CC BY
290
REVIEWS
© ПОНОМАРЕВ A.B., 2016
УДК 616.832-018.1:616-006.04]-092:612.017.1.064
Пономарев А.В.
МИЕЛОИДНЫЕ СУПРЕССОРНЫЕ КЛЕТКИ: ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, г. Москва, Россия
Существуют механизмы, активирующие и подавляющие действие иммунной системы, нарушения нормального функционирования которых может приводить к различным заболеваниям. В данном обзоре описаны некоторые из механизмов, подавляющих действие иммунной системы. В частности, это влияние миелоидных супрессорных клеток, детальное изучение которых в основном было связано с увеличением их количества при онкологических заболеваниях и подавлением ими противоопухолевого иммунитета. В работе рассмотрены механизмы снижения иммунного ответа миелоидными супрессорами и механизмы воздействия опухоли для вербовки миелоидных су-прессоров.
Ключевые слова: миелоидные супрессоры; MDSC; Т-клетки; аргиназа-1.
Для цитирования: Пономарев А.В. Миелоидные супрессорные клетки: общая характеристика. Иммунология. 2016; 37 (1): 47-50. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-47-50.
Ponomarev A.V.
MYELOID SUPPRESSOR CELLS: GENERAL CHARACTERISTICS
FSBSI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 115478, Moscow, Russia
There are mechanisms which activate and suppress the action of immune system, their malfunction can result in different diseases. This review describes some mechanisms which suppress the immune system's action. In particular, it is the influence of myeloid suppressor cells, the detail research of them is mainly related to increase of their number during the oncology and their suppression of anti-tumor immunity. The mechanisms of immune response reduction by myeloid suppressors and the mechanisms of the tumor recruitment of myeloid suppressor will be reviewed in this article.
Keywords: myeloid suppressor; MDSC; T cells; arginase-1.
citation: Ponomarev A.V. Myeloid suppressor cells: general characteristics. Immunologiya. 2016; 37 (1): 47-50. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-47-50.
For correspondence: Ponomarev Aleksandr V., postgraduate student of the laboratory of experimental diagnosis and bio-therapy of tumors, FSBSI "N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation, E-mail: [email protected]
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
введение
Недавние исследования описывают гетерогенную популяцию клеток миелоидного происхождения - супрессорные клетки (MDSC - myeloid derived suppressor cells) [1]. В русскоязычной литературе применяют термин миелоидные супрессоры (МС), который и будет использован в данном обзоре.
Иммунные супрессоры из костного мозга были описаны у мышей с опухолями в 1980-х годах [2]. В 1990-х гг. началось более интенсивное изучение этих клеток у онкологических больных и в мышиных моделях [3, 4]. MC включают гетерогенные популяции незрелых клеток миелоидной линии, имеющие общие функциональные и фенотипические характеристики. Эти клетки обнаруживаются в повышенном количестве в периферической крови и микроокружении солидных опухолей [5].
Известно, что MC подавляют противоопухолевый иммунитет. Также имеются данные, что MC участвуют в ангиоге-
Для корреспонденции: Пономарев Александр Васильевич, аспирант лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, E-mail: [email protected]
Funding. The study had no sponsorship.
Received 05.05.15 Accepted 18.06.15
незе и метастазировании. Количество МС увеличивается при многих патологических состояниях, включая инфекции, воспалительные заболевания, сепсис и травматический шок [6].
Происхождение
МС - клетки костного мозга миелоидного происхождения, присутствующие в крови, лимфатических узлах, селезенке, а также в опухолях и в тех тканях, где имеются иммунокомпетентные клетки. МС образуются в результате изменения дифференцировки гемопоэтического пути, ведущей к накоплению гетерогенной популяции незрелых миелоидных клеток. Миелоидные клетки-предшественники дифференцируются в костном мозге в незрелые миелоидные клетки. Именно на этом этапе клетки покидают костный мозг и выходят в периферическое кровообращение. Как правило, миелоидные клетки мигрируют в различные периферийные органы, где они подвергаются дифференцировке в зрелые миелоидные клетки, такие как макрофаги, дендритные клетки или гранулоциты. Однако в таких условиях, как инфекции [7], сепсис [8], травма [9], либо в микроокружении опухоли [10] дифференцировка незрелых миелоидных клеток в нормальные зрелые миелоидные клетки блокируется, и в то же время незрелые миелоидные клетки могут активироваться и становиться МС [6].
