МЕЖСИСТЕМНЫЕ СВЯЗИ ИММУНИТЕТА, НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ФАКТОРОВ ПИТАНИЯ В СВЕТЕ КОНЦЕПЦИИ ОБЩЕГО ИММУНОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 636.03.084:519.22:57.087.1:612.017.1

МЕЖСИСТЕМНЫЕ СВЯЗИ ИММУНИТЕТА, НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ФАКТОРОВ ПИТАНИЯ В СВЕТЕ КОНЦЕПЦИИ ОБЩЕГО ИММУНОФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Галочкин В.А., Галочкина В.П., Агафонова А.В., Черепанов Г.Г.

ВНИИ физиологии, биохимии и питания животных, Боровск Калужской обл., Российская Федерация

Цель работы - междисциплинарное рассмотрение и формулирование комплекса проблем, связанных с необходимостью учёта межсистемных связей между иммунитетом, нейро-эндокринной регуляцией и факторами питания, существенных для формирования защитных функций организма. Основные разделы статьи: взаимосвязь иммунитета, нейроэндокринной регуляции и типа темперамента животных (стресс и гомеостаз, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось, симпатическая нервная система, темперамент и иммунные функции), концепция системного иммунофизиологического контроля резистентности, иммунитет и питание. От типа темперамента животного зависит секреция стрессорных гормонов, уровень пролиферации лимфоцитов и степень ингибирования гуморального иммунного ответа. Неполноценное питание (нарушение энерго-протеинового соотношения, дефицит витаминов, микроэлементов и др.) оказывает негативное воздействие на фагоцитарную функцию врожденного иммунитета и на проявление адаптивных иммунных реакций, включая синтез цитокинов, клеточно-опосредованного иммунитета и антител. Взаимосвязи нейроэндокринной регуляции и иммунитета анализируются в контексте представления о существовании системного иммунофизио-логического надзора, целью которого является контроль уровня резистентности к действию любых физических, химических и биологических агентов, способных вызывать неблагоприятные эффекты или патологическое состояние и тем самым поддерживать жизнеспособность организма. Специфический компонент общей резистентности обеспечивается адаптивным иммунным ответом, неспецифический компонент отражает совместные эффекты врождённого неспецифического иммунитета и обширной сферы внутриклеточных систем нейтрализации, разрушения вредных агентов и молекулярной репарации повреждений. Анализ механизмов, лежащих в основе взаимосвязей между иммунитетом, резистентностью и нейроэндокринным статусом может помочь в выявлении потенциальных резервов жизнеспособности и наметить пути их реализации.

Ключевые слова: продуктивные животные, иммунитет, нейро-эндокринная регуляция, неспецифическая резистентность, здоровье, продуктивность

Проблемы биологии продуктивных животных, 2016, 3: 24-46

Введение

Стрессогенный характер условий промышленного выращивания и эксплуатации животных, использование большого количества профилактических, терапевтических и стимулирующих веществ снижают защитные функции организма животных, продуктивность и качество продукции. В условиях промышленного содержания при высоком уровне стрессовых воздействий до 80% поголовья животных и птицы имеют вторичные иммунодефицитные состояния. Увеличение секреции стрессорных гормонов у животных часто вызывается технологическими процедурами, сопутствующими выращиванию и эксплуатации скота (отъем, кастрация, транспортировка, перегруппирование, постановка на привязь, резкая смена рациона или качества кормов, температурные условия); всё это может отрицательно влиять на иммун-

ную систему и на продуктивность животных (Carrasco, Van De Kar, 2003; Charmandari, 2005). Многие иммунодефицитные состояния возникают под действием медикаментозных средств. Например, длительное использование противовоспалительных гормональных средств, таких как кортизон, кортизол и АКТГ, подавляют оба компонента иммунитета — и клеточный, и гуморальный.

Известно, что, применяя средства, корригирующие иммунодефициты, можно одновременно оказать положительное воздействие на здоровье и продуктивность животных и птицы и снизить потери в животноводстве. Корректировка параметров иммунной системы до состояния нормы приводит к повышению продуктивности у сельскохозяйственных животных и птиц в среднем на 10-30% (Верещак, 2007; Барашкин, 2015). Иммунодефицитные состояния могут наблюдаться при недостаточном или некачественном кормлении животных, причем концентрация иммуноглобулинов в крови может в течение длительного времени оставаться на нормальном уровне, однако первичный ответ, как правило, значительно снижен. В дальнейшем происходит снижение содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови и нарушение функциональной активности лимфоцитов. Причиной возникновения иммунодефицитных состояний могут быть нарушения обмена веществ, однако механизмы взаимосвязи метаболизма и иммунитета остаются во многом не расшифрованными (Сурай, Фисинин, 2012; Фисинин, Сурай, 2013).

Сама по себе иммунология развивается непрерывно нарастающими темпами. Вместе с тем становится понятным, что объекты её изучения тесно взаимосвязаны с объектами других наук, а заявленная «отцами иммунологии» задача выявления механизмов защитных функций организма вряд ли может быть решена без учёта особенностей «внеиммунных» феноменов, таких как общий адаптационный синдром, антиоксидантная активность, внутриклеточные ре-паративные процессы и др. Эффекты межсистемных связей иммунитета, нейроэндокринной регуляцией и факторов питания весьма многочисленны, и эти эффекты следует учитывать при разработке новых фармацевтических средств и кормовых добавок. Цель данной работы — междисциплинарное исследование и формулирование комплекса проблем и задач, связанных с необходимостью учёта межсистемных связей, существенных для формирования защитных функций организма.

Взаимосвязь иммунитета, нейроэндокринной регуляции и типа темперамента животных

Иммунитет (от лат immunitas — освобождение, избавление от чего-либо) — это система функций организма, обеспечивающая его невосприимчивость к чужеродным агентам, которыми могут быть клетки, белки, надмолекулярные комплексы (нуклеопротеины, глико- и лиипопротеины), олиго- и полисахариды, а также более простые молекулы (Ашмарин, 1992; Ярилин, 1999). Традиционно органы иммунной системы делят на центральные (вилочковая железа и костный мозг, поставляющий стволовые клетки-предшественники лимфоцитов) и периферические (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника и бронхов). В центральных органах происходит развитие клеток иммунной системы, в периферических органах они проявляют своё действие. Вклад кишечника и диссеминированных клеток, способных выполнять иммунологические функции, в общей массе специализированных органов иммунной системы значительный (по некоторым оценкам — до 80%), что само по себе свидетельствует о большой роли факторов питания в осуществлении защитных функций организма. Оба центральных органа иммунной системы являются местами дифференцировки популяций лимфоцитов. Вилочковая железа поставляет Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты), а в костном мозге образуются В-лимфоциты. Периферические органы заселяются В- и Т-лимфоцитами из центральных органов, при этом каждая популяция мигрирует в свою зону — тимусзависимую и тимуснезависимую.

При попадании в организм антигена - субстанции, несущей чужеродную информацию, он сам по себе или продукты его распада обрабатываются антигенпредставляющими (анти-

генпрезентирующими) клетками; в результате на поверхности лимфоцита появляются специфические молекулы, воспринимаемые рецепторами Т-клеток, с последующим формированием клонов, распознающих молекулярные конфигурации, значимые для защиты организма от «чужого». Как правило, антиген (белок или полисахарид) содержит несколько детерминант (эпитопов) определяющих специфичность образующихся при иммунном ответе антител или цитотоксических Т-лимфоцитов. Параллельно с процессом селекции происходит дифферен-цировка лимфоцитов на популяции, выполняющие различные функции в антигенспецифиче-ском иммунном ответе. Цитотоксические Т-клетки киллеры непосредственно атакуют и уничтожают чужеродные клетки, а Т-клетки хелперы (помощники) усиливают иммунный ответ и помогают осуществлению функций других лимфоцитов. Т-клетки супрессоры ингибируют, сдерживают иммунитет.

Популяция лимфоцитов, содержащая В-клетки (В-система) в процессе иммунного ответа активируется, превращается в плазматические, которые секретируют антитела, специфически связывающиеся с антигенами бактериальной клетки или иным чужеродным объектом и запускают цепь реакций, также приводящих к разрушению этой клетки или вещества. В процессе осуществления защитных реакций обычно участвуют обе популяции иммунных клеток, но одна из них, как правило, преобладает. Считается, что клеточный иммунитет более эффективен в борьбе с грибками, паразитами, вирусами, чужеродными тканями, раковыми клетками. Гуморальному иммунитету отводится более значимая роль в борьбе с бактериальными инфекциями (Devereux, 2002).

Белки системы комплемента, в которую входят примерно 20 белковых факторов, кас-кадно активируемых в ходе иммунного ответа, приводящего к необратимому нарушению структуры и функций чужеродного объекта. В результате лизиса чужеродной клетки может происходить выделение физиологически активных медиаторов (в том числе гистамина). Нарушение функции фагоцитоза нередко наблюдается при недостатке хемотаксических полипептидов, образующихся при активации комплемента и обеспечивающих перемещение фагоцитов к месту инфекции. В некоторых случаях не происходит внутриклеточного разрушения фагоцитированных микроорганизмов вследствие нарушения биохимических механизмов, лежащих в основе этого процесса (Dunkelberger, Song, 2010).

