CC BY
174
М.ЭНГЕЛЬХАРД, д.м.н., профессор, Центр миеломы Университетской клиники г. Фрайбурга, Германия
Миеломная болезнь - успех в лечении или новые препараты?
Миеломная болезнь (множественная миелома) — это онкологическое заболевание костного мозга, при котором вырождаются плазматические клетки кроветворной системы. Миелома составляет 1% всех злокачественных новообразований и до 10% гематологических малигном. В Европе данное заболевание встречается у 4 из 100 000 человек в год. Риск развития миеломы увеличивается с возрастом, а средний возраст начала заболевания приходится на 69 лет.
Ключевые слова: миелома, костный мозг, моноклональная гаммапатия, гиперплоидия, плазмоци-ты, трансплантация
еспецифические симптомы миеломы часто остаются нераспознанными, и почти у 60% пациентов диагноз ставят на запущенной стадии. Следует отметить, что такие важные симптомы, как боли или переломы костей, могут возникать уже в начале болезни, в среднем более чем за 6 месяцев до окончательного подтверждения диагноза. В связи с этим крайне важно как можно раньше объединить усилия всех участвующих в диагностике и лечении миеломы врачей.
Моноклональная гаммапатия не-уточненной этиологии представляет собой «преформу миеломы», которая определяется как бессимптомная предраковая клональная пролиферация плазмоцитов и встречается у 3% людей старше 50 лет. Обычно моноклональную гаммапатию выявляют случайно, когда проводят электрофорез белков по поводу различных клинических симптомов (периферическая нейропатия, васкулит, гемолитическая анемия, экзантема кожи, гиперкальциемия) или из-за отклонения лабораторных показателей (ускорение СОЭ). Даже если определяются моноклональные иммуноглобулины, плазмоцитарная инфильтрация костного мозга при моноклональной гамма-патии незначительная, а типичные симптомы миеломы, например анемия, остеолиз, нарушение функции почек и иммунодефицит, отсутствуют.
Риск трансформации моноклональной гаммапатии в множественную миелому составляет 1% в год. У пациентов с или ^-моноклональной гаммапатией может наблюдаться переход в миеломную болезнь, ^-/АН-амилоидоз или ассоциированные плазмоцитарные заболевания. Однако в 2 больших исследованиях показано, что почти у всех пациентов с множественной миеломой ей предшествовала
■ Боли или переломы костей могут возникать уже в начале болезни, в среднем более чем за 6 месяцев до окончательного подтверждения диагноза.
моноклональная гаммапатия и в течение >8 лет до постановки диагноза у 75% выявляли М-протеин.
Моноклональная гаммапатия выявляется у 1—2% взрослого населения Швеции, США, Франции и Японии. Заболеваемость увеличивается с возрастом, особенно после 70 лет. Частота поражения африканцев и афроамериканцев в 2—3 раза выше, чем кавказцев. В одном большом эпидемиологическом исследовании электрофорез белка проводили у 21463 обследуемых старшей возрастной категории. Распространенность моноклональной гаммапатии в группах >50, >70 и >85 лет составила 3,2, 5,3 и 7,5% соответственно.
Патогенетические механизмы моно-клональной гаммапатии до конца не ясны. В качестве возможных триггерных факторов рассматриваются различные иммунологические состояния.
Моноклональная гаммапатия диагностируется по следующим трем критериям:
1. Наличие моноклональных парапротеинов (ДО, ДО или ДО) в концентрации <3 г/дл, определенных в плазме крови с помощью электрофореза или методом иммуно-фиксации.
2. Менее 10% клональных плазмоцитов в костном мозге.
3. Отсутствие органных проявлений или симптомов (отсутствие СМВ-критериев = С: гиперкальциемия, & почечная недостаточность, А: анемия, В: остеолиз или остеопо-роз).
Н ДИАГНОСТИКА МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИИ И МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ
Для выявления моноклональной гаммапатии или мие-ломной болезни необходимо проведение ряда первичных исследований, таких как общий анализ крови, определение уровней кальция и креатинина, электрофорез белков плазмы и мочи, а также иммунофиксация. Наряду с количест-
пти медицинский
совет №1-2 2011
венной оценкой иммуноглобулинов (парапротеинов) можно проанализировать содержание свободных легких цепей, соотношение их каппа- и лямбда-фракций. Костный статус оценивают по парижской схеме (рентген черепа, позвоночника, таза). Для более точного исключения предрасполагающего к переломам остеолиза (позвоночник) при необходимости проводят КТ/МРТ/ПЭТ. Сцинтиграфия скелета при миеломе или гаммапатии не обладает диагностической силой. Учитывая нефротоксичность йодсодержащих контрастных препаратов, следует по возможности избегать их использования.