В настоящее время охарактеризованы две основные популя-
ОБЗОРЫ
ции МС: моноцитарные (M-MDSC) и полиморфноядерные (или гранулоцитарные) (PMN-MDSС) [11]. У мышей эти две группы отличаются механизмами подавления иммунитета [12, 13].
МС включают прямые предшественники дендритных клеток, макрофагов и гранулоцитов. В течение 24 часов культивирования с GM-СSF мышиные гранулоцитарные МС фено-типически и функционально напоминают нейтрофилы [14]. При культивировании с GM-СSF моноцитарные МС мышей в течение короткого времени также дифференцировались в макрофаги и дендритные клетки [15, 16]. С другой стороны, гипоксия в микроокружении опухоли направляет дифференциацию МС в опухоль-ассоциированные макрофаги [17].
Фенотип
МС имеют несколько подмножеств, отличающихся по фенотипу. Распространенность каждого подмножества связана с заболеванием. Ниже приведены фенотипы известных подмножеств МС у мыши и человека [11].
Фенотип мышиных МС:
- СD11b+ Ог-1+ СD11c- F4/80+/- СD124+
- PMN-MDSСs: СD11Ь+ Gr-1Ы Ly6Сlow Ly6G+ СD49d-
- M-MDSСs: СD11b+ Gr-1шld Ly6Сы Ly6G- СD49d+
Фенотип МС человека:
- СD11b+ СD14- СD33+ (PMN-MDSС могут так же экс-прессировать СD15 и/или СD66b)
- Lin- (СD3, СD14, СD16, СD19) HLA-DR-СD33+
- СD14+ HLA-DRlow/- - M-MDSС
У здоровых людей незрелые миелоидные клетки с фенотипом МС составляют приблизительно 0,5% от числа моно-нуклеарных клеток периферической крови [18]. Это значение увеличивается в несколько раз при различных заболеваниях [5, 19, 20].
Механизмы подавления иммунитета миелоидными супрессорами
MС используют множество механизмов влияния на врожденный и адаптивный иммунный ответ.
Воздействие на цитотоксические лимфоциты
Истощение питательных веществ для Т-лимфоцитов. Это истощение аргинина из окружающей среды с помощью аргиназы-1. L-аргинин является аминокислотой, необходимой для пролиферации Т-клеток и производства ^-цепи Т-клеточного рецептора (TСR). МС продуцируют фермент аргиназу-1, который разрушает аргинин, вызывает повреждение ^-цепи TСR, и тем самым блокируют активацию и пролиферацию Т-клеток [21-23].
МС так же лишают среду L-цистеина за счет его потребления и поглощения. Эта аминокислота необходима для активации Т-клеток. В окружающей среде она находится в форме цистина. Т-клетки не имеют возможности поглощать цистин и зависят от цистеина, который обычно производят зрелые дендритные клетки и макрофаги во время презентации антигена. Эти клетки поглощают цистин, расщепляют до цистеина и частично передают его Т-клеткам. МС поглощают цистин, но не передают его Т-клеткам [24].
Генерирование окислительного стресса за счет производства активных форм кислорода и азота. МС производят активные формы кислорода и азота с помощью ферментов ПАОРН-оксидазы и iNOS, соответственно. Хотя экспрессия iNOS в M1 макрофагах является отличительной чертой противоопухолевого фенотипа, у моноцитарных-MС экспрессия iNOS способствует супрессивной деятельности. Этот сдвиг в деятельности iNOS, вероятно, отражает взаимодействие iNOS с другими ферментами, производимыми MС, такими как аргиназа-1 и NADPH-оксидаза [11]. Например, совместная деятельность этих ферментов способствует производству пероксинитритов, которые катализируют нитрование TСR и тем самым предотвращают взаимодействие TСR с МНС-пептидом [25, 26].
МС препятствуют перемещению лимфоцитов. МС снижают экспрессию рецептора CD62L на CD4 и CD8 Т-клетках, необходимого для миграции к лимфатическому узлу. В результате Т-клетки не мигрируют в лимфатические узлы, где они могли бы быть активированы [27].
