CC BY
259
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Микоплазменная инфекция при беременности
Д. Тейлор-Робинсон, (D. Taylor-Robinson)1, Р.Ф. Ламонт (R.F. Lamont )2 3
1 Медицинский отдел Императорского колледжа, больничный городок Св. Марии, Паддингтон, Лондон, Великобритания
2 Научно-исследовательский перинатальный отдел Национального института охраны здоровья ребенка и развития человека, Национальный институт здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб Бетесда, Мериленд и Детройт, Мичиган, США
3 Отделение акушерства и гинекологии Вейнского государственного университета (Больница Элеоноры Хатзел, Детройт), Мичиган, США
В ряде случаев неблагоприятный исход беременности бывает связан с генитальной микоплазменной инфекцией. Преждевременные роды и недоношенность - важные причины перинатальной заболеваемости и смертности, во многом детерминированные инфекционным процессом. Mycoplasma hominis играет существенную роль в их ге-незе, видимо, вместе с бактериальным ваги-нозом. Уреаплазмы индуцируют цитокины и могут запускать воспалительный процесс, что подтверждает связь бактериального вагиноза с микоплазмами. Роль Mycoplasma genitalium
и Mycoplasma fermentans менее ясна, но M. genitalium потенциально патогенна, и данную инфекцию при обнаружении нужно лечить*. Получены основательные доказательства ролиM. hominisв развитии послеродового и послеабортного сепсиса, а уреаплазм -в хронической легочной заболеваемости и смерти детей с очень низкой массой тела при рождении. Роль генитальной микоплазменной инфекции в неблагоприятных исходах беременности усложняется наличием или отсутствием бактериального вагиноза, эта связь требует дальнейших исследований.
Ключевые слова:
генитальная микоплазмменная инфекция, исходы
беременности, лечение
Ф
Mycoplasmas in pregnancy
D. Taylor-Robinson1, R.F. Lamont23
1 Division of Medicine, Imperial College London, St Mary's Hospital Campus, Paddington, London, UK
2 Perinatology Research Branch, NICHD, NIH, DHHS, Bethesda, Maryland and Detroit, Michigan, USA
3 Department of Obstetrics and Gynecology, Wayne State University/ Hutzel Hospital, Detroit, Michigan, USA
The genital mycoplasmas have been implicated in a number of adverse outcomes of pregnancy. Spontaneous preterm labour and preterm birth is an important contributor to perinatal mortality and morbidity. If Mycoplasma hominis plays an integral part in this problem, it is likely to contribute through its involvement with bacterial vaginosis. Ureaplasmas induce cytokines and inflammation, making a casual association compelling. The role of Mycoplasma genitalium and Mycoplasma
fermentans is less clear, but M. genitalium is potentially pathogenic and should be treated if detected. There is considerable evidence for the role of M. hominis in post-partum and post-abortal sepsis, and for ureaplasmas causing chronic lung disease or death in very low birthweight infants. The role of the genital mycoplasmas in adverse outcomes of pregnancy is complicated by the presence or absence of bacterial vaginosis, and this association requires further research.
Key words:
genital
mycoplasmas,
pregnancy
outcome,
treatment
BJOG. - 2011. - Vol. 118. - P. 164-174.
* При отсутствии клинических проявлений - дискутабельно (Прим. глав. ред.).
57
akusherstvo.mdd 5 7 25.04.2013 18:21:11
$
ВВЕДЕНИЕ
Mycoplasma hominis была выделена в 1937 г. из содержимого абсцесса бартолиновой железы [1], а в 1954 г. из мужских половых путей была выделена уреаплазма [2]. С тех пор было много сообщений, связывающих неблагоприятные исходы беременности как с микоплазменной, так и с уреа-плазменной инфекцией, однако их реальная роль остается спорной, потому что многие исследователи не учли соотношение между бактериальным вагинозом и генитальной микоплазменной инфекцией. Поскольку статьи, освещающие этот вопрос, появились совсем недавно [3], мы сошлемся на них, чтобы не повторяться. Далее обсуждаются новые данные и рассматриваются перспективные направления дальнейших поисков в данной области.
СВОЙСТВА МИКОПЛАЗМЫ
Детальная характеристика микоплазмы дана в ряде работ [4, 5]. Класс Mollicutes (мягкокожие) насчитывает около 200 видов микроорганизмов, причем их большая часть относится к роду Mycoplasma. Из 14 видов микоплазм, выявленных у человека, у 6 мочеполовой тракт является основным местом обитания, так же как и у двух видов рода Ureaplasma, специфичных для человека (табл. 1). Микоплазмы и уреаплазмы имеют не плотную клеточную стенку, а трехслойную наружную мембрану, которая обусловливает резистентность к ß-лактамным антибиотикам.
ОБШИЕ СВЕДЕНИЯ О РАССМАТРИВАЕМЫХ МИКОПЛАЗМАХ
Микоплазмы, не имеющие существенного значения в организме человека
Недавно идентифицированные у человека Mycoplasma pirum, Mycoplasma penetrans, Mycoplasma primatum, Mycoplasma spermatophilum или Micoplasma amphoriforme явной угрозы для беременности не представляют [3].
Выявление наиболее важных представителей микоплазм
В литературе уже описывалось применение микробиологических методов для диагностики микоплазменной инфекции и определения ее связи с неблагоприятными исходами беременности [4, 6]. В диагностике инфекций, вызванных Mycoplasma hominis и уреаплазма-ми, еще не утратил своего значения посев на питательные среды. Однако молекулярные методы исследования с применением чувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ряде случаев незаменимы и в настоящее время доступны для большинства видов микоплазм, а также уреаплазм, выявляемых у человека [6]. Считалось, что Mycoplasma fermentans редко встречается в мочеполовых путях, однако применение метода ПЦР показало, что эти виды микоплазм колонизируют урогенитальный тракт довольно часто [7]. В одном исследовании 232 образцов амниотической жидкости, взятой при кесаревом сечении у женщин с одноплодной беременностью и интактными плодными оболочками, в 4 случаях был получен положительный результат ПЦР на M. fermentans [8]. У 2 из этих 4 женщин были выявлены гистологические признаки хориоамнионита, и дети у них погибли. Даже спустя 17 лет значение этих, по-видимому, интересных наблюдений остается не совсем ясным.
Mycoplasma hominis и Ureaplasma spp. (уреаплазмы) наиболее часто выделяют из мочеполового тракта человека [9]. Исходя из размера генома различают два различных вида уреаплазм: Ureaplasma parvum и Ureaplasma urealyticum [10]. Обычно о M. hominis и Ureaplasma spp. говорят как о генитальных микоплазмах. Однако к последним в настоящее время относят и Mycoplasma genitalium [11], для выявления которой необходимо использование ПЦР. Этот вид микоплазм является одной из причин негонококкового уретрита у мужчин, он ассоциирован с цервицитом и воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин [11]. В дальнейшем будет рассмотрено возможное воздействие 4 названных видов микоплазм на организм беременной и плода, а далее - на организм матери и новорожденного.
Таблица 1. Свойства микоплазм и уреаплазм, обитающих в мочеполовом тракте человека
Вид микроорганизма Когда был впервые выделен Метаболизм глюкозы и аргинина Вызывает заболевание
M. hominis 1937 + +
M. fermentans* 1952 + + +
U. urealyticum** 1954 - - +
M. primatum 1955 - + -
M. genitalium 1981 + - +
M. spermatophilum 1991 - + -
M. penetrans 1991 + + ?
*Мочеполовой тракт, по-видимому, является основным местом обитания. **Разлагаетлишь мочевину.