Биопсию костного мозга выполняют при уровне М-протеина >1,5 г/дл, не IgG-моноклональной гаммапатии и патологических показателях легких цепей иммуноглобулинов. Анемия неясной этиологии, почечная недостаточность, гиперкальциемия или поражение костной ткани не являются показанием для проведения биопсии.
В связи с низкой пролиферативной активностью и незначительной плазмоцитарной инфильтрацией костного мозга традиционная цитогенетика при моноклональной гаммапатии неуточненной этиологии в целом не отличается от нормы. Тем не менее при использовании более чувствительных методов достаточно часто выявляются хромосомные аномалии. Например, интерфазная флуоресцентная гибридизация (FISH) показывает, что у половины больных имеет место анеуплоидия (особенно гиперплоидия = увеличение числа хромосом), а у второй половины — IgH-транслокации в хромосоме 14q32: t (11; 14), t (4; 14), t (6; 14), t (14; 16), t (14; 20). Эти изменения, а также делеции в 13 хромосоме не позволяют дифференцировать монокло-нальную гаммапатию от миеломы. При миеломной болезни с помощью традиционного цитогенетического исследования или FISH пациентов распределяют на группы стандартного (75% лиц) и высокого риска (25%; del 13, гиподиплои-дия, del 17p, t (4; 14), t (14; 16)).
ФАКТОРЫ РИСКА МОНОКЛОНАЛЬНОЙ ГАММАПАТИИ НЕУТОЧНЕННОЙ ЭТИОЛОГИИ
Хотя в настоящее время не установлено очевидных факторов, предрасполагающих к прогрессированию миеломы, некоторые факторы риска все-таки известны. К ним относят уровень М-про-теина >1,5 г/дл и ^М- или ^Л-гамма-патию в противопоставление с ^-ассоциированными заболеваниями. В одном из ретроспективных исследований также описано, что при патологическом каппа/лямбда отношении легких цепей иммуноглобулинов в плазме риск увеличивается в 2,5 раза. На основании этих трех факторов построены модели стратификации риска.
Н ХАРАКТЕРИСТИКА, ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ
Множественная миелома характеризуется экспансивным ростом клона плазмоцитов, инфильтрующего костный мозг пациента, ведущего к деструкции костной ткани, нарушающего гемопоэз, а также функции различных органов, особенно почек. На момент постановки диагноза пациенты в основном жалуются на боли в костях.
В большинстве случаев поражение костей миеломой распознается довольно поздно. Боль в спине изменчивого ревматического характера ошибочно классифицируется как дегенеративные изменения позвоночника. Типичными являются локальная болезненность при перкуссии и простреливающие боли при кашле или поднятии тяжестей. У некоторых пациентов первым симптомом служит перелом в области остеолиза, возникающий на фоне неадекватного по силе травматического воздействия.
Частые инфекции развиваются вследствие обусловленного миеломной болезнью гуморального иммунодефицита. Во многих случаях лавинообразно протекающие бакте-
Моноклональная гаммапатия Бессимптомная миелома Симптоматическая миелома
— M-протеин в плазме <30 г/л — M-протеин в плазме 30 г/л — M-протеин в плазме и/или в моче
— Клональные плазмоциты — Клональные плазмоциты — Клональные плазмоциты
в костном мозге <10% в костном мозге 10% в костном мозге >20%*
— Нет данных о поражении — Нет данных о поражении — Ассоциированное поражение
органов-мишеней органов-мишеней или наличии органов или тканей
солитарнoй плазмоцитомы
* При флуоресцентной сортировке клеток (FACS-анализ) >90% плазмоцитов с «неопластическим» фенотипом.
■ Моноклональная гамма-патия выявляется у 1—2% взрослого населения Швеции, США, Франции и Японии. Заболеваемость увеличивается с возрастом, особенно после 70 лет.