Лизоцим (мурамидаза) представляет собой филогенетически самый древний фермент антибактериальной защиты живых организмов. Лизоцим расщепляет мураминовую кислоту в составе оболочки грамположительных микроорганизмов, вызывая их бактериолизис. Фермент синтезируется нейтрофилами, гранулоцитами, моноцитами и макрофагами, которые секрети-руют его в кровь. На лизоцим приходится 3,5% от общего количества яичного белка и эмбриона в период, когда адаптивный иммунитет еще не развит и отсутствует продукция собственных иммуноглобулинов. Он присутствует в слюне, слизистой дыхательных путей, кишечника, в молоке и других секретах организма, у цыплят обнаруживается в печени, почках, костном мозге, легких.

Иммунную систему в настоящее время условно делят на два основных компонента -естественный неспецифический (врожденный) и приобретенный специфический (адаптивный). Главная особенность неспецифического иммунитета состоит в том, что его формирование является частью естественного развития организма и происходит вне зависимости от внешней агрессии. Открытие врождённого иммунитета многие эксперты часто называют революцией в иммунологии, так как почти у 98% живых существ нет приобретённого иммунитета в том виде, как у высших организмов, однако они успешно справляются с инфекциями. У животных и человека врождённый иммунитет представляет собой первую линию иммунного ответа и осуществляет немедленную (минуты или часы) неспецифическую защиту от патогенных агентов, не включающую иммунологическую память о патогенах (Mak, Saunders, 2004). У врождённого иммунитета функционируют гуморальный (лизоцим, интерфероны, система комплемента, медиаторы воспаления) и клеточный (фагоциты, лимфоциты - естественные киллеры, гранулоциты) компоненты. Запуск активации этих клеток достигается при воздейст-

вии на рецепторы, распознающие не отдельные молекулы (как в случае Т- и В-лимфоцитов, а группы молекул, сигнализирующих о чужеродности их носителей. Естественный иммунитет определяет «фоновую» невосприимчивость организма к воздействию чужеродных элементов. Согласно традиционным воззрениям, эта система реагирует только на корпускулярные агенты, т.е. на микроорганизмы, чужеродные клетки, вирусы и др. и на корпускулярные продукты их разрушения. Однако в конце 90-х гг. были получены новые данные о функции системы врождённого иммунитета, изменившие эти представления (см. ниже).

Не следует отождествлять врождённый неспецифический иммунитет с так называемым конституциональным иммунитетом, обусловленным видоспецифическими особенностями организма. Эти особенности являются причиной того, что, например, люди не болеют собачьей чумкой, а куры не болеют сибирской язвой (устойчивость птиц к БассШа anthracis связана с тем, что при температуре 41-42°С эти бактерии не размножаются). В случае конституционального иммунитета нет иммунной реакции как таковой — патоген просто не может проникнуть в организм или, проникнув, не может причинить вреда.

Специфический (адаптивный) иммунитет представляет собой вторую, долговременную (дни или недели) линию защиты от патогенов. Иммунный ответ на вторичное поступление одного и того же антигена благодаря иммунной памяти вызывает более мощный иммунный ответ. Клеточный ответ необходим для выработки в организме клонов лимфоцитов, которые отвечают за разрушение объектов, несущих чужеродную генетическую информацию. Поскольку на поверхности чужеродных клеток могут быть разные антигены, то в активированных плазматических клетках вырабатывается определенное количество различных антител, в том числе иммуноглобулины A, M, G, E.

Иммуноглобулины типа А (мол. масса 150-350 КД) обеспечивают местную защиту, препятствуя проникновению микробов через поры кожи и слизистые оболочки дыхательных, мочеполовых путей и кишечника. Иммуноглобулины типа М (900 КД) выделяются сразу после контакта с инфекцией, их наличие в крови указывает на развитие острого инфекционного заболевания. Иммуноглобулины IgA и IgM имеют несколько активных центров, комплементарных эпитопам антигенов, поэтому они могут связывать по 4-10 молекул антигена. Эти два типа антител представляют собой первую линию иммунной защиты, формируемую, в основном, неспецифической компонентой иммунитета (Ашмарин, 1992). Антитела типа G (150 КД) — основной вид сывороточных иммуноглобулинов; они составляют около 75-80% от всех иммуноглобулинов сыворотки крови, появляются вслед за типом М и защищают организм на протяжении длительного времени. Антитела типа Е (190 КД) находятся в плазме крови в следовых количествах; состав этой фракции входят реагины (сенсибилизирующие антитела), участвующие в аллергических реакциях.

Естественный и приобретённый иммунитет «работают» вместе через прямой контакт с клетками, а также путём использования молекул коммуникации, таких, как цитокины и хемо-кины. Поэтому для эффективности работы иммунной системы у птицы и млекопитающих требуется скоординированная работа макрофагов, нейтрофилов, В- и Т-лимфоцитов и других иммунных факторов. При этом иммунный ответ включает в себя рост клеточной популяции Т-лимфоцитов, усиление синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами и белков острой воспалительной реакции (Пол, 1987; Iwasaki, Medzhitov, 2010). Естественные киллеры (NK-клетки), лишенные маркеров Т- и В-клеток и свойственных им антигенраспознающих рецепторов, осуществляют быстрый цитолиз чужеродных пролиферирующих клеток на основе лектиново-го распознавания (лектины - белки, способные специфически связываться с определёнными углеводными группами).

Иммунитет ранее определяли, в основном, в плане невосприимчивости к инфекционным заболеваниям. Однако по мере накопления знаний становилось понятным, что борьба с инфекционными заболеваниями не является единственной функцией иммунитета. Уничтожение микроорганизмов и вирусов является только частью общей задачи иммунитета, обеспечивающего резистентность (от латинского resistere- топротивляться), невосприимчивость к дей-

ствию широкой гаммы чужеродных агентов (Уилсон, 1974). Некоторые современные сторонники такой точки зрения полагают, что общая функция иммунитета состоит в мониторинге уровня экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, в их нейтрализации или разрушении для сохранения основных параметров жизнедеятельности органов и тканей. То, что в отношении таких взглядов в настоящее время идёт оживлённая дискуссия, представляется вполне естественным, поскольку иммунная система является одной из самых сложных в организме и, несмотря на колоссальные успехи в области иммунологии (двенадцать Нобелевских премий), пока ещё во многом неясно, как осуществляется регуляция иммунной системы на разных уровнях.

В 2011 г. Нобелевская премия в области физиологии и медицины была вручена Б. Бойтлеру и Ж. Хоффману за открытие на поверхности клеток рецепторных белков, активирующих врожденный иммунитет. Хоффман, работая с мухами-дрозофилами, в 1996 г. открыл гены Toll-like рецепторов — молекул, располагающихся на поверхности клеток, которые активируют системы, обезвреживающие самые разные типы патогенов, в частности, бактерии и грибки. В 1997 г. работающий в США иммунолог, выходец из России Руслан Меджитов совместно со своим руководителем Ч. Джэнуэем открыл Toll-like рецепторы на поверхности клеток млекопитающих. Эти и последующие исследования во многом изменили представления о функционировании иммунной системы. В частности, подтвердилось ранее сформулированное предположение о том, что именно врожденный иммунитет является безусловно и существенно необходимым для всех живых организмов. Третий лауреат (умерший незадолго до присуждения премии) — Р. Стейнмен установил, каким образом врожденный и приобретенный иммунитет «общаются» с участием дендритных клеток.

В связи с этими новыми открытиями уместно провести некоторые исторические параллели с развитием научных представлений в области иммунологии, начиная с многолетнего диспута между сторонниками клеточного и гуморального факторов как единственной основы иммунитета. Примечателен факт присуждения Нобелевской премии в 1908 г. одновременно Мечникову и Эрлиху, каждому за свою теорию иммунитета - за клеточную и гуморальную и только через полвека после этого в иммунологии клеточный и гуморальный иммунитет были признаны как единые звенья, обладающие равными правами гражданства (Пол, 1987).

В середине прошлого столетия важнейшей функцией иммунитета, помимо распознавания «своего» и «чужого», М. Бернет предложил считать более общую задачу — сохранение «самости» организма (индивидуальности, самодостаточности (Science of Self, Уилсон, 1974). В современной междисциплинарной трактовке ряд исследователей предлагает считать иммунитет системой, реализующейся в сфере множественных связей нервных, эндокринных и иммунных функций и не ограничивать её роль только защитой от объектов, несущих чужеродную генетическую информацию (Ковалев, 1987; Blalock 1994; Besedovsky et al., 1995). В этой сфере взаимоотношений в какой-то мере объединяются, или, по крайней мере, пересекаются такие феномены, как нейрогуморальная регуляция, гомеостаз и иммунный ответ.

Стресс и гомеостаз. В самых общих чертах Ганс Селье характеризовал стресс как «состояние, в котором внутреннее постоянство проявляется в виде сложного комплекса поведенческих и физиолого-биохимических адаптивных ответных реакций организма. Селье описал обязательную триаду, общую для всех хронических стрессоров, в которую включил: 1) инволюцию тимико-лимфатической системы; 2) увеличение надпочечников; 3) изъязвление желудка.