Эпидемиология
Как упоминалось ранее [3], внутриутробная инфекция, вызыванная M. hominis и/или уреаплазмами, чаще развивается при нарушении целостности плодных оболочек. Колонизация младенцев этими микроорганизмами обычно происходит в результате контакта с инфицированной шейкой матки и влагалищем во время родов, поэтому дети, рожденные путем кесарева сечения, заражаются реже [11]. Частота инфицирования новорожденных зависит от вагинальной колонизации в данной популяции. Вертикальный путь передачи M. genitalium от матери к ребенку наблюдается редко, описан лишь один случай [12], несмотря на выявление микоплазм в эндометрии, шейке матки и влагалище. Неонатальная колонизация M. hominis и уреаплазмами имеет тенденцию не сохраняться после периода новорожденности, но уреаплазмы и M. hominis были обнаружены не менее чем у у5
58
и 1/6 части девочек в препубертатном и пубертатном возрасте соответственно [13, 15]. После пубертата и начала половой активности происходит колонизация M. hominis, особенно уреаплазмами [16, 17], причем она увеличивается вместе с количеством половых партнеров.
Помимо половых контактов, на распространенность генитальных микоплазм в популяции влияют возраст, расовая принадлежность, социально-экономический статус, применяемая контрацепция, менструальный цикл, мено-паузальные изменения и беременность [18, 19]. Похоже, что иммунологические и гормональные изменения во время беременности также оказывают влияние на инфицирование микоплазмами. Так, показано мощное влияние эстрогенов и прогестерона на колонизацию половых путей самок мышей различными видами микоплазм, включая M. hominis, уреаплазмы и M. genitalium [20]. Таким образом, очевидно, что для определения точной распространенности генитальной микоплазменной инфекции у беременных, в отличие от небеременных, необходимо учитывать все вышеперечисленные факторы. Поэтому неудивительно, что нет точных данных по этому вопросу, хотя отмечается несколько более частое выявление M. hominis и уреаплазм у беременных по сравнению с небеременными женщинами [19].
Распростаненность M. genitalium достоверно не установлена. Однако в британском исследовании 2378 сексуально активных небеременных девушек-студенток в возрасте до 27 лет распространенность M. genitalium составила 3,0% [21]. Эти данные сопоставимы с 2,3% распространенности у датских женщин в возрасте 21-23 лет [22] и 2,8% - у японок [23], однако они существенно выше, чем 0,7% у беременных женщин в возрасте около 31 года [24] или 0,8% - у молодых американок [25]. В отличие от этих данных частота колонизации влагалища у некоторых категорий женщин, например у обращающихся для прерывания беременности, может быть значительно более высокой (9%) [26].
Патогенность микоплазм
Прикрепление микоплазм к клеткам хозяина является предпосылкой патогенности и обеспечивается адгезинами - мембранными белками или липопротеи-нами микоплазм [4]. Эти белки найдены в упомянутых видах микоплазм, и наиболее изучен среди них адгезин M. genitalium с молекулярной массой 140 кДа [27]. Адгезия дает возможность различным метаболитам микоплаз-мы вызывать повреждение клетки хозяина или же влиять на ее метаболизм. Антигенная вариабельность мембранных липопротеинов дает возможность микоплазмам избежать иммунного ответа хозяина [4]. Показано также, что различные виды микоплазм и их мембранные структуры активируют макрофаги и моноциты, вызывая секрецию основных провоспалительных цитокинов: особенно фактора некроза опухолей а, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-16) и интерферона-гамма [4]. Системный и местный воспалительный процессы играют существенную роль в провокации нежелательных исходов беременности [28-35]. Предполагаемый механизм
каскада, благодаря которому это происходит, включает участие бактериальных эндотоксинов и микоплазмен-ных мембранных липопротеинов, которые активируют оболочки плода и децидуальную оболочку, заставляя их секретировать некоторые (или даже все) цитокины, названные выше [36]. Эндотоксины и цитокины стимулируют синтез и высвобождение простагландинов, вызывающих продукцию протеаз и других биологически активных веществ, которые, в свою очередь, могут стать причиной неблагоприятного исхода беременности [28, 29, 37].
ГЕНИТАЛЬНАЯ МИКОПЛАЗМЕННАЯ ИНФЕКЦИЯ И НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ
Эктопическая беременность
О связи между генитальной микоплазменной инфекцией и эктопической беременностью в литературе уже говорилось выше [3]. Ранее перенесенные ВЗОМТ, особенно если были поражены маточные трубы, часто приводят к эктопической беременности. Несмотря на то, что, как правило, это связано с Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis [38], причиной могут стать генитальные ми-коплазмы. Нет доказательств того, что ВЗОМТ вызываются уреаплазмами, однако имеются данные, свидетельствующие о возможной роли M. hominis [38-40] и, особенно, M. genitalium в развитии ВЗОМТ [11, 41, 123]. Таким образом, есть небольшая вероятность того, что эктопическая беременность может иметь микоплазменную этиологию, но для уточнения этого необходимы специальные исследования.
Другие неблагоприятные исходы беременности
Преждевременные роды часто классифицируют по клиническому проявлению: спонтанные преждевременные роды (около 50%), преждевременный дородовой разрыв плодных оболочек (30%) и индуцированные преждевременные роды по медицинским показаниям (20%). Несмотря на полиэтиологичность, патогенез преждевременных родов может быть связан с различными микроорганизмами [28]. Последние вызывают восходящую из нижних половых путей инфекцию и иногда проникают через хориоамниотическую оболочку [42], вызывая хо-риоамнионит, инвазию амниотической полости и инфицирование плода. Обнаружение бактерий в амниотической жидкости - важный диагностический признак, так как в норме вне родовой деятельности околоплодные воды стерильны [43]. Положительный результат посева амниотической жидкости при спонтанных преждевременных родах и целостных плодных оболочках получают у 13% женщин, при продолжающихся родах - у 22%. Среди беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек и излитием околоплодных вод положительный результат посева отмечается у 32% при поступлении, а к началу родов этот показатель достигает 75% [43]. Чем меньше срок гестации при спонтанных преждевременных родах, тем чаще наблюдается положительный результат посева околоплодных вод [44].
Ф
59
$
Бактериальный вагиноз
Безусловно, при неблагоприятном исходе беременности часто определяются нарушения микрофлоры влагалища. Такие изменения чаще встречаются при бактериальном вагинозе, хотя, по данным Дондерса и соав. [45], проанализированным Ламонтом и Тэйлором-Робинсоном [46], имеют значение аэробные бактерии и воспалительный процесс во влагалище. В ряде исследований показано, что у женщин с бактериальным вагинозом (проявляющимся клинически или бессимптомном) достоверно чаще наблюдаются поздние аборты или преждевременные спонтанные роды [47-52]. В остальном у 20% здоровых беременных и небеременных женщин встречается бактериальный вагиноз, при этом нормальная микрофлора с превалированием лактобацилл замещается грамотрицательными коккобациллами и другими бактериями, а также микоплазмами и уреаплазмами [53]. Ли и соавт. [54] показали, что фактором риска спонтанных преждевременных родов и преждевременных родов является не положительная культура генитальных микоплазм (M. hominis и уреаплазм), а высокий индекс (8 баллов) по шкале Ньюджента, показательный при бактериальном вагинозе. Авторы не указывают количество микроорганизмов, которое имеет значение, так как у женщин с бактериальным вагинозом, колонизированных M. hominis, количество микроорганизмов значительно больше (до 10 000 раз), чем у женщин без бактериального вагиноза [53]. Кроме того, детальное микробиологическое исследовании при разной степени чистоты влагалища (окраска по Граму) показывает, что некоторые микроорганизмы, в частности M. hominis, в гораздо большем количестве определяются при развернутой клинической картине бактериального вагиноза (индекс бактериального вагиноза 7-10 баллов по шкале Ньюджента; III степень чистоты влагалища) [53]. Микоплазмы резистентны к метронидазолу, но этот антибиотик часто эффективен при лечении бактериального вагиноза и элиминации M. hominis [55]. Возможно, данный факт связан с тем, что M. hominis хорошо существует в условиях, создаваемых другими бактериями, и при эрадикации последних M. hominis также уходит. Поэтому трудно судить о том, является ли M. hominis сама по себе патогенном, проявляет патогенные свойства в присутствии других патогенных бактерий, связанных с бактериальным вагинозом, или просто является сопутствующим микроорганизмом.