На поверхности MC может экспрессироваться молекула PD-L1, ингибирующая Т-клетки. Эта молекула связывается со своим рецептором PD-1 на Т-клетках и вызывает их инги-бирование или гибель [28].
Другие супрессивные механизмы, связанные с секрецией цитокинов активированными MC. Например, такими цито-кинами являются TGF-beta [29] и IL-10 [30].
NK-клетки и МС. По сравнению с описанием воздействия на Т-клетки, работ, изучающих воздействие МС на NK-клетки, существенно меньше. Но в целом в них описывают подавление NK-клеток миелоидными супрессорами. В опытах на мышах МС вызывали анергию NK-клеток через мембраносвязанный TGF-p. MC подавляли цитотоксичность NK-клеток, экспрессию NKG2D рецептора и производство IFN-y in vitro и in vivo. [31]. Схожие результаты были получены в других работах на мышиных моделях [32, 33]. В опыте с клетками человека МС подавляли цитотоксичность и секрецию цитокинов у NK-клеток. Это подавление зависело от клеточного контакта и наиболее значимым оказалось взаимодействие с рецептором NKp30 на NK-клетках [34].
МС и Treg-клетки
MC участвуют в привлечении и поддержке Treg CD4+ CD25+ клеток. Механизмы этого процесса до конца неизвестны, но могут включать в себя CD40-CD40L взаимодействия [35]. Другим механизмом привлечения Treg является способность МС продуцировать TGF-P [36].
MC могут способствовать опухолевому ангиогенезу и метастазированию
В экспериментах на мышах с опухолями МС продуцировали ММР9. В последующем некоторые MC дифференцировались в эндотелиальные клетки, которые поддерживали генерацию новых сосудов [37]. MC могут увеличивать устойчивость опухоли к анти-VEGF-терапии [38]. Есть исследования, показывающие, что Mc способствуют созданию иммунной толерантности в микроокружении метастазов [39, 40].
Факторы, воздействующие на Мс
Имеются данные, что опухоль может активно вербовать МС. Однако мы предполагаем, что первичным для развития опухоли является иммуносупрессивное окружение.
Переход от незрелых миелоидных клеток к Mc может быть показан в некоторых экспериментальных моделях. Предшественники из костного мозга человека или мыши культивировали in vitro c комбинациями цитокинов GM-CSF + G-CSF [41], GM-CSF + IL-6 [42], GM-CSF + G-CSF + IL-13 [43], за счет чего они быстро дифференцировались в клетки, подобные MC.
Возможность вербовки опухолью МС из клеток крови убедительно доказывает следующий опыт. Совместно культивировали опухолевые клетки 100 различных линий и мононуклеары периферической крови (РВМС) здоровых людей. 45 линий генерировали РВМС в CD33+ клетки, подобные МС, которые были способны подавлять активность CD8 Т-клеток [44]. Для того чтобы определить, каким образом опухолевые клетки могли вербовать МС, мононуклеары крови культивировали в присутствии различных иммунно-модулирующих факторов. Выяснилось, что клетки с наиболее сильной иммуносупрессией получались при сочетании цитокинов GM-CSF + IL-6 [45]. Все эти исследования могут служить основой для определения ключевых молекул, регулирующих этапы созревания MC.
Обобщая различные исследования, можно говорить, что опухолевые и ассоциированные с опухолью клетки стромы производят некоторые растворимые факторы, которые спо-
собствуют накоплению и активации МС. Эти факторы можно разделить на две группы: колониестимулирующие и связанные с воспалением. Цитокины, такие как GM-CSF, G-CSF, M-CSF, SCF, VEGF, и IL-3, способствуют миелопоэзу и вносят вклад в блокаду созревания миелоидных клеток. Провос-палительные растворимые факторы IL-ф, IL-6, молекулы S100A8-9 и многие другие инициируют иммуносупрессив-ные функции у МС. Похожими свойствами обладают производимые активированными Т-клетками цитокины, такие как IFN-y, IL-4, IL-13, IL-10 [11]. Предполагают, что иммунные реакции, в частности противоопухолевые, вызывают собственное снижение через МС.