Несколькими годами ранее В. Кэннон развил представление о гомеостазе. Селье ссылался на это понятие и состояние поддержания постоянства внутренней среды описывал как «генерализованный адаптационный синдром». Основное внимание Селье сфокусировал на коре надпочечников, продуцирующих кортизол (кортикостероиды), в то время как Кэннон уделял большее внимание в стрессорном ответе роли симпатической нервной системы. В последующие десятилетия получило распространение представление о важнейшей роли гипота-

ламо-гипофизарно-адреналовой оси и симпатической нервной системы в формировании генерализованного ответа на действие любого стресс-фактора.

Нарушения в иммунной системе могут наблюдаться при различных видах стресса, в том числе при окислительном стрессе. В организме в нормальных условиях существует го-меостатированный уровень свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липи-дов, который определяется тканевым балансом антиоксидантов и прооксидантов. В некоторых метаболических ситуациях баланс смещается в сторону прооксидантов, что биохимически определяется как окислительный стресс. Следствием этого состояния часто бывает срыв функционирования защитных систем и развитие окислительного повреждения тканей.

По современным биохимическим воззрениям, баланс между генерацией и нейтрализацией свободных радикалов имеет большое значение в регуляции обмена веществ у всех позвоночных; они являются нормальными продуктами метаболизма, а пагубные последствия имеют место при недостаточно эффективной их нейтрализации (Галочкин и др., 2013). В первую фазу общего адаптационного синдрома (срочная адаптация) уровень неспецифической резистентности организма резко возрастает при одновременном столь же резком снижении свободнорадикального окисления. Во второй фазе (тревога) ситуация обратная - сопротивляемость организма снижается, а эффекты свободнорадикального окисления усиливаются. Третья фаза (долговременная адаптация) характеризуется вновь стабильным ингибированием свободнорадикального окисления, что в первую очередь обеспечивается высокой скоростью нейтрализации супероксидных радикалов. В четвертой фазе, если таковая наступает, наблюдается истощение организма, падение его резистентности, вновь сопровождающееся ростом активности свободнорадикальных процессов, вплоть до летального исхода.

В настоящее время катехоламины (адреналин и норадреналин) рассматриваются как главные регуляторы приспособительных реакций, обеспечивающих быстрое реагирование организма на стресс посредством воздействия на обменные процессы. Это воздействие осуществляется за счёт многих эффектов: а) инициируется распад гликогена и липидов; б) активировать окисление жирных кислот; в) повышается концентрация в крови глюкозы, неэтерифи-цированных жирных кислот, триглицеролов; г) усиливается потребление тканями кислорода; д) изменяется просвет сосудов и бронхов; е) увеличивается работоспособность сердца и скелетной мускулатуры; ж) инициируется возбуждение центральной нервной системы. Ввиду множественности этих эффектов за катехоламинами признана основная роль в инициации связей между нервной, иммунной и эндокринной системами, осуществляемых за счёт вовлечения рилизинг-факторов гипоталамуса, многочисленной группы регуляторных пептидов, гормонов гипофиза и других гормонсинтезирующих желез и клеточных систем.

Острые стрессоры способны разнонаправлено влиять на иммунный ответ, то есть эффекты могут быть или иммуносупрессивными, или иммуномодуляторными. Хронические стрессы обычно ведут к угнетению или дисфункции врожденных и адаптивных иммунных ответов. Более возбудимые животные даже в нормальных условиях по гормональному статусу приближаются к стрессированным животным. Они имеют более высокую базальную концентрацию глюкокортикоидов и катехоламинов, хуже растут, имеют более низкие показатели качества туши и более слабый иммунный ответ на патогены (Burrow, 1997; Fell et al., 1999). Следует иметь в виду, что повышенная концентрация глюкокортикоидов и катехоламинов инги-бирует иммунные функции. В последние годы немалое количество работ посвящено описанию взаимосвязей между темпераментом, иммунной функцией и реакциями животных на различные стрессоры при привязном и беспривязном выращивании (McEwen et al., 1997). Показано, что концентрация кортизола обычно выше у молодняка крупного рогатого скота при свободном содержании и снижается при постановке на привязь. Грубое обращение с животными приводит к более резкому снижению продуктивности и иммунитета у возбудимых (темпераментных) животных и менее отрицательно сказывается на более спокойных животных (Boandl et al., 1989)

Первичный ответ на стрессы любой этиологии оказывает влияние посредством активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и симпатической нервной системы (Pacák, Palkovits, 2001).

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая ось. В ответ на стрессовые воздействия прежде всего стимулируются мозговые нейроны в гипоталамусе, вырабатывающие сигналы на синтез и секрецию кортикотропин-релизинг гормона (КРГ) и вазопрессина (ВП) (Gibbs, Vale, 1982). Возросшая концентрация в портальной крови КРГ и/или вазопрессина инициирует синтез и секрецию гипоталамусом нейрогормонов, активирующих адреналовую ось. Стимулируемые КРГ гормоны вызывают в передней доле гипофиза синтез и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). В свою очередь, АКТГ стимулирует продукцию глюкокортикоидов корковым слоем надпочечников. У большинства млекопитающих первичным глюкокортикоидом является кортизол, тогда как у грызунов первичным глюкокортикоидом служит кортикосте-рон.

Следует иметь в виду, что глюкокортикоиды оказывают отрицательные обратные воздействия на гипоталамус и гипофиз путем ингибирования синтеза и/или секреции КРГ, вазопрессина и АКТГ. Наряду с этим, глюкокортикоиды могут увеличивать экспрессию вазопрес-синовых рецепторов (Scott, Dinan, 1998). Приблизительно до 10% кортизола может циркулировать в виде свободного стероида (Tsigos, Chrousos, 2002). Глюкокортикоидные рецепторы находятся в цитоплазме и могут инактивироваться белками теплового шока-90, -70 и иммуно-филинами (цистеинсодержащие белки небольшой молекулярной массы, обладающие свойствами цитокинов) (Ashwel, Vacchio, 2000).

Связывание глюкокортикоидов с рецепторами стимулирует модуляцию (повышение или понижение) экспрессии многочисленных тканеспецифических генов, связанных с функционированием иммунной системы, включая гены, ответственные за синтез цитокинов, про-стагландинов, молекул адгезии клеток и др. (Smoak, Cidlowski, 2008). Ферменты синтеза про-стагландинов ответственны за структурную перестройку базальной мембраны мелких кровеносных сосудов для осуществления диапедезиса лейкоцитов (прохождения их через стенку микрососудов в зонах воспаления, происходящего после активации под действием цитоки-нов). Молекулы клеточной адгезии способствуют первичной адгезии лейкоцитов с эндотели-альными клетками и их прочному связыванию перед диапедезисом (Löwenberg et al., 2008).

Симпатическая нервная система. Симпатическая нервная система активируется в ответ на многие стрессоры параллельно или перед стимуляцией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. В процессе стимуляции норадренергических нейронов в мозге и постганг-лионарных симпатических волокнах, иннервирующих периферические органы (сердце, эндотелий сосудов, почки, кишечник и жировую ткань), секретируется норадреналин и повышается кровяное давление, скорость дыхания и частота сердечных сокращений. Дополнительно нервные импульсы в высших кортикальных центрах из мозга отправляют информацию на выброс норадреналина, серотонина и ацетилхолина. Совместно с этими событиями преганглио-нарные нервные волокна стимулируют синтез и секрецию адреналина и норадреналина через ацетилхолин (Blalock, Smith, 1985).

Соотношение секретируемых адреналина и норадреналина варьирует у разных видов животных. У большинства млекопитающих основная масса катехоламинов представлена адреналином с ограниченным количеством норадреналина. Дополнительно парасимпатические эфферентные волокна способны активироваться, осуществляя ответ кишечника на стресс. Это очень важно, поскольку до 80% иммунокомпетентных клеток локализуется в кишечнике. Симпатическая нервная система регулирует целый ряд функций в организме, включая кардио-васкулярную, гастроинтестинальную, дыхательную и выделительную системы. Увеличение концентрации адреналина в мозге служит сигналом тревоги, вызывающим снижение нейрове-гетативной активности и активацию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси. Секреция но-радреналина также вызывает реакции страха и агрессии, повышает долговременную память

об агрессивных эмоциях, снижающую функциональную активность иммунной системы (Sapolsky et al., 2000).

Ответы гипоталамо-гепофизарно-адреналовой оси и симпатической нервной системы взаимосвязаны, обе системы активируются в ответ на большинство стрессоров и способны синергически продуцировать ответные реакции. Освобождение норадреналина, серотонина и ацетилхолина в мозге стимулирует секрецию КРГ. Схожим способом норадреналин способен индуцировать синтез АКТГ и соответственно — глюкокортикоидов. Совместно катехоламины и глюкокортикоиды стимулируют сердечно-сосудистую систему и катаболические эффекты, ингибируют многие системы организма, включая репродукцию и, что самое главное в контексте данной статьи, — иммунитет ^alock, 1984).