Низкая масса тела при рождении
Первым намеком на то, что микоплазма, возможно, ассоциирована с неблагоприятными исходами беременности, было наблюдение 1971 г., когда у беременных, принимавших тетрациклин, частота рождения детей с низкой массой тела (<2500 г) оказалась неожиданно низкой [56]. Было высказано предположение, что благоприятный эффект обусловлен непреднамеренной эради-кацией генитальных микоплазм. Это подтверждалось тем фактом, что частота выделения генитальных микоплазм из верхних дыхательных путей новорожденных была обратно пропорциональна низкой массе тела при рождении [57]
и что низкая масса тела при рождении была связана с наличием или отсутствием генитальных микоплазм в шейке матки на момент первого посещения врача в антенатальном периоде [58]. Хотя такое объяснение принималось не всеми исследователями [59], в его пользу говорили результаты целого ряда наблюдений [3]. В одном исследовании [60] у беременных на поздних сроках прием эритромицина в течение более чем 6-недельного периода обусловил достоверно более высокую массу тела новорожденных, чем у матерей, принимавших плацебо (3331 г против 3187 г; p<0,05). Однако эти данные не были подтверждены в дальнейшем в более масштабных исследованиях [61].
Возможно, низкая масса тела при рождении ассоциирована не с генитальными микоплазмами, а с бактериальным вагинозом как таковым [52, 62, 63]. По данным одного исследования [64], у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек, излитием околоплодных вод и внутриматочной инфекцией немикоплазменной этиологии низкая масса тела новорожденного наблюдалась чаще, чем у женщин, у которых инфекции не было. Было высказано предположение, что уреаплазмы (особенно U. urealyticum), в отличие от M. hominis, роль которой остается неясной, имеют существенную связь с низкой массой тела при рождении [65], особенно в случае внутриамниотического инфицирования [66]. Однако не ясно, обязательно ли для этого присутствие других бактерий, ассоциированных с бактериальным вагинозом [52].
Позднее невынашивание беременности и преждевременные роды
Эти состояния рассматривают вместе, потому что они наблюдаются в совокупности с общими этиологическими факторами. Сейчас уже очевидно, что врожденная инфекция плода встречается чаще, чем полагали ранее [67]. Каждый четвертый недоношенный новорожденный (23-32 нед гестации) рождается с бактериемией, которая часто бывает вызвана генитальными микоплазмами и, особенно, уреаплазмами [68]. В одном исследовании [69] M. hominis была выделена у 17 (24%) пациенток с преждевременными родами и у 2 (8%), родивших в срок, разница оказалась статистически недостоверной. Тем не менее M. hominis в большом количестве (>105 цветоизменяющих единиц) были обнаружены у 13 (18%) пациенток с преждевременными родами, но ни у одной из контрольной группы (р<0,05). Большое количество этих микроорганизмов - признак бактериального вагиноза. Поэтому, хотя возможно, что M. hominis может играть главную роль в бактериальном вагинозе и, следовательно, в неблагоприятных исходах беременности, остается неясно, является ли данный микроорганизм специфичным для бактериального ва-гиноза или же ключевая роль принадлежит другим бактериям. Большое количество M. hominis в отсутствие бактериального вагиноза - явление весьма необычное, тогда как малые количества микоплазм без признаков бактериального вагиноза, скорее всего, не играют роли в неблагоприятных исходах беременности.
60
Связь между уреаплазмами и бактериальным ваги-нозом не столь постоянна, как для M. hominis, тем не менее, у женщин с бактериальным вагинозом уреаплазмы, как правило, присутствуют в значительно больших количествах, чем у пациенток с нормальной микрофлорой [53]. Как и в случае с M. hominis, трудно оценить, каким образом взаимоотношения между уреаплазмами и бактериальным вагинозом влияют на неблагоприятные исходы беременности. Также остается неясно, связаны ли уреаплазмы со спонтанными преждевременными родами и преждевременными родами вообще в отсутствие бактериального вагиноза. С одной стороны, некоторым авторам не удалось выявить связь между наличием уреаплазм и гибелью плода [70, 71]. Однако в ряде исследований эти микроорганизмы были значительно чаще выделены при преждевременных родах, невынашивании беременности и мертворождении, чем в случаях рождения здоровых детей в срок или же последующего прерывания беременности по медицинским показаниям. Обнаружение уреаплазм в данных исследованиях не было всецело результатом поверхностной контаминации, в ряде случаев микроорганизмы были выделены из глубоких тканей плода (легких, мозга, сердца и внутренних органов) [3]. В случае преждевременных родов на примере одного исследования уреаплазмы были выделены у 62 (86%) женщин после спонтанных преждевременных родов и у 12 (46%) женщин, у которых роды были индуцированы по медицинским показаниям со стороны матери или плода (р<0,01) [72]. Недавно Мицунари и соавт. [73] и Гарада и соавт. [74] сообщили, что пациентки, у которых выявлены уреаплазмы в шейке матки и влагалище, имеют большую вероятность преждевременных родов по сравнению с другими женщинами. Абеле-Горн и соавт. [75] показали, что важным фактором является именно большое количество уреаплазм во влагалище. Намба и соавт. [76] сообщили, что обнаружение Ureaplasma spp. в плаценте было независимым фактором риска развития хориоамнионита при родах до 32-й нед гестации. Исследование околоплодных вод, по-видимому, имеет большее прогностическое значение. Внутриамниотическое воспаление можно быстро выявить с помощью теста на матриксную метал-лопротеиназу-8 [77], а обнаружение уреаплазм в амнио-тической жидкости, по-видимому, имеет гораздо большее значение, чем во влагалище и шейке матки. Одна группа исследователей утверждает, что выявление одних только уреаплазм в амниотической жидкости на сроке не менее 34-й нед гестации не позволяет прогнозировать преждевременные роды [78], но две другие группы ученых нашли достоверную связь между уреаплазмами в плодных водах и спонтанными преждевременными родами [79-81]. Кроме того, показана связь между уреаплазменной инфекцией и хориоамнионитом с неблагоприятным исходом беременности, даже с учетом разрыва плодных оболочек [3].