Есть работа, где показано изменение свойств хемоки-на CCL2 в опухолевой среде. Этот хемокин является хемо-аттрактантом как для моноцитов, так и для Т-клеток [46]. В опухолевой среде присутствуют активные формы азота (RNS), под действием которых происходит модификация ccL2. Такой модифицированный цитокин способен привлекать незрелые миелоидные клетки к опухоли. В отличие от миелоидных клеток, эффекторные CD8+ Т-клетки не вербуются модифицированным CCL2, что может объяснить обогащение миелоидными клетками в мышиных и человеческих опухолях [47]. Есть данные, что NKT-клетки влияют на МС [48]. NKT-клетки II типа секретируют IL-13, который может связываться с рецептором IL-4Ra на MC, за счет чего МС производят TGF-P [49]. Опухолевые клетки и связанные с ними стромальные клетки выделяют в кровь внутриклеточные компоненты, известные как экзосомы, которые содержат сигнальные пептиды, мРНК, микроРНК и липиды и способствуют экспансии MC [50].
Также изучаются возможности терапевтического воздействия на МС. Несколько классов агентов были изучены на предмет их способности ингибировать пролиферацию, выживание или функции MC. Агенты, способствующие диф-ференцировке МС в зрелые миелоидные клетки, включают в себя полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA) и витамин D3. Другой путь - ингибирование накопления MC путем блокирования полученных из опухоли факторов, в частности SCF (с-Kit). Выделяемый опухолевыми клетками с-Kit лиганд (фактор стволовых клеток) может потребоваться для накопления MC в опухоли мышей. Он может подавляться несколькими низкомолекулярными ингибиторами, включая иматиниб, сунитиниб и дазатиниб [51]. Более подробно ознакомиться с возможностями терапевтического воздействия на МС можно в обзорах [5, 6, 52].
Значение Мс в норме
Вопрос о том, какое функциональное значение имеют МС в норме, еще в процессе изучения. Вполне возможно, МС могут защищать ткани от повреждения при слишком сильной иммунной реакции. Например, исходя из данных литературы, можно предположить, что они участвуют в иммунологической толерантности в месте травмы, способствуя активной регенерации. В опыте на мышах был изучен процесс регенерации при травме спинного мозга. Группа мышей с заранее проведенной инфильтрацией МС перед травмой показала наилучшие результаты восстановления по сравнению с контрольной группой. И восстановление существенно ухудшилось при истощении МС [53]. Косвенное подтверждение также можно найти в обзоре [54], где отмечено, что для правильного развития процессов регенерации поврежденных тканей после инфаркта необходимы низкие уровни провоспалительных цитоки-нов, а дополнительно улучшают этот процесс GM-cSF и G-CSF. Подобные комбинации цитокинов, как было указано выше, способствуют привлечению и активации МС. Также можно отметить увеличение количества фермента аргиназы-1 при заживающей травме и онкологических заболеваниях [22].
REVIEWS
Заключение
Имеется немало данных о биологии МС, их взаимодействии с опухолью. Вероятно, при дальнейшем накоплении данных появится возможность улучшения способов терапии онкологических заболеваний. С учетом того, что накопление МС происходит и при неонкологических заболеваниях, исследование их участия в этих процессах тоже обещает быть перспективным. При этом изучение МС имеет фундаментальное значение в понимании механизмов регулирования иммунной системы.
Исследование не имело спонсорской поддержки. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
литература
22. Шейбак В.М., Павлюковец А.Ю. Аргинин и иммунная система - возможные механизмы взаимодействия. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2013; 12 (1): 6-13.
23. Цыганов Е. Н. Миелоидные супрессорные клетки при экспериментальной туберкулезной инфекции: Дисс. ... канд. биол. наук. М.; 2013.
48. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г.. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет. Российский биотерапевтический журнал. 2011; 10 (3): 9-16. 54. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неи-фекционных заболеваний человека. Медицинский академический журнал. 2013; 13 (3): 18-41.
references
1. Gabrilovich D. I., Bronte V., Chen S.-H., Colombo M. P., Ochoa A., Ostrand-Rosenberg S. et al. The terminology issue for myeloid-de-rived suppressor cells. Cancer Research. 2007; 67 (1): 425-6.