Темперамент и иммунные функции. Поведенческие реакции на различные воздействия внешней среды могут выражаться в агрессии, покорности и адаптации; сила ответа может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от типа темперамента животного (Tsigos, Chrousos, 2002). Более того, ответ данного индивида на стресс может защитить его от одних иммунных вызовов, делая его более чувствительным к другим. Негативные поведенческие реакции животных могут существенно влиять на продуктивность. Этой проблеме в последние годы в мировой литературе уделяется серьезное внимание в связи с негативным влиянием отрицательных эмоций на продуктивность и качество продукции (Oliphint, 2006). Секреция стрессовых гормонов, как и иммунные реакции, зависит от типа темперамента животных. Например, мыши с повышенной экспрессией фермента, конвертирующего норадреналин в адреналин, продуцируют повышенные количества адреналина и значительно более агрессивны. У телят с возбудимым (стресс-неустойчивым) темпераментом более высокая базальная концентрация кортизола, чем у спокойных, стресс-резистентных животных (Avitsur et al., 2006). Кроме того, в состоянии депрессии у таких животных отмечается заторможенный ответ секреции АКТГ на КРГ, но повышенный — на вазопрессин (Griffin, 1989).

Обнаружено, что мыши с более активными реакциями на новые стимулы имели более высокую массу надпочечников и повышенную концентрацию кортикостерона (Cavigelli et al., 2008). Концентрация провоспалительного цитокина - фактора некроза опухолей (TNF-a) после обрезания хвоста у них снижалась. У этих мышей была отмечена большая частота образования опухолей, и они чаще погибали в молодом возрасте, чем менее реактивные животные. Следовательно, для высокореактивных мышей характерна более выраженная активация гипо-таламо-гипофизарно-адреналовой оси с сопутствующим угнетением иммунного ответа.

Влияние темперамента на продукцию гормонов стресса и состояние иммунной системы выявлено у КРС (Burdick et al., 2009). Наряду с негативным влиянием на интенсивность роста и качество туши, у легко возбудимых животных отмечено негативное влияние на иммунные функции. У темпераментные бычков отмечена более низкая пролиферацию лимфоцитов и более низкий вакцино-специфический ответ по концентрации IgG, в сравнении со спокойными бычками. У возбудимых животных отмечена отрицательная корреляция между концентрацией IgG, IgM и пролиферацией лимфоцитов (Tyrka et al., 2008; Vann et al., 1995). У мышей, подвергнутых многократным отрицательным стрессовым воздействиям, развивалась устойчивость к глюкокортикоидам, сопровождающаяся увеличением смертности от эндоток-сического шока или развития нейродегенеративных процессов. Отмечено, что повышенная концентрация глюкокортикоидов нарушает клиренс бактерий из ран и тормозит процесс заживления. Однако устойчивость к глюкокортикоидам может быть повышенной у более агрессивных мышей, что способствует более быстрому заживлению ран на фоне повышенной концентрации глюкокортикоидов. У крупного рогатого скота остается невыясненным, в какой степени высокая базальная концентрация глюкокортикоидов и катехоламинов может обуславливать склонность к иммуносупрессии у более темпераментных животных.

Следует отметить, что в последние годы существенно возросло количество работ, посвященных изучению темперамента и его влияния на иммунитет, здоровье и интенсивность роста телят. Более реактивные телята, как правило, менее продуктивны. Возбудимость корре-

лирует с чувствительностью к стрессу; для оценки этого признака используется определение в крови кортизола и адреналина. От типа темперамента зависит уровень пролиферации лимфоцитов и степень ингибирования гуморального иммунного ответа.

Концепция системного иммунофизиологического контроля резистентности

Жизнеспособность (viability), резистентность (resistance) или резерв защитных сил — это интегрированные физиологические признаки, представляющие наибольший интерес и в медицине, и в биологии продуктивных животных. В медицинской практике (в том числе в спортивной и космической) эти признаки для практических целей оценивается по данным измерений и могут выражаться числовыми индексами; для продуктивных животных аналогичных числовых показателей нет. Нередко высокопродуктивные животные, например, высокоудойные коровы в период раздоя, испытывают большие перегрузки в системах метаболизма и в нейроэндокринной сфере, в каком-то отношении сравнимые с экстремальными физическими нагрузками в спорте или с действием вредных факторов космического полёта. Во всех трёх областях самая важная проблема — это не столько лечение болезней, а отбор индивидов с высокой сопротивляемостью организма к повреждающему воздействию перегрузок. То есть нужны такие организмы, которые не «сорвутся» при воздействии факторов риска. Отличие в том, что для космического полёта нужно отобрать десяток лучших, а для животноводства нужны сотни тысяч. С другой стороны, продуктивных животных желательного типа при использовании современных методов широкомасштабной селекции можно получить за 2-3 десятилетия, при условии, если есть эффективные количественные тесты для ранней оценки нужных признаков (в том числе резистентности) у потомства. Проблема состоит в том, чтобы найти ориентиры для поиска возможных областей исследования для разработки таких тестов.

С учётом складывающейся в настоящее время интегративной концепции, взаимосвязи нейроэндокринной регуляции и иммунитета следует рассматривать в контексте представления о существовании системы общего иммунофизиологического надзора, целью которого является контроль уровня общей резистентности как устойчивости к действию любых физических, химических и биологических агентов, способных вызывать неблагоприятные эффекты или патологическое состояние. Антигенспецифический компонент общей резистентности обеспечивается адаптивным иммунным ответом, неспецифический компонент отражает совместные эффекты врождённого иммунитета и обширной сферы внутриклеточных систем нейтрализации, разрушения вредных агентов и молекулярной репарации повреждений.

На уровне организма резистентность зависит от видовых особенностей, конституции, стадии индивидуального развития, анатомо-физиологических особенностей, уровня развития нейроэндокринной системы, функциональных отличий в деятельности желез внутренней секреции и от других физиологических факторов. Анализ взаимосвязей между иммунитетом, резистентностью и нейроэндокринным статусом может помочь в выявлении потенциальных резервов жизнеспособности и наметить пути их реализации.

В эпизоотологической практике различают риск как реальную угрозу возникновения болезни и факторы риска, которые ответственны за предрасположенность к заболеванию. С точки зрения физиологии это можно интерпретировать так, что постоянно действующие агрессивные внешние факторы вызывают постепенные сдвиги во внутренней среде организма, увеличивающие риск широкой гаммы заболеваний, а разработка средств диагностики и нейтрализации этих нежелательных сдвигов и должны быть предметом научного исследования.

Трудность здесь в том, что такие сдвиги очень медленные, механизмы их развития кроются во внутриклеточных структурах и процессах, которые трудно выявить по доступным в настоящее время тестам, в том числе по данных морфологического и химического анализа крови. Обычные показатели неспецифической резистентности, такие как БАСК, комплемент, МДА, антиоксидантные ферменты, тиоловый коэффициент и другие, очень вариабельны, сильно зависят от кормовых факторов, хорошо выявляют динамику состояния организма в ходе болезни и её лечения, но они малоинформативны для характеристики медленной фоно-

вой, базисной (конститутивной) компоненты резистентности, которая в основном определяет возраст-зависимую устойчивость к действию внешних и внутренних повреждающих воздействий (Черепанов, 2014). Тем не менее, в последние десятилетия в этом направлении исследований был получен ряд экспериментальных данных и развиты новые концептуальные воззрения.

Идентифицировано большое количество мутаций, увеличивающих стрессоустойчи-вость модельных животных, что может указывать на существование эпигенетической «программы долгожительства» (Lithgow et al., 1995; Guarente, Kenion, 2000). Такая программа могла возникнуть в процессе эволюции в связи с тем, что в условиях кратковременных экстремальных внешних воздействий она может переводить организм в режим «поддержания»; при этом повышается стрессоустойчивость, активируются белки теплового шока, антиоксидант-ные системы, ферменты репарации ДНК, а в итоге замедляются дегенеративные процессы в организме и увеличивается продолжительность жизни (Franzetti et al., 2001; Москалёв, 2010). На основе анализа имеющихся данных предложено выделить два класса генов, влияющих на стрессоустойчивость и жизнеспособность: «гены-регуляторы», отвечающие за восприятие и передачу внешнесредовых сигналов за счёт синтеза, рецепции и трансдукции гормонов, и «гены-эффекторы», как правило, увеличивающие «защитные силы» клеток в условиях стресса (гены белков теплового шока и антиоксидантной защиты, репарации ДНК, белков автофагии, врождённого иммунитета и регуляторов метаболизма) (Москалёв, 2008).

Во многих исследованиях было показано, что частота возникновения возрастных заболеваний зависит от условий в периоды раннего онтогенеза. В основе феноменов этого типа лежат изменения в механизмах эпигенетического контроля — средовые факторы могут влиять на экспрессию генов, не затрагивая кодирующие последовательности ДНК, однако вызванные изменения в паттернах экспрессии при этом могут сохраняться на протяжении всей жизни, а в некоторых случаях и передаваться потомству. Это, по-видимому, осуществляется за счёт регу-ляторных эпигенетических событий, влияющих на экспрессию генов и стрессоустойчивость в ответ на внешние и внутренние стимулы (Helfand, Inouye, 2002).