Воспаление плодных оболочек более выражено при внутриамниотической инфекции [82] и связано с повышением уровня цитокинов [83-86], которые играют значительную роль в преждевременном разрыве плодных оболочек с излитием вод и развитии небла-
гоприятных исходов беременности. Внутриамниотическое воспаление сильнее проявляется при вовлечении амниона по сравнению с изолированным хорионитом [87]. Тем не менее часто невозможно выяснить, служит ли инвазия микроорганизмов причиной поражения или гибели плода или же является результатом этих событий. Этиологию сложно точно определить еще и потому, что не рассмотрены другие микроорганизмы, особенно вызывающие бактериальный вагиноз, в который частично вовлечены и уреаплазмы. Действительно, Олому и соавт. [88] подчеркивают важность их дифференцирования от других внутриматочных микроорганизмов. Такой же позиции придерживаются авторы другого исследования, обнаружившие различные бактерии в хориальной пластинке плаценты примерно у половины пациенток во II триместре беременности, эти микроорганизмы невозможно было идентифицировать с помощью ПЦР [89]. Тем не менее в одном из исследований бактериальный вагиноз удалось исключить и были проанализированы пациентки с изолированным наличием уреаплазмоза [90]. Ureaplasma urealyticum в отличие от U. parvum превалировала у женщин, которые не вынашивали беременность или рожали преждевременно. Является ли один вид уреаплазм важнее другого, еще предстоит выяснить. По данным одного исследования, существенные различия в исходах беременности при выявлении в околоплодных водах указанных видов уреаплазм отсутствовали [65], тогда как авторы другого [91] отводят U. parvum более значимую роль. Последняя работа заслуживает особого внимания: Мосс и соавт. [92] обнаружили, что, хотя экспериментальное внутриамниотическое заражение овец U. parvum не стало причиной спонтанных преждевременных родов, имело место внутриматочное воспаление и недоразвитие легких у плода. Далее роль U. parvum подтверждается в эксперименте на макаках-резус, у которых после внутри-амниотического заражения уреаплазмами данного вида или M. hominis наблюдались хориоамнионит, преждевременные роды и пневмония у новорожденного [93]. У инфицированных уреаплазмами беременных с повторными выкидышами в анамнезе лечение антибиотиками привело к благоприятному исходу. Однако значение этой работы сомнительно, так как пациенток было мало, их не проверяли на наличие других инфекций, и лечение было недостаточно контролируемым. Данные о связи M. genitalium с бактериальным ваги-нозом противоречивы [21, 94], но, по-видимому, эти микроорганизмы имеют к бактериальному вагино-зу меньшее отношение, чем M. hominis. Поэтому легче оценить их роль при неблагоприятных исходах беременности. В 3 исследованиях [24, 95, 96] роль M. genitalium как возможной причины неблагоприятных исходов беременности была признана несущественной, в то время как по данным четвертого эти микроорганизмы представляют собой значительный независимый фактор риска спонтанных преждевременных родов [97]. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
61
$
Послеродовая и послеабортная лихорадка
Данные состояния уже подробно обсуждались [3]. Резюмируя, для установления связи между лихорадкой и генитальными микоплазмами, по-видимому, лучше всего определять их наличие в крови, а не во влагалище. Имеются сообщения о женщинах с послеродовой лихорадкой, у которых через сутки или более после родов из крови была выделена M. hominis, это часто сопровождалось образованием антител [98]. Однако связь с лихорадкой предполагает выделение микроорганизмов в чистой культуре, поэтому доказать причинную роль трудно. Редкая экстрагенитальная локализация M. hominis, например, в головном мозге или суставах, создает большую проблему. Имеются некоторые, хотя и небольшие, данные, что уреа-плазмы также вызывают послеродовую или послеаборт-ную лихорадку. Роль M. genitalium пока не оценивалась.
ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ
Конъюнктивит новорожденных
Данные о том, что M. hominis вызывают у новорожденных конъюнктивит, неубедительны. Более того, реальные исследования роли бактериального вагиноза, в том числе с участием M. hominis, не проводились. Ни уреаплазмы, ни M. genitalium не были обнаружены при конъюнктивите новорожденных, хотя последняя упоминается как причина конъюнктивита у взрослых [99].
Изменения дыхательной системы новорожденных
По неподтвержденным данным, M. hominis способна вызывать респираторный дистресс-синдром [100], однако присутствие M. hominis в дыхательных путях новорожденного может оказаться лишь признаком бактериального вагиноза, тогда как легочные заболевания вызывают другие связанные с бактериальным вагинозом бактерии или же микоплаз-ма является соучастником инфекционного процесса.
Инфицирование уреаплазмами нижних дыхательных путей младенцев с массой при рождении менее 1000 гвызы-вает врожденную пневмонию, которая приводит к хронической легочной заболеваемости новорожденных, а иногда к смерти [3]. Это происходит, как минимум, вдвое реже у неинфицированных детей с такой же или большей массой тела при рождении [100-103]. Все больше подтверждается связь уреаплазм с бронхолегочной дисплазией [68, 104, 105]. На павианах, инфицированных уреаплаз-мой, была смоделирована болезнь гиалиновых мембран недоношенных [106]. Тем не менее делать вывод, что уреаплазмы вызывают хронические легочные заболевания недоношенных, пока рано, учитывая, что терапия эритромицином в 2 исследованиях не предотвращала развитие заболевания [107]. Однако оба исследования оказались недостаточно продуманы, так что будет полезно дальнейшее изучение. Исследование легочных заболеваний, вызванных заражением уреаплазмами и вдыханием кислорода, на модели новорожденных мышей показало, что азитромицин эффективнее эритромицина повышает выживаемость и уменьшает воспалительный процесс в легких [108]. Этот факт имеет определенное значение.
Другие болезни новорожденных
M. hominis и/или уреаплазмы были выделены из цереброспинальной жидкости или из головного мозга нескольких новорожденных, инфицированных, по-видимому, внутриутробно или при рождении. Вероятность этих событий повышается наличием структурных изменений. Поэтому при аномалиях развития следует проявить особое внимание, даже если обычное бактериологическое исследование не подтверждает данные инфекции. В эксперименте на мышах антенатальное инфицирование U. parvum вызывало центральный микроглиоз и нарушило развитие головного мозга [109].
ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
Эта тема уже рассматривалась ранее [3]. Следует отметить, что диагностика микоплазменной инфекции часто оказывается недоступной или решение приходится принимать до получения результатов лабораторного исследования. Поэтому ведение пациенток зависит от понимания того, что могут вызвать микоплазмы, и терапию назначают эмпирически. При простом присутствии небольшого количества M. hominis и/или уреаплазм в нижних половых путях лечение не оправданно. Это не относится к M. genitalium, которая потенциально более патогенна. Целесообразнее лечить бактериальный вагиноз (проявляющийся клинически или бессимптомный), в котором M. hominis и уреаплазмы задействованы в меньшей степени. Лечение проводится на ранних сроках беременности с помощью антибиотиков широкого спектра действия, которые эффективны и в отношении этих двух микроорганизмов. При назначении цефтриаксона, клиндамицина и эритромицина редко удается добиться эрадикации вну-триамниотической инфекции у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек [110]. Это связано как с недостаточной чувствительностью микроорганизмов, так и с частичной их защищенностью внутри клеток [111] либо с образованием биопленки [112]. Однако обнаружение генитальных микоплазм в амниотической жидкости, взятой при амниоцентезе, считается достаточным основанием для назначения лечения фторхинолона-ми и/или клиндамицином [113]. Активность различных антибиотиков по отношению к генитальным микоплазмам показана в табл. 2. Тетрациклины эффективны против многих штаммов M. hominis, хотя некоторые штаммы проявляют резистентность к тетрациклинам [6, 114]. Учитывая данный факт, а также нежелательность назначения этих антибиотиков при беременности, клиндамицин следует рассматривать как приемлемую альтернативу.
Применение антибиотиков при беременности подробно рассмотрено ранее [115]. Обсуждение антибиотикоте-рапии при профилактике спонтанных преждевременных родов и преждевременных родов вообще, а также ее побочного влияния на организм плода и новорожденного выходит за рамки данной статьи. И все же следует отметить, что систематизированный обзор работ по применению клиндамицина у беременных (срок до 22 нед)
62
с выявленной патологической микрофлорой влагалища показал статистически достоверное снижение частоты преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела [116]. Обзор о роли антибиотикотерапии при преждевременных родах (Overview of the Role of Antibiotics in Curtailing Labour and Early Delivery, ORACLE II), затронувший неонатальную болезненность и смертность [117], а также вызванные эритромицином функциональные нарушения, которые проявились у некоторых детей спустя 7 лет [118], оказался неудачным. Исследование подверглось критике, полученные результаты объясняли неоптимальным назначением антибиотиков на слишком поздних сроках беременности и без надлежащего микробиологического исследования микрофлоры влагалища [119, 120].
По меньшей мере 10% уреаплазм резистентны к тетра-циклинам [6, 114], нередко эти штаммы проявляют и перекрестную резистентность к эритромицину [121], к которому нечувствительна M. hominis. Комбинация цефокситина и доксициклина, рекомендованная Центрами профилактики и контроля заболеваний [122] при лечении ВЗОМТ, неэффективна при инфекции верхних половых путей, вызванной M. genitalium [123]. Азитромицин более активен в отношении этого и ряда других видов микоплазм, исключая M. hominis. На уреаплазмы препарат действует слабо [124], они менее восприимчивы, чем M. genitalium [6, 114]. Эритромицин, рокситромицин и азитромизин плохо преодолевают плацентарный барьер [125]. Зато проникающая способность кларитромицина, к которому резистентна M. hominis, но чувствительны M. genitalium и уреаплазмы, выше, чем у других макролидов [126].