медицинскии
совет №1-2 2011
риальные инфекции верхних дыхательных путей осложняются пневмониями, бронхитами и синуситами. Значительно реже инфекционный процесс затрагивает кожу, уроге-нитальный и гастроинтестинальный тракты. Если раньше наблюдали преимущественно грампо-ложительные инфекции, то сегодня на фоне интенсивной терапии также обнаруживают грамотрицательные штаммы. Дополнительный, индуцированный лечением миеломной болезни клеточный иммунодефицит способствует развитию вирусных инфекций, таких как Herpes zoster.
В качестве общих симптомов злокачественных системных заболеваний могут встречаться утомляемость и снижение переносимости нагрузок. Однако они неспецифичны и нередко сопровождают выраженную анемию, которая является частым симптомом болезни, возникающим из-за плаз-моцитарной инфильтрации костного мозга.
На момент постановки диагноза в среднем у 10% пациентов наблюдается гипер-кальциемия, которая приводит к нарушению функции почек и сопровождается такими симптомами, как полиурия, жажда, эксикоз, тошнота и рвота.
У некоторых пациентов клиническая картина уремии является первым проявлением болезни. Почечная недостаточность в рамках нефрокальциноза, па-рапротеинемического или амилоидного нефроза является определяющим прогноз фактором.
Н КЛАССИФИКАЦИЯ И ТЕЧЕНИЕ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ
Для определения стадии заболевания, потребности в терапии или прогноза используют классификацию Дьюри — Салмона или международную классификацию (ISS). При I стадии по Дьюри — Салмону системная терапия не рекомендуется, в то время как на II/III стадии предполагается ее проведение. Ранняя превентивная терапия миеломы как низкозлокачественной инертной лимфомы нецелесообразна, т.к. не влияет на продолжительность жизни больных.
H ТЕРАПИЯ
Стандартными методами лечения миеломы являются лучевая и химиотерапия, включая новые антимиеломные субстанции. Пациентам в возрасте до 70 лет можно проводить трансплантацию стволовых клеток. При так называемой ау-
■ Учитывая нефротоксич-ность йодсодержащих контрастных препаратов, следует по возможности избегать их использования.
Количество факторов риска Классификация гаммапатии по риску Риск прогрес-сирования гаммапатии в течение 20 лет(%)
3 Высокий риск 58%
2 Высокий-средний 37%
1 Низкий-средний 21%
0 Низкий 5%
тологичной трансплантации заимствуют собственные предшественники клеток крови, которые обладают способностью формировать любые клетки крови и костного мозга и таким образом полностью восстанавливать кроветворение после проведения интенсивной химиотерапии. После высокодозовой химиотерапии отобранные стволовые клетки снова подсаживаются в организм, где они колонизируют костный мозг. В идеале все опухолевые клетки в процессе лечения погибают, хотя единичные могут сохраняться и в последующем активизироваться, приводя к рецидиву заболевания. В связи с этим пациенты нуждаются в пристальном наблюдении и при необходимости — в возобновлении терапии.
Благодаря современным методам лечения, в т.ч. новым лекарственным средствам (ингибиторам протеасом (Бор-тезомибу) и иммуномодуляторам (Талидомиду, Леналидо-миду, Помалидомиду)), продолжительность жизни пациентов возросла с <1 года без лечения до 3—5 лет. Причем
этим возможности вышеназванных препаратов по влиянию на выживаемость не ограничиваются.
В отделении онкогема-тологии Университетской клиники г. Фрайбурга ежегодно проходят лечение около 200 пациентов с ми-еломной болезнью. Особое значение придается диагностике заболевания и максимально ориентированному на конкретного пациента лечению. Помимо этого в Университетской клинике г. Фрайбурга интенсивно ведутся научные исследования миеломы. Пока неизвестными остаются генетические причины заболевания. Дискуссионными остаются вопросы о влиянии факторов окружающей среды, кажущемся росте заболеваемости, возможно связанном с улучшающейся диагностикой, изменением возрастного состава популяции и увеличивающейся продолжительностью жизни. Описаны определенные изменения миеломных клеток, ассоциированные с прогнозом. К сожалению, несмотря на очевидный прогресс в системной и поддерживающей терапии, миеломную болезнь все еще относят к неизлечимым болезням, хотя ее механизмы стали более понятными. Однако новые терапевтические методы позволяют эффективнее лечить заболевания и значимо увеличивать продолжительность жизни. К тому же есть надежда, что в ближайшем будущем удастся получить действенное средство для достижения стойкой ремиссии миеломной болезни.