Охарактеризована особая роль пероксисомального метаболизма, состоящая в том, что пероксисомы, вместе с системой микросомальных оксигеназ (в том числе гемопротеинов класса Р450), осуществляют функцию клеточного «чистильщика» за счёт нейтрализации и утилизации вредных побочных продуктов метаболизма (параметаболических факторов) и эко-токсикантов, тогда как хроническая аккумуляция последствий воздействия таких вредных факторов может лежать в основе снижения продуктивности, стрессоустойчивости, воспроизводительной способности и продолжительности жизни животных (Галочкин и др., 2015).

Факторы питания и иммунитет

Количественно и качественно неполноценное питание является наиболее частой причиной возникновения иммунодефицитов и факторов риска у продуктивных животных. Неполноценное питание может вести к неадекватному соотношению потребления энергии и питательных веществ, а также к дефициту отдельных микронутриентов, которые необходимы для осуществления нормального функционирования иммунной системы. В частности, дефицит отдельных нутриентов может оказать негативное воздействие на фагоцитарную функцию врожденного иммунитета и на проявление адаптивных иммунных реакций, включая синтез ци-токинов, клеточно-опосредованного иммунитета и антител (Cunningham-Rundles et al., 2005).

Избыточное питание как форма недоброкачественного питания, когда питательные вещества, особенно макронутриенты, потребляются в избыточном по отношению к потребности количествах, также отрицательно влияет на функции иммунной системы. Нарушения иммунных реакций, возникающие вследствие дефектного питания, могут усугубляться при заболеваниях (Powell et al., 2000; Devereux, 2002).

Макронутриенты. Нарушения энерго-протеинового питания (НЭПП). Нарушение энерго-протеинового питания наиболее часто встречается в зоотехнической практике. У чело-

века клинические признаки квашиоркора (серьезная патология, характеризующаяся истощением жировых запасов и мышечной ткани) могут возникать даже при нормальной калорийности рациона (Jolly, Femandes, 2000).Состояние НЭПП сопровождается существенным повышением чувствительности организма к инфекциям, являющимися следствием нарушений врожденного и адаптивного звеньев иммунитета.

На врожденном иммунитете НЭПП проявляется в снижении продукции отдельных ци-токинов и белков системы комплемента, а также в нарушении фагоцитарной функции. Такое недостаточное питание нарушает мукозальные (кишечные) барьеры, повышает уязвимость к инфекциям респираторного, гастроинтестинального и мочеполового трактов. В системе адаптивного иммунитета НЭПП первично воздействует на клеточно-опосредованные иммунные реакции, но не на гуморальный иммунитет. В частности, НЭПП приводит к атрофии тимуса и снижает количество циркулирующих Т-клеток с понижением эффективности ответа иммунологической памяти к антигенам. НЭПП также ингибирует функцию других лимфоидных тканей, включая селезенку и лимфатические узлы. Гуморальный иммунитет также страдает от НЭПП, поэтому аффинность антител и сила ответа обычно снижаются (Cunningham-Rundles et al., 2005). Важно помнить, что НЭПП часто встречается в комбинации с дефицитом ряда незаменимых микронутриентов, особенно витаминов А, В6, В12, Е, фолиевой кислоты, цинка, железа, медью, селеном и др.

Пищевые липиды. Имеются экспериментальные результаты, показывающие, что конкретные типы пищевых липидов (жирных кислот) могут быть причастны к модулированию иммунного ответа. Жирные кислоты, обладающие такой ролью, включают в себя длинноцепо-чечные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) ю-3 и ю-6, которые относятся к незаменимым элементам питания и должны поступать с пищей (O'Shea et al., 2004).

Эйкозопентаеновая и докозогексаеновая кислоты участвуют в реализации иммунного ответа и воспалительных реакций. Эти жирные кислоты включаются в мембраны фосфолипи-дов иммунных клеток (в том числе фагоцитов и Т-клеток). Они также индуцируют продукцию эйкозаноидов (20-углеродные производные ПНЖК, играющие ключевую роль в иммунных реакциях) и других липидных медиаторов. В процессе воспалительного ответа некоторые длинноцепочечные ПНЖК в мембранах иммунных клеток могут ферментативно метаболизи-роваться до эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов), которые прича-стны к развитию воспалительных реакций.

Липидные медиаторы, происходящие из эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, обладают не только противовоспалительными свойствами, но также способны регулировать функции Т- и В-клеток. Поскольку эйкозаноиды - произодные от эйкозапетоеновой кислоты являются биологически менее активными соединениями, чем эйкозаноиды - производные от арахидоновой кислоты, добавки эйкозапетоеновой кислоты и других омега-3 ПНЖК неэффективны при лечении воспалительных заболеваний. Сейчас эта область активно изучается, так как избыточное потребление омега-3 ПНЖК может вызывать угнетение защитных механизмов и повышать уязвимость к инфекционным заболеваниям.

Микронутриенты. Микронутриенты играют существенную роль в развитии и экспрессии иммунного ответа. Дефицит конкретных микронутриентов (витаминов, эссенциальных минералов), проявляя иммуносупрессивные эффекты, может отрицательно влиять на врожденный и адаптивный компоненты иммунитета, повышая восприимчивость к инфекционным и неинфекционным заболеваниям (Powell et al., 2000; Sutton, MacDonald, 2003).

Витамин А. Витамин А и его метаболиты участвуют в осуществлении реакций врожденного и адаптивного иммунитета. Во врожденном иммунитете клетки кожи и мукозы глаза, а также респираторного, гастроинтестинального и мочеполового трактов функционируют как барьер против инфекций. Витамин А способствует поддержанию функциональной интеграции этих мукозальных клеток. Витамин А необходим для поддержания нормального режима функционирования ряда иммунных клеток, участвующих во врожденном иммунном ответе, включая натуральные киллеры, макрофаги и нейтрофилы; он необходим для осуществления

функции клеток - медиаторов адаптивного иммунитета (Т и В-клеток). Следовательно, витамин А является эссенциальным фактором для гуморального иммунного ответа к специфическим антигенам.

Основные иммунные эффекты витамин А проявляет через свои производные, в частности изомеры ретиноевой кислоты. Изомеры ретиноевой кислоты являются стероидными гормонами, которые связываются с ретиноидными рецепторами, вызывая каскад молекулярных взаимодействий, инициирующих экспрессию специфических генов. Ретиноевой кислотой непосредственно или опосредованно регулируется около 500 генов. Ряд из них контролирует клеточную пролиферацию, что подчеркивает значимость витамина А в иммунной системе.

Дефицит витамина А ведет к иммунодефициту и увеличению риска инфекционных заболеваний, особенно в молодом возрасте. Он снижает количество и активность клеток-киллеров. Субклиническая форма дефицита витамина А повышает риск инфекций, которые, в свою очередь, усугубляют дефицит витамина А, в том числе за счёт снижения потребления корма, нарушения всасывания и повышения экскреции витамина, снижения его утилизации, т.е. всего того, что повышает потребности в этом витамине (В1отЬо£Т et а1., 1992).

Показано влияние витамина А на хемотаксис, фагоцитоз и способность иммунных клеток генерировать свободные радикалы, уничтожающие патогены. Участвуя в регуляции продукции цитокинов, витамин А влияет на развитие воспалительных реакций врожденного иммунитета. Дефицит витамина А влияет также на различные гуморальные и клеточные реакции адаптивного иммунитета. Особенно пагубно дефицит витамина А сказывается на росте и дифференциации В-клеток, зависящих от ретинола и его метаболитов, а также на проявлениях антительного ответа (Stephensen, 2001).

Витамин D. В настоящее время к известному влиянию витамина D на минеральный гомеостаз и метаболизм костной ткани добавилась новая его функция как модулятора иммунной системы (УеЫтап et а1., 2000.). Известно более 200 генов в тканях организма, регулируемых косвенно или непосредственно 1,25-дигидроксивитамином Dз. Рецептор витамина D экс-прессируется в различных типах иммунных клеток, включая моноциты, макрофаги, дендритные клетки и активированные Т-клетки. Макрофаги также синтезируют фермент 25-гидроксивитамин D3-1-гидроксилазу, локально конвертирующую витамин D в его активную форму, которая принимает участие и во врожденном, и в адаптивном иммунных ответах.

Антимикробные пептиды и белок, именуемый кателицидином, являются ключевыми компонентами врожденной иммунной системы, поскольку они непосредственно уничтожают патогены, особенно бактерии и таким образом повышают иммунитет. Активная форма витамина D регулирует синтез кателицидина и стимулирует другие компоненты врожденного иммунитета, включая пролиферацию иммунных клеток и биосинтез цитокинов. Осуществляя эти функции, витамин D способствует повышению эффективности защиты от инфекций. Он угнетает продукцию антител В-клетками и ингибирует пролиферацию Т-клеток. Витамин D способен активизировать функциональную активность Т-клеток хелперов и дендритных клеток (Бгеппап et а1., 1987).