Послеродовая и послеабортная лихорадка, вызванная M. hominis и/или уреаплазмами, часто разрешается без лечения. При значительном или длительном повышении температуры антибиотики назначают по тем же принципам, что описаны выше. Лечение контролируется посевом крови. Не стоит забывать о назначении антибиотиков широкого спектра, которые эффективны против возбудителей бактериального вагиноза, таких как клиндамицин, активный также по отношению к M. hominis, и кларитромицин, высокоэффективный против уреаплазм (табл. 2).
Новорожденным для лечения легочных инфекций или менингита назначают упомянутые выше антибиотики под контролем результатов посева крови (если ранее во время беременности не проводилась антибиотико-профилактика).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Субъективная оценка участия генитальных микоплазм в неблагоприятных исходах беременности и других патологических состояниях представлена в табл. 3. Следует еще раз подчеркнуть, что при всех рассмотренных состояниях бактериальный вагиноз является осложняющим фактором, которому часто не уделяют должного внимания при определении роли генитальных микоплазм. Некоторые из этих состояний целесообразно лечить соответствующими антибиотиками. В ходе будущих исследований предстоит ответить на ряд вопросов: 1) могут ли M. hominis и уреаплазмы при
Ф
Таблица 2. Чувствительность некоторых генитальных микоплазм к различным антибиотикам
+++ - очень высокая чувствительность; ++ - высокая чувствительность; + - умеренная чувствительность; ± -слабая чувствительность; — отсутствие чувствительности; N0 - данные отсутствуют.
Антибиотики M. hominis M. fermen-tans u. urealy-ticum M. genita-lium
Тетрациклины
Тетрациклин + + + ND
Доксициклин + + +± ++
Макролиды
Эритромицин - ± +± ++
Кларитромицин - - ++ ++
Азитромицин - +++ + ++±
Линкозамиды
Клиндамицин +++ ++ ± ±
Хинолоны
Ципрофлоксацин + ++ + ±
Офлоксацин + ++ + ±
Моксифлоксацин ++ +++ ++ ++
Пенициллины - - - -
Рифамицины - - - -
Таблица 3. Обнаружение генитальных микоплазм в связи с неблагоприятными исходами беременности и некоторыми другими состояниями
Состояние M. hominis Ureaplasma spp. M. genita-lium
Бактериальный вагиноз ++++/+ +++/- +/-
Эктопическая ++/+ +/- ++/? беременность
Низкая масса тела новорожденного +++/+ ?
Преждевременные ++/- +++/++ ++/+ роды
Лихорадка у матери +++/++ ?
Конъюнктивит -/- -/- ? новорожденных
Респираторные инфекции новорожденных +/? +++/++ ?
Вероятность обнаружения данного вида микоплазмы в связи с патологическими состояниями, указанными в левом столбце: ++++ - очень высокая; +++ - высокая; ++ - умеренная; + -небольшая; — нулевая.
63
отсутствии бактериального вагиноза способствовать преждевременным родам; 2) участвуют ли M. gem'talium и М. fermentans в провокации неблагоприятных исходов беременности; 3) насколько значительна роль гени-тальных микоплазм (на фоне бактериального вагиноза или без него) в развитии ческих состояний новорожденных; 4) какой вид уреаплазм наиболее важен как причина болезней матери и плода?
ВОЗМОЖНЫЙ КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Оба автора изучали бактериальный вагиноз, а также ассоциированные с ним бактерии и их влияние на исходы беременности. В остальном интересы не сталкивались.
ВКЛАД АВТОРОВ
Д. Тейлор-Робинсон был ответственным за черновой вариант обзора, в дальнейшей работе авторы участвовали в равной степени.
ОДОБРЕНИЕ ЭТИЧЕСКОГО КОМИТЕТА
Работа охватывает многочисленные клинические и лабораторные исследования, которые были одобрены Этическим комитетом.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Д. Тейлор-Робинсон получал финансирование от Медицинского исследовательского совета на изучение тем, охваченных в данном обзоре.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Тейлор-Робинсон Д. (Taylor-Robinson D.) - профессор медицинского отделения Императорского колледжа больничного городка Св. Марии, Паддингтон, Лондон, Великобритания E-mail: taylorrobinsondavid@googlemail.com
ЛИТЕРАТУРА
$
1. Dienes L., Edsall G. Observations on the L-organism of Klieneberger // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1937. - Vol. 36. - P. 740-744.
2. Shepard M.C. The recovery of pleuropneumonia-like organisms from Negro men with and without nongonococcal urethritis // Am. J. Syph. Gonorrhea Vener. Dis. - 1954. - Vol. 38. -P. 113-124.
3. Tay lor-Robin son D. The role of mycoplasmas in pregnancy out-come // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2007. -Vol. 21. - P. 425-438.
4. Tay lor-Robin son D., Tully J.G. Mycoplasmas, ureaplasmas, spiroplasmas and related organisms // Top-ley and Wilson's Systematic Bacteriology / Eds A. Balows, B.I. Duerden. 9th ed. -London: Arnold, 1998. - P. 799-827.
5. Mycoplasmas: Molecular Biology and Pathogenesis / Eds J. Maniloff, R.N. McElhaney, L.R. Finch, J.B. Baseman. -Washington, DC: American Society of Microbiology, 1992.
6. Waites K.B., Rikihisa Y., Tay lor-Robin son D. Mycoplasma and Ureaplasma // Manual of Clinical Microbiology / Eds P.R. Murray, E.J. Baron, J.H. Jorgensen, M.A. Pfaller, R.H. Yolken. 8th ed. - Washington, DC: ASM Press, 2003. - P. 972-990.
7. RuiterM., Wentholt H.M.M. The occurrence of a pleuropneumia-like organism in fuso-spirillary infections of the human genital mucosa // J. Invest. Dermatol. - 1952. - Vol. 18. - P. 313-325.
8. Blanchard A., Hamrick W., Duffy L. et al. Use of the polymerase chain reaction for detection of Mycoplasma fermentans and Mycoplasma genitalium in the urogenital tract and amniotic fluid // Clin. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 17(Suppl. 1). -P .S272-279.
9. Taylor-Robinson D. Infections due to species of Mycoplasma and Ureaplasma: an update // Clin. Infect. Dis. - 1996. -Vol. 23. - P. 671-682.
10. Robertson J.A., Stemke G.W., Davis J.W. Jr et al. Proposal of Ureaplasma parvum sp. nov. and emended description of Ureaplasma urealyticum (Shepard et al. 1974) Robertson et al. 2001 // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. - 2002. - Vol. 52. -P. 587-597.
11. Taylor-Robinson D. Mycoplasma genitalium - an update // Int. J. STD AIDS. - 2002. - Vol. 13. - P. 145-151.
12. Luki N., Lebel P., Boucher M. et al. Comparison of polymerase chain reaction assay with culture for detection of genital mycoplasmas in perinatal infections // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 17. - P. 255-263.
13. Lee Y.H., McCormack W.M., Marcy S.M., Klein J.O. The genital mycoplasmas. Their role in disorders of reproduction and in pediatric infections // Pediatr. Clin. North Am. - 1974. -Vol. 21. - P. 457-466.
14. Foy H., Kenny G., Bor E. et al. Prevalence of Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum (T strains) in urine of adolescents // J. Clin. Microbiol. - 1975. - Vol. 2. - P. 226-230.
15. Hammerschlag M.R., Alpert S., Rosner I. et al. Microbiology of the vagina in children: normal and potentially pathogenic organisms // Pediatrics. - 1978. - Vol. 62. - P. 57-62.