2. Young M.R., Newby M., Wepsic H.T. Hematopoiesis and suppressor bone marrow cells in mice bearing large metastatic Lewis lung carcinoma tumors. Cancer Research. 1987; 47 (1): 100-5.
3. Bronte V., Wang M., Overwijk W.W., Surman D.R., Pericle F., Rosenberg S.A. et al. Apoptotic Death of CD8+ T Lymphocytes After Immunization: Induction of a Suppressive Population of Mac-1+/ Gr-1+ Cells. J. Immunol. (Baltimore, Md.: 1950). 1998; 161 (10): 5313-20.
4. Garrity T., Pandit R., Wright M.A., Benefield J., Keni S., Young M.R. Increased presence of CD34+ cells in the peripheral blood of head and neck cancer patients and their differentiation into dendritic cells. Int. J. Cancer. 1997; 73 (5): 663-9.
5. Greten T.F., Manns M.P., Korangy F. Myeloid derived suppressor cells in human diseases. Int. Immunopharmacol. 2011; 11 (7): 802-7.
6. Goedegebuure P., Mitchem J.B., Porembka M.R., Tan M.C.B., Belt B.A., Wang-Gillam A. et al. Myeloid-derived suppressor cells: general characteristics and relevance to clinical management of pancreatic cancer. Curr. Cancer Drug Targets. 2011; 11 (6): 734-51.
7. Bowen J.L., Olson J.K. Innate immune CD11b+Gr-1+ cells, suppressor cells, affect the immune response during Theiler's virus-induced demyelinating disease. J. Immunol. 2009; 183 (11): 6971-80.
8. Delano M.J., Scumpia P.O., Weinstein J.S., Coco D., Nagaraj S., Kelly-Scumpia K.M. et al. MyD88-dependent expansion of an immature GR-1(+)CD11b(+) population induces T cell suppression and Th2 polarization in sepsis. J. Exp. Med. 2007; 204 (6):1463-74.
9. Makarenkova V.P., Bansal V., Matta B.M., Perez L.A., Ochoa J.B. CD11b+/Gr-1+ myeloid suppressor cells cause T cell dysfunction after traumatic stress. J. Immunol. 2006; 176 (4): 2085-94.
10. Serafini P., Borrello I., Bronte V. Myeloid suppressor cells in cancer: recruitment, phenotype, properties, and mechanisms of immune suppression.Semin. Cancer Biol. 2006; 16 (1): 53-65.
11. Gabrilovich D.I., Ostrand-Rosenberg S., Bronte V. Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nature reviews Immunology. 2012; 12 (4): 253-68.
12. Crook K.R., Liu P. Role of myeloid-derived suppressor cells in autoimmune disease. World J. immunol. 2014; 4 (1): 26-33.
13. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Identification of discrete tumor-
ОБЗОРЫ
induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T-cell suppressive activity. Blood. 2008; 111 (8): 4233-44.
14. Youn J.-I., Collazo M., Shalova I., Biswas S., Gabrilovich D. Characterization of the nature of granulocytic myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice. J. Leukocyte Biol. 2012; 91 (1): 167-81.
15. Li Q., Pan P.Y., Gu P., Xu D., Chen S.H. Role of immature myeloid Gr-1+ cells in the development of antitumor immunity. Cancer Res. 2004; 64 (3): 1130-9.
16. Youn J.-I., Nagaraj S., Collazo M., Gabrilovich D.I. Subsets of My-eloid-Derived Suppressor Cells in Tumor Bearing Mice. J. immunol. (Baltimore, Md: 1950). 2008; 181 (8): 5791-802.
17. Corzo C.A., Condamine T., Lu L., Cotter M.J., Youn J.-I., Cheng P. et al. HIF-1alpha regulates function and differentiation of myeloid-de-rived suppressor cells in the tumor microenvironment. J .Exp. Med. 2010; 207 (11): 2439-53.
18. Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived-suppressor cells as regulators of the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2009; 9 (3): 162-74.
19. Almand B., Clark J.I., Nikitina E., Beynen J., English N.R., Knightet S.C. et al. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer. J. Immunol. 2001; 166 (1): 678-89.