Витамин С. Витамин С - высокоактивный природный антиоксидант, активно работающий и во врожденном, и в адаптивном компонентах иммунитета. Он стимулирует функциональную активность лейкоцитов, особенно нейтрофилов . Специфические критерии стимулированных витамином функций включают клеточную подвижность, хемотаксис и фагоцитоз. Нейтрофилы рассматриваются как первый эшелон клеток, стимулируемых витамином С (Jariwa11a, 1997). В то же время ему приписывают интегрирующую роль для иммунных клеток. Нейтрофилы, мононуклеарные фагоциты и лимфоциты аккумулируют витамин С в высоких концентрациях для протекции самих себя и других клеток от окислительного повреждения. Фагоциты продуцируют ряд цитокинов, в том числе интерфероны (группа белков, подавляющая размножение вирусов в клетках: альфа- (лейкоцитарный), бета- (фибробластный) и гамма-интерферон. Первые две формы считаются классическими индуцируемыми вирусами. Гамма-интерферон как типичный цитокин синтезируется Т-лимфоцитами, натуральными кил-

лерами и активированными макрофагами. В отличие от а- и ß-интерферонов, он активно стимулирует экспрессию компонентов главного комплекса гистосовместимости, антимикробную и противоопухолевую активность макрофагов и натуральных киллеров (Johnstonetal., 1987). Кроме того, витамин С участвует в регенерации витамина Е из его окисленной формы.

Витамин E. Витамин Е — жирорастворимый антиоксидант; альфа-токоферольная форма витамина Е защищает от пероксидации полиненасыщенные жирные кислоты, которая является причиной повреждений различных клеток иммунной системы. В исследованиях, проведенных на лабораторных животных и людях, показано, что дефицит витамина Е нарушает как гуморальный, так и клеточно-опосредованный адаптивный иммунитет, включая функцию В- и Т-клеток. Добавки витамина Е сверх рекомендуемых потребностей повышают иммунитет и снижают восприимчивость к различным инфекциям, особенно в молодом возрасте. Функциональная активность Т-клеток с возрастом снижается, что подтверждается снижением про-лиферативной активности и снижением продукции Т-клетками цитокина - интерлейкина-2 (Pallast et al., 1999). Опыты на лабораторных животных и людях показали, что витамин Е способен улучшать оба эти связанные с возрастом эффекта, повышать ответ на введение вакцины к вирусу гепатита В и увеличивать устойчивость к инфекциям респираторного тракта (Harman, Miller, 1986). То есть витамин Е обладает способностью бустировать (подстегивать, мобилизовывать) иммунную систему (Anderson et al., 1980).

Витамин B6 (пиридоксаль). Традиционно витамин В6 известен как кофактор ферментов, ответственных за синтез и метаболизм аминокислот. Исследования на людях и животных показали, что дефицит пиридоксаля ослабляет адаптивный иммунитет, включая гуморальные и клеточно опосредованные реакции. Специфические проявления дефицита этого витамина проявляются в угнетении пролиферации, дифференциации и созревания лимфоцитов, а также в биосинтезе цитокинов и антител. Корректировка содержания витамина в рационе восстанавливает затронутые иммунные функции (Rall, Meydani, 1993; Chandra, Sudhakaran, 1990).

Фолиевая кислота (Вс). Этот витамин группы В функционирует в организме как кофактор ферментов, транспортирущих одноуглеродные фрагменты. Фолат-содержащие коэн-зимы действуют как акцепторы и донаторы моноуглеродных фрагментов в различных реакциях эндогенного синтеза и метаболизма рибо- и дезоксирибонуклеиновых кислот, а также аминокислот. Дефицит фолата отрицательно сказывается на иммунном ответе, в первую очередь в клеточно-опосредованном. Однако в условиях недостатка фолиевой кислоты гуморальное звено иммунитета и синтез антител также угнетаются (Bailey, Gregory, 2006).

Витамин B12. Витамин B12 работает как коэнзим для двух типов ферментов. Первый -витамин В12-зависимые ферменты, участвующие в образовании метионина из гомоцистеина. Метионин, в свою очередь, необходим для синтеза S-аденозилметионина, являющегося донором метильной группы, используемой во многих реакциях биологического метилирования, включая метилирование множественных сайтов рибо- и дезоксирибонуклеиновых кислот.

Другой витамин В12-зависимый фермент — L-метилмалонил-СоА мутаза, конвертирует L-метилмалонил-CoA в сукцинил-CoA, который необходим при выработке энергии из жиров и белков и для синтеза гемоглобина. При диагностированном дефиците витамина B12 отмечается выраженная супрессия активности клеток натуральных киллеров и количества циркулирующих лимфоцитов. Описаны опыты, в которых иммуномодулирующие эффекты корректировались ликвидацией дефицита этого витамина (Rall, Meydani, 1993).

Селен. В 1980 г.международная комиссия ФАО/ВОЗ отнесла селен к незаменимым факторам питания. Он стал последним из незаменимых факторов питания, открытых человеком. Для поддержания функций иммунной системы необходимо адекватное потребление селена - 100-300 мкг в сутки. Селен представляет собой незаменимый компонентсистемы иммунного контроля. Он является составным компонентом более 30 жизненно важных биологически активных соединений у животных. Селен входит в активный центр глутатионперокси-дазы. При недостатке селена в рационе у животных, птицы и человека возникают множественные патологические изменения, напоминающие авитаминоз Е - селендефицитная лейкоци-

томембранопатия, Т-и В-иммунодефициты и др. Селен влияет на уровень иммуноглобулинов G, М, А на активность лизоцима, ß-лизинов и общую бактерицидную активность, активирует ферментативную антиоксидантную систему. Повышая активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, селен повышает неспецифическую резистентность организма, активизирует клеточное и гуморальное звенья иммунитетаи в итоге - к повышению неспецифической резистентности, к повышению продуктивности и сохранности животных и птицы (Галочкин и др. 2008, 2009, 2013).

Дефицит селена отрицательно отражается на врожденном и адаптивном иммунитете, угнетающе влияет на гуморальный и клеточный иммунитет (Arthur et al., 2003; Roy et al., 1994). В таких состояниях добавки селена стимулируют ответные иммунные реакции на чужеродные антигены, повышают устойчивость к вирусам. Имеются серьезные данные, свидетельствующие о том, что селен усиливает экспрессию цитокинов, управляющих иммунным ответом (Spallholz et al., 1990).

Цинк. Цинк входит в активные центры около двухсот металлоэнзимов и рассматривается как критический элемент для нормального развития и функционирования клеток, участвующих в реализации врожденного и адаптивного иммунитета. Функция цинка может быть подразделена на три категории: 1) каталитическая, 2) структурная и 3) регуляторная (Prasad, 2008). Поскольку элемент не накапливается в организме, необходимы его регулярные поступления с кормом. Дефицит цинка нарушает систему комплемента, цитотоксичность натуральных киллеров, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов и способность иммунных клеток генерировать свободные радикалы, разрушающиее патогены. В целом, при сильном дефиците цинка угнетается иммунная система и повышается восприимчивость к инфекционным агентам (Allen et al., 1983; Ibs, Rink, 2003).

Железо. Железо необходимо для поддержания иммунитета, а дефицит в рационе человека и животных железа угнетает иммунный ответ. Железо участвует в ряде иммунных функций, включая дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также в генерации реактивных форм кислорода, нейтрализующих патогены. Однако железо используется и многими инфекционными агентами для репликации и переживаемости. В процессе острых воспалительых реакций концентрация железа в сыворотке крови снижается, тогда как концентрация ферри-тина возрастает, свидетельствуя о том, что изъятие железа из патогенов является важным ответом организма на инфекции. Более того, повышение концентрации железа в крови (например, при наследственном гемохроматозе) может приводить к нарушению функций иммунитета, биосинтеза цитокинов, активации системы комплемента, функции Т- и В- лимфоцитов (Beard, 2001).

Несмотря на обширную информацию о критической роли железа в деятельности иммунной системы, существующие представления о природе взаимосвязи между дефицитом железа и восприимчивостью к инфекциям, особенно к малярии, остаются противоречивыми. Высокие дозы добавок железа детям в тропических странах повышают риск заболеваемости малярией и другими инфекциями, такими как пневмония, туберкулез и др. Эти данные свидетельствуют о необходимости большой предосторожности при использовании высоких доз железа (Walker, Walker, 2000).

Медь. Медь также является неотъемлемым компонентом ряда ферментов, в том числе церулоплазмина. Минерал играет важную роль в развитии и поддержании функции иммунной системы, однако точные механизмы этих взаимодействий остаются в настоящее время невыясненными. Дефицит меди проявляется в нейтропении (снижении количества нейтрофилов), что может быть причиной значительного повышения чувствительности к различным инфекциям (Percival, 1998). В то же время показано, что хроническое потребление высоких доз меди оказывает негативное влияние на иммунитет (Bonham et al., 2002).