16. McCormack W.M., Lee Y.H., Zinner S.H. Sexual experience and urethral colonization with genital mycoplasmas. A study in normal men // Ann. Intern. Med. - 1973. - Vol. 78. - P. 696-698.
17. McCormack W.M., Almeida P.C., Bailey P.E. et al. Sexual activity and vaginal colonization with genital mycoplasmas // JAMA. -1972. - Vol. 221. - P. 1375-1377.
18. Tay lor-Robin son D., McCormack W.M. Mycoplasmas in human genito-urinary infections // The Mycoplasmas. Vol. 2, Hostparasite Relationships / Eds J.G. Tully, R.F. Whitcomb. -New York: Academic Press, 1979. - P. 307-366.
19. Taylor-Robinson D., Munday P.E. Mycoplasmal infection of the female genital tract and its complications // Genital infections in Women / Ed. M.J. Hare. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988. - P. 228-247.
20. Furr P.M., Taylor-Robinson D. Factors influencing the ability of differ-ent mycoplasmas to colonize the genital tract of hormone-treated female mice // Int. J. Exp. Pathol. -1993. - Vol. 74. - P. 97-101.
21. Oakeshott P., Aghaizu A., Hay P. et al. Is Mycoplasma genitalium in women ''The new Chlamydia?'' Community based prospective cohort study // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 51. - P. 11601166.
22. Andersen B., Sokolowski I., Ostergaard L. et al. Mycoplasma genitalium: prevalence and behavioural risk factors in the general population // Sex. Transm. Infect. - 2007. -Vol. 83. - P. 237-241.
64
23. Hamasuna R., Imai H., Tsukino H. et al. Prevalence of Mycoplasma genitalium among female students in vocational schools in Japan // Sex. Transm. Infect. - 2008. - Vol. 84. -P. 303-305.
24. Oakeshott P., Hay P., Taylor-Robinson D. et al. Prevalence of Mycoplasma genitalium in early pregnancy and relationship between its presence and pregnancy outcome // BJOG. -2004. - Vol. 111. - P. 1464-1467.
25. Manhart L.E., Holmes K.K., Hughes J.P. et al. Mycoplasma genitalium among young adults in the United States: an emerging sexually transmitted infection // Am. J. Public Health. - 2007. - Vol. 97. - P. 1118-1125.
26. Lawton B.A., Rose S.B., Bromhead C. et al. High prevalence of Mycoplasma genitalium in women presenting for termination of pregnancy // Contraception. - 2008. - Vol. 77. - P. 294-298.
27. Razin S., Jacobs E. Mycoplasma adhesion // J. Gen. Microbiol. -1992. - Vol. 138. - P. 407-422.
28. Pararas M.V., Skevaki C.L., Kafetzis D.A. Preterm birth due to maternal infection: causative pathogens and modes of prevention // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2006. -Vol. 25. - P. 562-569.
29. Romero R., Espinoza J., Goncalves L.F. et al. Inflammation in preterm and term labour and delivery // Semin. Fetal Neonatal Med. - 2006. - Vol. 11. - P. 317-326.
30. Madinger N.E., Greenspoon J.S., Ellrodt A.G. Pneumonia during pregnancy: has modern technology improved maternal and fetal out-come? // Am. J. Obstet. Gynecol. -1989. - Vol. 161. - P. 657-662.
31. Sullivan A.D., Nyirenda T., Cullinan T. et al. Malaria infection during pregnancy: intrauterine growth retardation and preterm delivery in Malawi // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 179. - P. 1580-1583.
32. Riggall F., Salkind G., Spellacy W. Typhoid fever complicating pregnancy // Obstet. Gynecol. - 1974. - Vol. 44. - P. 117-121.
33. Fidel P.L. Jr, Romero R., Wolf N. et al. Systemic and local cytokine profiles in endotoxin-induced preterm parturition in mice // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 170. - P. 1467-1475.
34. Gomez R., Ghezzi F., Romero R. et al. Premature labor and intra-amniotic infection. Clinical aspects and role of the cytokines in diagnosis and pathophysiology // Clin. Perinatal. - 1995. -Vol. 22. - P. 281-342.
35. Fidel P., Ghezzi F., Romero R. et al. The effect of antibiotic therapy on intrauterine infection-induced preterm parturition in rabbits // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2003. - Vol. 14. -P. 57-64.
36. Challis J.R., Lockwood C.J., Myatt L. et al. Inflammation and pregnancy // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16. - P. 206-215.
37. Keelan J.A., Blumenstein M., Helliwell R.J. et al. Cytokines, prostaglandins and parturition - a review // Placenta. -2003. - Vol. 24 (Suppl. A). - P. S33-46.
38. Stacey C.M., Munday P.E., Taylor-Robinson D. et al. A longitudinal study of pelvic inflammatory disease // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1992. - Vol. 99. - P. 994-999.
39. Mardh P.A., Westrom L. Tubal and cervical cultures in acute salpingitis with special reference to Mycoplasma hominis and T-strain mycoplasmas // Br. J. Vener. Dis. - 1970. - Vol. 46. -P. 179-186.
40. Mardh P.A. Mycoplasmal PID: a review of natural and experimental infections // Yale J. Biol. Med. - 1983. -Vol. 56. - P. 529-536.
41. Jurstrand M., Jensen J.S., Magnuson A. et al. A serological study of the role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease and ectopic pregnancy // Sex. Transm. Infect. - 2007. -Vol. 83. - P. 319-323.
42. Galask R.P., Varner M.W., Petzold C.R., Wilbur S.L. Bacterial attachment to the chorioamniotic membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1984. - Vol. 148. - P. 915-928.
43. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P. et al. The preterm parturition syndrome // BJOG. - 2006. - Vol. 113 (Suppl. 3). -P. 17-42.
44. Watts D.H., Krohn M.A., Hillier S.L., Eschen bach D.A. The association of occult amniotic fluid infection with gestational age and neonatal outcome among women in preterm labor // Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 79. - P. 351-357.
45. Donders G.G., Van Calsteren K., Bellen G. et al. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis dur-ing the first trimester of pregnancy // BJOG. - 2009. - Vol. 116. - P. 1315-1324.
46. Lamont R.F., Taylor-Robinson D. The role of bacterial vaginosis, aero-bic vaginitis, abnormal vaginal flora and the risk of preterm birth // BJOG. - 2010. - Vol. 117. - P. 119-120.
47. Kurki T., Sivonen A., Renkonen O.V. et al. Bacterial vaginosis in early pregnancy and pregnancy outcome // Obstet. Gynaecol. -1992. - Vol. 80. - P. 173-177.
48. Hay P.E., Lamont R.F., Tay lor-Robin son D. et al. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage // BMJ. - 1994. -Vol. 308. - P. 295-298.
49. Gravett M.G., Nelson H.P., DeRouen T. et al. Independent associations of bacterial vaginosis and Chlamydia trachomatis infection with adverse pregnancy outcome // JAMA. - 1986. -Vol. 256. - P. 1899-903.
50. Holst E., Goffeng A.R., Andersch B. Bacterial vaginosis and vaginal microorganisms in idiopathic premature labor and association with pregnancy outcome // J. Clin. Microbiol. -1994. - Vol. 32. - P. 176-86.
51. Riduan J.M., Hillier S.L., Utomo B. et al. Bacterial vaginosis and prematurity in Indonesia: asso-ciation in early and late pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. -P. 175-178.
52. Hillier S.L., Nugent R.P., Eschenbach D.A. et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infec-tions and Prematurity Study Group // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. -P. 1737-1742.
53. Rosenstein I.J., Morgan D.J., Sheehan M. et al. Bacterial vaginosis in pregnancy: distribution of bacterial species in different gram-stain categories of the vaginal flora // J. Med. Microbiol. - 1996. - Vol. 45. - P. 120-126.
54. Lee S.E., Romero R., Kim E.C., Yoon B.H. A high Nugent score but not a positive culture for genital mycoplasmas is a risk factor for spontaneous preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 212-217.