20. Diaz-Montero C.M., Salem M.L., Nishimura M.I., Garrett-Mayer E., Cole D.J., Montero A.J. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2009; 58 (1): 49-59.
21. Rodriguez P.C., Augusto C.O. Arginine regulation by myeloid derived suppressor cells and tolerance in cancer: mechanisms and therapeutic perspectives. Immunological reviews. 2008; 222 (Apr): 180-91.
22. Sheybak V.M., Pavlyukovets A.Yu. Arginine and the immune system -the possible mechanisms of interaction. Vestnik Vitebskogo gosudarst-vennogo medicinskogo universiteta. 2013; 12 (1): 6-13. (in Belarus)
23. Cyganov E. N. Myeloid suppressor cells in experimental TB infection: Diss. Moscow; 2013. (in Russian)
24. Srivastava M.K., Sinha P., Clements V.K., Rodriguez P., OstrandRosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells inhibit T cell activation by depleting cystine and cysteine. Cancer research. 2010; 70 (1): 68-77.
25. Nagaraj S., Gupta K., Pisarev v., Kinarsky L., Sherman S., Kang L. et al. Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer. Nat Med. 2007; 13 (7): 828-35.
26. Lu T., Ramakrishnan R., Altiok S., Youn J.-I., Cheng P., Celis E. et al. Tumor-infiltrating myeloid cells induce tumor cell resistance to cytotoxic T cells in mice. J. Clinical Investigation. 2011; 121 (10): 4015-29.
27. Hanson E.M., Clements V.K., Sinha P., Ilkovitch D., Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells down-regulate L-selectin expression on CD4+ and CD8+ T cells. J. Immunol. 2009; 183 (2): 937-44.
28. Noman M.Z., Desantis G., Janji B., Hasmim M., Karray S., Dessen P. et al. PD-L1 is a novel direct target of HIF-1a, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation. J. Exp. Med. 2014; 211 (5): 781-90.
29. Filipazzi P., Valenti R., Huber V., Pilla L., Canese P., Iero M. et al. Identification of a new subset of myeloid suppressor cells in peripheral blood of melanoma patients with modulation by a granulocyte-macrophage colony-stimulationfactor-based antitumor vaccine. J. Clin. Oncol. 2007; 25 (18): 2546-53.
30. Sinha P., Clements V.K., Bunt S.K., Albelda S.M., Ostrand-Rosenberg S. Cross-talk between myeloid-derived suppressor cells and macrophages subverts tumor immunity toward a type 2 response. J. Immunol. 2007; 179 (2): 977-83.
31. Li H., Han Y., Guo Q., Zhang M., Cao X. Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1. J. Immunol. 2009; 182 (1): 240-9.
32. Liu C., Yu S., Kappes J., Wang J., Grizzle W.E., Zinn K.R. et al. Expansion of spleen myeloid suppressor cells represses NK cell cy-totoxicity in tumor-bearing host. Blood. 2007; 109 (10): 4336-42.
33. Elkabets M., Ribeiro V.S.G., Dinarello C.A., Ostrand-Rosenberg S., Di Santo J.P., Apte R.N. et al. IL-1beta regulates a novel myeloid-derived suppressor cell subset that impairs NK cell development and function. Eur. J. Immunol. 2010; 40 (12): 3347-57.
34. Hoechst B., Voigtlaender T., Ormandy L., Gamrekelashvili J., Zhao
F., Wedemeyer H. et al. Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor. Hepatology. 2009; 50 (3): 799-807.
35. Pan P.Y., Ma G., Weber K.J., Ozao-Choy J., Wang G., Yin B. et al. Immune stimulatory receptor CD40 is required for T-cell suppression and T regulatory cell activation mediated by myeloid-derived suppressor cells in cancer. Cancer Res. 2010; 70 (1): 99-108.
36. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Plasticity of human Th17 cells and iTregs is orchestrated by different subsets of myeloid cells. Blood. 2011; 117 (24): 6532-41.
37. Yang L., DeBusk L.M., Fukuda K., Fingleton B., Green-Jarvis B., Shyr Y. et al. Expansion of myeloid immune suppressor Gr+CD11b+ cells in tumor-bearing host directly promotes tumor angiogenesis. Cancer Cell. 2004; 6 (4): 409-21.