Пробиотики (иммунобиотики). Под пробиотиками обычно подразумеваются живые микроорганизмы, которые при введении в организм с кормом улучшают здоровье и продуктивность животных (Borchers et al., 2009). Чаще всего это лактобациллы и бифидобактерии,

которые употребляются с ферментируемыми продуктами или в виде специальных добавок к рациону. Потреблённые пробиотики не перевариваются и поступают в толстый кишечник, где они активно взаимодействуют с рецепторами в интестинальных эпителиальных клетках и других клетках, ассоциированных с иммунной системой кишечника, включая дендритные клетки и М-клетки (de Vrese, Schrezenmeir, 2008). Эффект иммуномодуляции достигается только при постоянном потреблении пробиотиков, когда они в состоянии изменить микробный состав кишечника. Пробиотики оказывают положительный эффект на врожденный и адаптивный компоненты иммунного ответа (Ruemmele et al., 2009). Пробиотики усиливают эпителиальный кишечный барьер как важное звено врожденной защиты за счёт разных эффектов, в том числе путём ингибирования апоптоза и продления продолжительности жизни кишечных эпителиальных клеток, а также стимуляции выработки антител и Т-лимфоцитов. Они могут вызывать со стороны иммунной системы различные ответные реакции, зависящие не только от особенностей вида микроорганизмов, но также от дозы, способа и частоты введения.

Механизм влияния пробиотиков на иммунную систему у молодняка животных весьма сложен. В самых общих чертах его можно представить на примере лучше всего исследованного пробиотика Lactobacillus jensenii TL2937 (Villena et al., 2013). В организме животных этот пробиотик по специфике действия относится именно к иммунобиотикам. Он воздействует на кишечные клеточные сигнальные каскады, влияя на экспрессию цитокинов и ряда других белков, ослабляет воспалительную реакцию, вызываемую при активации специфического рецептора лимфоцитов в лимфоидных органах стенки кишечника. Участвуют в этих процессах и продукты главного комплекса гистосовместимости, осуществляющие презентацию антигенов Т- и В-лимфоцитам. Следствием этих реакций является повышение кишечного иммунитета у молодняка в раннем постнатальном онтогенезе. Важная роль материнских иммуноглобулинов в предотвращении болезней у молодняка животных известна давно (Hershberg, Mayer, 2010), однако в деталях она изучена недостаточно. В частности, недавно показано, что материнские антитела способны защищать кишечник от колонизации рядом патогенных микроорганизмов (Villena, Kitazawa, 2013)

Поскольку большая часть клеточной массы иммунной системы организма находится в слизистой кишечника и в его брыжейке, то стимулируется и иммунный статус организма в целом. Это и становится препятствием для развития воспалительных кишечных расстройств, диаррей, аллергий, гастроинтестинальных и иных типов инфекций, что не проходит бесследно для улучшения здоровья и роста молодняка животных (Williams et al., 2001; Rescigno et al., 2008).

В целом, следует заключить, что взаимосвязи между иммунитетом, нейроэндокринной регуляцией и факторами питания имеют существенное значение для здоровья и продуктивности животных. На современном этапе произошла интеграция знаний и понятий об иммунитете как о сложной системе защиты организма от чужеродных агентов экзогенной и эндогенной природы в диапазоне от клеток до молекул ксенобиотиков. Согласно современной междисциплинарной трактовке, иммунитет по своей природе реализуется в сфере межсистемных взаимоотношений нервных, эндокринных и иммунных функций, а эта сфера не ограничивается только защитой от объектов, несущих чужеродную генетическую информацию. Поэтому эффекты межсистемных связей следует анализировать в контексте представлений о существовании системы общего иммунофизиологического надзора, целью которого является контроль уровня резистентности к действию любых физических, химических и биологических агентов, способных вызывать патологическое состояние или неблагоприятные эффекты, снижающие жизнеспособность организма.

Жизнеспособность (viability), резистентность (resistance) или резерв защитных сил -это интегрированные физиологические признаки, представляющие наибольший интерес и в медицине, и в биологии продуктивных животных. Специфический компонент общей резистентности обеспечивается адаптивным иммунным ответом, неспецифический компонент отражает совместные эффекты врождённого естественного иммунитета и обширной сферы

внутриклеточных систем нейтрализации, разрушения вредных агентов и молекулярной репарации повреждений.

От типа темперамента животного зависит секреция стрессорных гормонов, уровень пролиферации лимфоцитов и степень ингибирования гуморального иммунного ответа. Более реактивный молодняк, как правило, отличаются пониженным потреблением корма и меньшей скоростью роста. Количественно и качественно неполноценное питание является наиболее частой причиной возникновения иммунодефицитов и факторов риска у продуктивных животных. Неполноценное питания (нарушение энерго-протеинового соотношения, дефицит витаминов, микроэлементов и др.) оказывает негативное воздействие на фагоцитарную функцию врожденного иммунитета и на проявление адаптивных иммунных реакций, включая синтез цитокинов, клеточно-опосредованного иммунитета и антител.

Анализ механизмов, лежащих в основе взаимосвязей между иммунитетом, резистентностью и нейроэндокринным статусом может помочь в выявлении потенциальных резервов жизнеспособности и наметить пути их реализации. Постоянно действующие агрессивные внешние и эндогенные факторы вызывают постепенные сдвиги во внутренней среде организма, увеличивающие риск широкой гаммы заболеваний, а разработка средств диагностики и нейтрализации этих нежелательных сдвигов должна быть приоритетным предметом научного исследования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашмарин И.П. (Ред.). Элементы патологической физиологии и биохимии. - М.: МГУ, 1992, 192 с.

2. Барашкин М. И. Влияние различных факторов на иммунную систему крупного рогатого скота при промышленных технологиях содержания // Аграрный вестник Урала. - 2015. - № 2. - С. 113-119.

3. Верещак Н. А. Оценка показателей иммунной системы и методы коррекции иммунной недостаточности у продуктивных животных и птицы в Уральском регионе: автореф. дисс...д.б.н. - Екатеринбург, 2007. - 32 с.

4. Галочкин В.А., Галочкина В.П. Метаболические трансформации селена и биологическая функция селенопирана // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2008. - № 4. - С. 3-20.

5. Галочкин В.А., Галочкина В.П., Остренко К.С. Разработка теоретических основ и создание антистрессовых препаратов нового поколения // Сельскохозяйственная биология. - 2009. - № 2. - С. 43-55.

6. Галочкин В.А., Черепанов Г.Г. Неспецифическая резистентность продуктивных животных: трудности идентификации, проблемы, пути решения // Проблемы биологии продуктивных животных. -2013. - № 1. - С. 5-29.

7. Галочкин В.А., Агафонова А.В., Галочкина В.П., Черепанов Г.Г. Метаболические и регуляторные функции пероксисом // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2015. - № 1. - С. 5-24.

8. Ковалев И.Е. Биокибернетические принципы иммунофармакологии. - М., 1987, 142 с.

9. Москалёв А.А. К вопросу о генетической обусловленности процессов старения // Успехи геронтологии. - 2008. - Т. 21. - С. 463-469.

10. Москалёв А.А. Эволюционные представления о природе старения // Успехи геронтологии. - 2010. -Т. 23. - № 1. - С. 9-20.

11. Пол У. (Ред.). Иммунология, Том 1. - М.: Мир, 1987. - 480 с.

12. Сурай П.Ф., Фисинин В.И. Современные методы борьбы со стрессами в птицеводстве: от антиокси-дантов к витагенам // Сельскохозяйственная биология. - 2012. - № 4. - С. 3-13.

13. Уилсон Д. Тело и антитело. - М.: Мир, 1974. - 289 с.

14. Фисинин В.И., Сурай П. Кишечный иммунитет у птиц: факты и размышления // Сельскохозяйственная биология. - 2013. - № 4. - С. 5-15.

15. Черепанов Г.Г. Обоснование концепции о ключевой роли конститутивной резистентности для жизнеспособности и длительности использования высокопродуктивных животных // Проблемы биологии продуктивных животных. - 2014. - № 4. - С. 5-34.

16. Черепанов Г.Г., Михальский А.И. Проблема поиска возможных подходов для оценки потенциала жизнеспособности и продления сроков использования высокопродуктивных животных// Проблемы биологии продуктивных животных. - 2016. - № 1. - С. 5-25.

17. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М.: Медицина, 1999. - 607 с.

18. Allen J.I., Perri R.T., McClain C.J., Kay N.E. Alterations in human natural killer cell activity and monocyte cytotoxicity induced by zinc deficiency // J. Lab. Clin. Med. - 1983. - Vol. 102. - No. 4. - P. 577-589.

19. Anderson R., Oosthuizen R., Maritz R., Theron A., Van Rensburg A.J. The effects of increasing weekly doses of ascorbate on certain cellular and humoral immune functions in normal volunteers // Am. J. Clin. Nutr. - 1980. - Vol. 33. - No. 1. - P. 71-76.

20. Arthur J.R., McKenzie R.C., Beckett G.J. Selenium in the immune system // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133. -Suppl. 1. - P. 1457S-1459S.

21. Ashwell J.D., Lu F.W., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and function // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 309-345.

22. Avitsur R., Padgett D.A., Sheridan J.F. Social interactions, stress, and immunity // Neurologic Clinics. -2006. - Vol. 24. - No. 3. - P. 483-491.

23. Bailey L.B., Gregory J.F. Folate // In: Present knowledge in nutrition (Bowman B.A., Russell R.M., eds.), 9th ed., Vol. I. - Washington: ILSI Press, 2006. - P. 278-301.