55. Koutsky L.A., Stamm W.E., Brunham R.C. et al. Persistence of Mycoplasma hominis after therapy: importance of tetracycline resistance and of coexisting vaginal flora // Sex. Transm. Dis. -1983 (Suppl. 4). - P. 374-381.
56. Elder H.A., Santamarina B.A., Smith S., Kass E.H. The natural history of asymptomatic bacteriuria during pregnancy: the effect of tetracycline on the clinical course and the outcome of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1971. - Vol. 111. -P. 441-462.
57. Klein J.O., Buckland D., Finland M. Colonization of newborn infants by mycoplasmas // N. Engl. J. Med. - 1969. - Vol. 280. -P. 1025-1030.
58. Braun P., Lee Y.H., Klein J.O. et al. Birth weight and genital mycoplasmas in pregnancy// N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 284. -P. 167-171.
59. Ross J.M., Furr P.M., Taylor-Robinson D. et al. The effect of genital mycoplasmas on human fetal growth // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88. - P. 749-755.
60. McCormack W.M., RosnerB., Lee Y.H. et al. Effect on birth weight of erythromycin treatment of pregnant women // Obstet. Gynecol. - 1987. - Vol. 69. - P. 202-207.
61. Eschenbach D.A., Nugent R.P., Rao A.V. et al. A randomized placebo-controlled trial of erythro-mycin for the treatment of Ureaplasma urealyticum to prevent premature delivery. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 164. - P. 734-742.
#
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
65
$
62. Di Musto J.C., Bohjalian O., Millar M. Mycoplasma hominis type I infection and pregnancy // Obstet. Gynecol. - 1973. -Vol. 41. - P. 33-37.
63. Romano N., Scarlata G., Cadili G., Carollo F. Mycoplasmas in pregnant women and in newborn infants // Boll. Ist. Sieroter. Milan. - 1976. - Vol. 55. - P. 568-572.
64. Averbuch B., Mazor M., Shoham-Vardi I. et al. Intra-uterine infection in women with preterm premature rupture of membranes: maternal and neonatal characteristics // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1995. - Vol. 62. - P. 25-29.
65. Kim M., Kim G., Romero R. et al. Biovar diversity of Ureaplasma urealyticum in amniotic fluid: distribution, intra-uterine inflammatory response and pregnancy outcomes // J. Perinat. Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 146-152.
66. Kirchner L., Helmer H., Heinze G. et al. Amnionitis with Ureaplasma urealyticum or other microbes leads to increased morbidity and prolonged hospitalization in very low birth weight infants // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. -Vol. 134. - P. 44-50.
67. Romero R., Garite T.J. Twenty percent of very preterm neonates (23-32 weeks of gestation) are born with bacteremia caused by genital Mycoplasmas // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. -Vol. 198. - P. 1-3.
68. Goldenberg R.L., Andrews W.W., Goepfert A.R. et al. The Alabama Preterm Birth Study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborn infants // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. -Vol. 198. - P. 43-45.
69. Lamont R.F., Taylor-Robinson D., Wigglesworth J.S. et al. The role of mycoplasmas, ureaplasmas and chlamydiae in the genital tract of women presenting in spontaneous early preterm labour // J. Med. Microbiol. - 1987. - Vol. 24. - P. 253-257.
70. Munday P.E., Porter R., Falder P.F. et al. Spontaneous abortion -an infectious aetiology? // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1984. -Vol. 91. - P. 1177-1180.
71. GovenderS., Theron G.B., Odendaal H.J., Chalkley L.J. Prevalence of genital mycoplasmas, ureaplasmas and chlamydia in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 29. - P. 698-701.
72. Lamont R.F., Taylor-Robinson D., Newman M. et al. Spontaneous early preterm labour associated with abnormal genital bacterial colonization // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1986. - Vol. 93. -P. 804-810.
73. Mitsunari M., Yoshida S., Deura I. et al. Cervical Ureaplasma urealyticum colonization might be associated with increased incidence of preterm delivery in pregnant women without prophlogistic microorganisms on routine examination // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2005. - Vol. 31. - P. 16-21.
74. Harada K., Tanaka H., Komori S. et al. Vaginal infection with Ureaplasma urealyticum accounts for pre-term delivery via induction of inflammatory responses // Microbiol. Immunol. -2008. - Vol. 52. - P. 297-304.
75. Abele-Horn M., Scholz M., Wolff C., Kolben M. High-density vaginal Ureaplasma urealyticum colonization as a risk factor for chorioamnionitis and preterm delivery // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2000. - Vol. 79. - P. 973-978.
76. Namba F., Hasegawa T., Nakayama M. et al. Placental features of chorioamnionitis colonized with Ureaplasma species in preterm delivery // Pediatr. Res. - 2010. - Vol. 67. - P. 166-172.
77. Kim K.W., Romero R., Park H.S. et al. A rapid matrix metalloproteinase-8 bedside test for the detection of intraamniotic inflammation in women with preterm premature rupture of membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. -Vol. 197. - P. 292-295.
78. Gauthier D.W., Meyer W.J., Bieniarz A. Expectant management of premature rupture of membranes with amniotic fluid cultures positive for Ureaplasma urealyticum alone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 170. - P. 587-590.
79. Yoon B.H., Chang J.W., Romero R. Isolation of Ureaplasma urealyticum from the amniotic cavity and adverse outcome in preterm labor // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. -P. 77-82.
80. GerberS., Vial Y., Hohlfeld P., Witkin S.S. Detection of Ureaplasma urealyticum in second-trimester amniotic fluid by polymerase chain reaction correlates with subsequent preterm labor and delivery // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187. - P. 518-521.
81. Yoon B.H., Romero R., Lim J.H. et al. The clinical significance of detecting Ureaplasma urealyticum by the polymerase chain reaction in the amniotic fluid of patients with preterm labor // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 189. - P. 919-924.
82. Lee S.E., Romero R., Jung H. et al. The inten-sity of the fetal inflammatory response in intraamniotic inflammation with and without microbial invasion of the amniotic cavity // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 197. - P. 294-296.
83. Jacobsson B., Mattsby-Baltzer I., Andersch B. et al. Microbial invasion and cytokine response in amniotic fluid in a Swedish population of women with preterm prelabor rupture of membranes // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2003. -Vol. 82. - P. 423-431.
84. Jacobsson B., Aaltonen R., Rantakokko-Jalava K. et al. Quantification of Ureaplasma urealyticum DNA in the amniotic fluid from patients in PTL and pPROM and its relation to inflammatory cytokine levels // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -2009. - Vol. 88. - P. 63-70.
85. Holst R.M., Hagberg H., Wennerholm U.B. et al. Prediction of spontaneous preterm delivery in women with preterm labor: analysis of multiple proteins in amniotic and cervical fluids // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 114. - P. 268-277.
86. Aaltonen R., Heikkinen J., Vahlberg T. et al. Local inflammatory response in choriodecidua induced by Ureaplasma urealyticum // BJOG. - 2007. - Vol. 114. - P. 1432-1435.
87. Park C.W., Moon K.C., Park J.S. et al. The involvement of human amnion in histologic chorioamnionitis is an indicator that a fetal and an intra-amniotic inflammatory response is more likely and severe: clinical implications // Placenta. - 2009. -Vol. 30. - P. 56-61.
88. Olomu I.N., Hecht J.L., Onderdonk A.O. et al. Perinatal correlates of Ureaplasma urealyticum in placenta parenchyma of singleton pregnancies that end before 28 weeks of gestation // Pediatrics. - 2009. - Vol. 123. - P. 1329-1336.
89. Onderdonk A.B., Delaney M.L., DuBois A.M. et al. Detection of bacteria in placental tissues obtained from extremely low gestational age neonates // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. -Vol. 198. - P. 110-117.