38. Shojaei F., Wu X., Malik A.K., Zhong C., Baldwin M.E., Schanz S. et al. Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD11b+Gr1+ myeloid cells. Nat. Biotechnol. 2007; 25 (8): 911-20.
39. Connolly M.K., Mallen-St Clair J., Bedrosian A.S., Malhotra A., Vera V. et al. Distinct populations of metastases-enabling myeloid cells expand in the liver of mice harboring invasive and preinvasive intra-abdominal tumor. J. Leukoc. Biol. 2010; 87 (4): 713-25.
40. Yang L., Huang J., Ren X., Gorska A.E., Chytil A., Aakre M. et al. Abrogation of TGFP signaling in mammary carcinomas recruits Gr-1+CD11b+ myeloid cells that promote metastasis. Cancer cell. 2008; 13 (1): 23-35.
41. Solito S., Falisi E., Diaz-Montero C.M., Doni A., Pinton L., Rosato A. et al. A human promyelocytic-like population is responsible for the immune suppression mediated by myeloid-derived suppressor cells. Blood. 2011; 118 (8): 2254-65.
42. Marigo I., Bosio E., Solito S., Mesa C., Fernandez A., Dolcetti L. et al. Tumor-induced tolerance and immune suppression depend on the C/EBPbeta transcription factor. Immunity. 2010; 32 (6): 790-802.
43. Highfill S.L., Rodriguez P.C., Zhou Q., Goetz C.A., Koehn B. H., Veenstra R. et al. Bone marrow myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) inhibit graft-versus-host disease (GVHD) via an arginase-1-dependent mechanism that is up-regulated by interleukin-13. Blood. 2010; 116 (25): 5738-47.
44. Lechner M.G., Megiel C., Russell S.M., Bingham B., Arger N., Woo T. et al. Functional characterization of human Cd33+And Cd11b+ my-eloid-derived suppressor cell subsets induced from peripheral blood mononuclear cells co-cultured with a diverse set of human tumor cell lines. J. Translant. Med. 2011; 9: 90.
45. Lechner M.G., Liebertz D.J., Epstein A.L. Characterization of cytokine-induced myeloid derived suppressor cells from normal human peripheral blood mononuclear cells. J. Immunol. 2010; 185 (4): 2273-84.
46. Carr M.W., Roth S.J., Luther E., Rose S.S., Springer T.A. Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91 (9): 3652-6.
47. Molon B., Ugel S., Del Pozzo F., Soldani C., Zilio S., Avella D. et al. Chemokine nitration prevents intratumoral infiltration of antigen-specific T cells. J. Exp. Med. 2011; 208 (10): 1949-62.
48. Kadagidze Z.G., Chertkova A.I., Slavina E.G. NKT-cells and antitumor immunity. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2011; 10 (3): 9-16. (in Russian)
49. Terabe M., Berzofsky J.A. The Role of NKT Cells in Tumor Immunity. Adv. CancerResearsh. 2008; 101: 277-348.
50. Zhang H.G., Grizzle W.E. Exosomes and cancer: a newly described pathway of immune suppression. Clin. Cancer Res. 2011; 17 (5): 959-64.
51. Kao J., Ko E.C., Sikora A.T., Fu S., Chen S. Targeting Immune Suppressing Myeloid-Derived Suppressor Cells in Oncology. Critical reviews in oncology/hematology. 2011; 77 (1): 12-9.
52. Draghiciu O., Lubbers J., Nijman H.W., Daemen T. Myeloid derived suppressor cells-An overview of combat strategies to increase im-munotherapy efficacy. Oncoimmunology. 2015; 4 (1).
53. Saiwai H., Kumamaru H., Ohkawa Y., Kubota K., Kobayakawa K., Yamada H. et al. Ly6C+Ly6G- Myeloid-derived suppressor cells play a critical role in the resolution of acute inflammation and the subsequent tissue repair process after spinal cord injury. J. Neurochem. 2013; 125 (1): 74-88.
54. Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis of infectious and non-infectious human diseases. Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal. 2013; 13 (3): 18-41. (in Russian)
Поступила 05.05.15 Принята к печати 18.06.15
