque thermal dimorphism, and cell death // Eukaryotic. Cell. - 2013. - Vol. 12. - №9. - P. 1281-1292.
9. Liu P., et al. Farnesol induces apoptosis and oxidative stress in the fungal pathogen Penicillium exansum // Mycologia. -2010. - Vol. 102. - P. 311-318.
10. Savoldi M., et al. Farnesol induces the transcriptional accumulation of the Aspergillus nidulans apoptosis-inducing factor (AIF)- like mitochondrial oxidoreductase // Mol. Microbiol. - 2008. - Vol. 70. - P. 44-59.
11. Semighini C., et al. Farnesol-indused apoptosis in Aspergillus nidulans reveals a possible mechanism for antagonistic interactions between fungi // Mol. Microbiol. - 2006. - Vol. 59. - P. 753-764.
12. Davis-Hanna A., et al. Farnesol and dodecanol effects on the Candida albicans Ras1-cAMP signaling pathway and the regulation of morphogenesis // Mol. Microbiol. - 2008. - Vol.6 7. - P. 47-62.
13. Savoldi M., et al. Farnesol induces the transcriptional accumulation of the Aspergillus nidulans apoptosis-inducing factor (AIF)-like mitochondrial oxidoreductase // Mol. Microbiol. - 2008. - №70. - P. 44-59.
14. Langford M.L., et al. Activity and toxicity of farnesol towards Candida albicans are dependent on growth conditions // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2010. - Vol. 54. - P. 940-942.
15. Shirliff M.E., et al. Farnesol-induced apoptosis in Candida albicans // Antimicrob. Agents. Chemother. - 2009. - Vol. 53.
- P. 2392-2401.
16. Xu I., et al. The antibacterial mechanism of carvacrol and thymol against Escherichia coli // Lett. Appl. Microbiol. - 2008.
- Vol. 47. - P. 174-179.
17. Rao A., et al. Mechanism of antifungal activity of terpenoid phenols resembles calcium stress and inhibition of the TOR pathway // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54. - P. 5062-5069.
18. Bruce C.C., Kathleen L.C., Jong H.K. Chemosensitization as a means to augment commercial antifungal agents // Front. Microbiol. - 2012. - Vol. 3, №79.
19. Hemaiswarya S., Krutiventi A.K., Doble M. Synergism between natural products and antibiotics against infectious diseases // Phytomedicine. - 2008. - Vol. 15. - P. 639-652.
20. Wagner H.H., Ulrich-Merzenich G. Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals // Phyto-medicine. - 2009. - Vol. 16. - P. 97-110.
21. Mahboubi M.M., Ghazian B.F. In vitro synergistic efficacy of combination of amphotericin B with Myrtus communis es-
sential oil against clinical isolates of Candida albicans // Phytomedicine. - 2010. - Vol. 17. - P. 771-774.
22. Zore G.B., et al. Terpenoids inhibit Candida albicans growth by affecting membrane integrity and arrest of cell cycle // Phytomedicine. - 2011. - Vol. 18. - P. 1181-1190.
23. Ahmad A., et al. In vitro synergy of eugenol and methyleugenol with fluconazole against clinical Candida isolates // J. Med. Microbiol. - 2010. - Vol. 59. - P. 1178-1184.
24. Shirtliff M.E., et al. Farnesol-induced apoptosis in Candida albicans // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - Vol. 53. - P. 2392-2401.
25. Yu L.H., et al. Possible inhibitory molecular mechanism of farnesol on the development of fluconazole resistance in Candida albicans biofilm // Antimicrob. Agents Chemother. - 2012. - Vol. 56. - P.7 70-775.
26. Chang W.Q., et al. Retigeric acid B exerts antifungal effect through enhanced reactive oxygen species and decreased cAMP // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1810. - P. 569-576.
27. Han Y. Synergic effect of grape seed extract with amphotericin B against disseminated candidiasis due to Candida albicans // Phytomedicine. - 2007. - Vol. 14. - P. 733-738.
28. Sharma M., et al. Synergistic anticandidal activity of pure polyphenol curcumin 1 in combination with azoles and polyenes generates reactive oxygen species leading to apoptosis //FEMS Yeast Res. - 2010. - Vol. 10. - P. 570-578.
29. Lei G., et al. Berberin and itraconazole are not synergistic in vivo against Aspergillus fumigates isolated from clinical patients // Molecules. - 2011. - Vol. 16. - P. 9218-9233.
Поступила в редакцию журнала 29.08.2014
Рецензенты: М.В. Николенко, И.Н. Чайникова