90. Abele-Horn M., Wolff C., Dressel P. et al. Associ-ation of Ureaplasma urealyticum biovars with clinical outcome for neonates, obstetric patients, and gynecological patients with pelvic inflammatory disease // J. Clin. Microbiol. - 1997. -Vol. 35. - P. 1199-1202.
91. Kataoka S., Yamada T., Chou K. et al. Association between preterm birth and vaginal colonization by mycoplasmas in early pregnancy // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44. -P. 51-55.
92. Moss T.J., Knox C.L., Kallapur S.G. et al. Experimental amniotic fluid infection in sheep: effects of Ureaplasma parvum serovars 3 and 6 on preterm or term fetal sheep // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 122-128.
93. Novy M.J., Duffy L., Axthelm M.K. et al. Ureaplasma parvum or Mycoplasma hominis as sole pathogens cause chorioamnionitis, preterm delivery, and fetal pneumonia in rhesus macaques // Reprod. Sci. - 2009. - Vol. 16. - P. 56-70.
94. Keane F.E., Thomas B.J., Gilroy C.B. et al. The association of Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma genitalium with bacterial vaginosis: observations on heterosexual women and their male partners // Int. J. STD AIDS. - 2000. - Vol. 11. - P. 356-360.
66
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
95. Lu G.C., Schwebke J.R., Duffy L.B. et al. Midtrimester vaginal Mycoplasma genitalium in women with subsequent spontaneous preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. -2001. - Vol. 185. - P. 163-165.
96. Labbe A.C., Frost E., Deslandes S. et al. Mycoplasma genitalium is not associated with adverse outcomes of pregnancy in Guinea-Bissau // Sex. Transm. Infect. - 2002. - Vol. 78. -P. 289-291.
97. Edwards R.K., Ferguson R.J., Reyes L. et al. Assessing the relationship between preterm delivery and various microorganisms recovered from the lower genital tract // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2006. - Vol. 19. - P. 357-363.
98. Wallace R.J. Jr, Alpert S., Browne K. et al. Isolation of Mycoplasma hominis from blood cultures in patients with postpartum fever // Obstet. Gynecol. - 1978. - Vol. 51. -P. 181-185.
99. Bjornelius E., Jensen J.S., Lidbrink P. Conjunctivitis associated with Mycoplasma genitalium infection // Clin. Infect. Dis. -2004. - Vol. 39. - P. e67-9.
100. Steytler J.G. Studies on endogenous infection by vaginal mycoplasma based on positive cord-blood cultures // S. Afr. J. Obstet. Gynaecol. - 1970. - Vol. 8. - P. 14-22.
101. Cassell G.H., Waites K.B., Crouse D.T. et al. Association of Ureaplasma urealyticum infection of the lower respiratory tract with chronic lung disease and death in very-low-birth-weight infants // Lancet. - 1988. - Vol. 2. - P. 240-245.
102. Payne N.R., Steinberg S.S., Ackerman P. et al. New prospective studies of the association of Ureaplasma urealyticum colonization and chronic lung disease // Clin. Infect. Dis. -1993. - Vol. 17(Suppl. 1). - P. S117-121.
103. Agarwal P., Rajadurai V.S., Pradeepkumar V.K., Tan K.W. Ureaplasma urealyticum and its association with chronic lung disease in Asian neonates // J. Paediatr. Child Health. -2000. - Vol. 36. - P. 487-490.
104. Benstein B.D., Crouse D.T., Shanklin D.R., Ourth D.D. Ureaplasma in lung. 2. Association with bronchopulmonary dysplasia in premature newborns // Exp. Mol. Pathol. - 2003. -Vol. 75. - P. 171-177.
105. Colaizy T.T., Morris C.D., Lapidus J. et al. Detection of ureaplasma DNA in endotracheal samples is associated with bron-chopulmonary dysplasia after adjustment for multiple risk factors // Pediatr. Res. - 2007. - Vol. 61. - P. 578-583.
106. Walsh W.F., Butler J., Coalson J. et al. A primate model of Ureaplasma urealyticum infection in the pre-mature infant with hyaline membrane disease // Clin. Infect. Dis. - 1993. -Vol. 17 (Suppl. 1). - P. S158-162.
107. Mabanta C.G., Pryhuber G.S., Weinberg G.A., Phelps D.L. Erythromycin for the prevention of chronic lung disease in intubated preterm infants at risk for, or colonized or infected with Ureaplasma urealyticum // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Is. 4:CD003744.
108. Walls S.A., Kong L., Leeming H.A. et al. Antibiotic prophylaxis improves Ureaplasma-associated lung disease in suckling mice // Pediatr. Res. - 2009. - Vol. 66. - P. 197-202.
109. Normann E., Lacaze-Masmonteil T., Eaton F. et al. A novel mouse model of Ureaplasma-induced perinatal inflammation: effects on lung and brain injury // Pediatr. Res. - 2009. -Vol. 65. - P. 430-436.
110. Gomez R., Romero R., Nien J.K. et al. Antibiotic administration to patients with preterm premature rupture of membranes does not eradicate intra-amniotic infection // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2007. - Vol. 20. - P. 167-173.
111. Taylor-Robinson D., Davies H.A., Sarathchandra P., Furr P.M. Intracellular location of mycoplasmas in cultured cells demonstrated by immunocytochemistry and electron microscopy // Int. J. Exp. Pathol. - 1991. - Vol. 72. -P. 705-714.
112. Romero R., Schaudinn C., Kusanovic J.P. et al. Detection of a microbial biofilm in intraamniotic infection // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 135.
113. Smorgick N., Frenkel E., Zaidenstein R. et al. Antibiotic treatment of intra-amniotic infection with Ureaplasma urealyticum. A case report and literature review // Fetal Diagn. Ther. - 2007. - Vol. 22. - P. 90-93.
114. Taylor-Robin son D., Bebear C. Antibiotic susceptibilities of mycoplasmas and treatment of mycoplasmal infections // J. Antimicrob. Chemother. - 1997. - Vol. 40. - P. 622-630.
115. Ugwumadu A. Role of antibiotic therapy for bacterial vaginosis and intermediate flora in pregnancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2007. - Vol. 21. - P. 391-402.
116. Lamont R.F., Nhan-Chang C.-L., Sobel J.D., Romero R. Clindamycin used in early pregnancy in women with abnormal vaginal flora for the prevention of preterm birth: a systematic review. Proceedings of the Annual Meeting of the Infectious Disease Society for Obstetrics and Gynecology. - Santa Fe, New Mexico, USA, Aug. 2010.
117. Kenyon S.L., Taylor D.J., Tarnow-Mordi W. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group // Lancet. -2001. - Vol. 357. - P. 989-994.
118. Kenyon S., Pike K., Jones D.R. et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1319-1327.
119. Lamont R.F., Taylor-Robinson D., Hay P.E. Antibiotics for adverse outcomes of pregnancy // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - P. 1728-1729.
120. Lamont R.F. Association between cerebral palsy and erythromycin // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 26.
121. Taylor-Robinson D., Furr P.M. Clinical antibiotic resistance of Ureaplasma urealyticum // Pediatr. Infect. Dis. - 1986. -Vol. 6(Suppl.). - P. S335-337.
122. Workowski K.A., Berman S.M. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006 // MMWR Recomm. Rep. - 2006. -Vol. 55(RR-11). - P. 1-94.
123. Haggerty C.L., Totten P.A., Astete S.G. et al. Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory disease // Sex. Transm. Infect. - 2008. -Vol. 84. - P. 338-342.
124. Ogasawara K.K., Goodwin T.M. Efficacy of azithromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonization in women at risk for preterm delivery // J. Matern. Fetal Med. - 1999. -Vol. 8. - P. 12-16.
125. Heikkinen T., Laine K., Neuvonen P.J., Ekblad U. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin // BJOG. -2000. - Vol. 107. - P. 770-775.
126. Witt A., Sommer E.M., Cichna M. et al. Placental passage of clarithromycin surpasses other macrolide antibiotics // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 188. - P. 816-819.
#
67