24. Balock J.E. The immune system as a sensory organ // J. Immunol. - 1984. - Vol. 132. - P. 1067-1070.

25. Beard J.L. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning // J. Nutr. -2001. - Vol. 131. - Suppl. 2. - P. 568S-579S.

26. Blalock J.E., Smith E.M. The immune system: Our mobile brain? // Immunol. Today. - 1985. - Vol. 6. - P. 115-117.

27. Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15.

- P. 504-511.

28. Blomhoff H.K., Smeland E.B., Erikstein B. et al. Vitamin A is a key regulator for cell growth, cytokine production, and differentiation in normal B cells // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - No. 33. - P. 23988-23992.

29. Boandl K.E., Wohlt J.E., Carsia R.V. Effects of handling, administration of a local anesthetic, and electrical dehorning on plasma cortisol in Holstein calves // J. Dairy Sci. - 1989. - Vol. 72. - No. 8. - P. 2193 -2197.

30. Bonham M., O'Connor J.M., Hannigan B.M., Strain J.J. The immune system as a physiological indicator of marginal copper status? // Br J Nutr. - 2002. - Vol. 87. - No. 5. - P. 393-403.

31. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J., Keen C.L., Gershwin M.E. Probiotics and immunity // J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 44. - P. 26-46.

32. Brennan A., Katz D.R., Nunn J.D. et al. Dendritic cells from human tissues express receptors for the immunoregulatory vitamin D3 metabolite, dihydroxycholecalciferol // Immunology. - 1987. - Vol. 61. -No. 4. - P. 457-461.

33. Burdick C., Banta J.P., Neuendorff D.A. et al. Interrelationships among growth, endocrine, immune, and temperament variables in neonatal Brahman calves // J. Anim. Sci. - 2009. - Vol. 87. - No. 10. - P. 3202-3210.

34. Burrow H.M. Measurements of temperament and their relationship with performance traits in beef cattle // Animal Breeding Abstracts. - 1997. - Vol. 65. - P. 477-495.

35. Carrasco G.A., Van De Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress // Eur. J. Pharm. - 2003. - Vol. 463. - No. 1-3. - P. 235-272.

36. Cavigelli S.A., Bennett J.M., Michael K.C., and Klein L.C. Female temperament, tumor development and life span: relation to glucocorticoid and tumor necrosis factor a levels in rats // Brain, Behavior, and Immunity. - 2008. - Vol. 22. - No. 5. - P. 727-735.

37. Chandra R.K., Sudhakaran L. Regulation of immune responses by vitamin B6 // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1990. - Vol. 585. - 404-423.

38. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology of the stress response // Ann. Rev. Physiol. - 2005.

- Vol. 67. - P. 259-284.

39. Cunningham-Rundles S., McNeeley D.F., Moon A. Mechanisms of nutrient modulation of the immune response // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - No. 6. - P. 1119-1128.

40. Curley K.O.Jr., Neuendorff D.A., Lewis A.W., Cleere J.J., Welsh T.H., Randel R.D. Functional characteristics of the bovine hypothalamic-pituitary-adrenal axis vary with temperament // Hormones and Behavior.

- 2008. - Vol. 53. - No. 1. - P. 20-27.

41. Devereux G. The immune system: an overview // In: Nutrition and immune function (P.C. Calder, C.J. Field, H.S. Gill, eds.). - N.Y.: CABI Publ., 2002. - P. 1-20.

42. DeVrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. -2008. - Vol. 111. - P. 1-66.

43. Dunkelberger J.R., Song W.C. Complement and its role in innate and adaptive immune responses // Cell Res. - 2010. - Vol. 20. - No. 1. - P. 34-50.

44. Fell L.R., Colditz I.G., Walker K.H., Watson D.L. Associations between temperament, performance and immune function in cattle entering a commercial feedlot // Austr. J. Exp. Agric. - 1999. - Vol. 39. - No. 7.

- P. 795-802.

45. Franzetti B., Schoehn G., Ebel C. et al. Characterization of a novel complex from halophillic archaebacteria, which displays chaperone-like activities in vitro // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - No. 32. - P. 29906-29914.

46. Gibbs D.M., Vale W. Presence of corticotropin releasing factor-like immunoreactivity in hypophysial portal blood // Endocrinology. - 1982. - Vol. 111. - No. 4. - P. 1418-1420.

47. Guarente L., Kenion C. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms // Nature. - 2000.- Vol. 51. - No. 6. - P. 887-898.

48. Harman D., Miller R.A. Effect of vitamin E on the immune response to influenza virus vaccine and the incidence of infectious disease in man // Age. - 1986. - Vol. 9. - P. 21-23.

49. Helfand S.L., Inouye S.K. Rejuvenating views of the aging process // Nat. Rev. Genet. - 2002. - Vol. 3. -P. 149-153.

50. Hershberg R.M., Mayer L.F. Antigen processing and presentation by intestinal epithelial cells-polarity and complexity // Int. J. Med. Microbiol. - 2010. - Vol. 300. - P. 11-18.

51. Ibs K.H., Rink L. Zinc-altered immune function // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133. - Suppl 1. - P. 1452S-1456S.

52. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system // Science. -2010. - Vol. 327. - No. 5963. - P. 291-295.

53. Jariwalla R.J., Harakeh S. Mechanisms underlying the action of vitamin C in viral and immunodeficiency disease // In: Vitamin C in health and disease. - New York: Macel Dekker, Inc. Publ., 1997. - P. 309-322.

54. Johnston C.S., Kolb W.P., Haskell B.E. The effect of vitamin C nutriture on complement component C1q concentrations in guinea pig plasma // J. Nutr. - 1987. - Vol. 117. - No. 4. - P. 764-768.

55. Jolly C.A., Fernandes G. Protein-energy malnutrition and infectious disease // In: Nutrition and immunology: principles and practice (Gershwin M.E., German J.B., Keen C.L., eds.). - Totowa, New Jersey: Humana Press, 2000. - P. 195-202.

56. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson T.E. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 7540-7544.

57. Lowenberg M., Stahn C., Hommes D. W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands // Steroids. - 2008. - Vol. 73. - No. 9 -10. - P. 1025-1029.

58. Mak T.W., Saunders M.E. Innate immunity // In: The immune response: basic and clinical principles. -Amsterdam: Elsevier Acad. Press, 2004. - P. 70-92.

59. McEwen B.S., Biron C.A., Brunson K.W. et al. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactions // Brain Res. Rev. - 1997. - Vol. 23. - No. 1-2. - P. 79-133.

60. Oliphint R.A. Evaluation of the inter-relationships of temperament, stress responsiveness and immune function in beef calves: M.S. thesis, Texas A&M University, College Station, 2006.

61. O'Shea M., Bassaganya-Riera J., Mohede I.C. Immunomodulatory properties of conjugated linoleic acid // Am. J. Clin.Nutr. - 2004. - Vol. 79. - 6 Suppl. - P. 1199S-1206S.

62. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders // Endocrine Reviews. - 2001. - Vol. 22. - No. 4. - P. 502-548.

63. Pallast E.G., Schouten E.G. de Waart F.G. et al. Effect of 50- and 100-mg vitamin E supplements on cellular immune function in noninstitutionalized elderly persons // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 69. - No. 6.

- P. 1273-1281.

64. Percival S.S. Copper and immunity // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 67. - Suppl. 5. - P. 1064S-1068S.

65. Powell J., Borchers A.T., Yoshida S., Gershwin M.E. Evaluation of the immune system in the nutritionally at-risk host // In: Nutrition and immunology: principles and practice (M.E. Gershwin, J.B. German, C.L. Keen, eds.). - Totowa, New Jersey: Humana Press, 2000. - P. 21-31.

66. Prasad A.S. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells // Mol. Med. - 2008. - Vol. 14. - No. 56. - P. 353-357.

67. Rall L.C., Meydani SN. Vitamin B12 and immune competence // Nutr. Rev. - 1993. - Vol. 51. - No. 8. -P. 217-225.

68. Rescigno M., Lopatin U., Chieppa M. Interactions among T cells, dendritic cells, macrophages, and epithelial cells in the gut: implications for immune tolerance and intestinal homeostasis // Curr. Opin. Immunol. -2008. - Vol. 20. - P. 669-675.

69. Roy M., Kiremidjian-Schumacher L., Wishe H.I., Cohen M.W., Stotzky G. Supplementation with selenium and human immune cell functions. I. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin 2 receptor expression. // Biol. Trace Elem. Res. - 1994. - Vol. 41. - No. 1-2. - P. 103-114.

70. Ruemmele F.M., Bier D., Marteau P. Clinical evidence for immunomodulatory effects of probiotic bacteria // J. Pediatr. Gastroent. Nutr. - 2009. - Vol. 48. - No. 2. - P. 126-141.

71. Sapolsky M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21. -No. 1. - P. 55-89.

72. Scott L.V., Dinan T.G. Vasopressin and the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function: implications for the pathophysiology of depression // Life Sci. - 1998. - Vol. 62. - No. 22. - P. 1985-1998.

73. Smoak K.A., Cidlowski J.A. Glucocorticoid signaling in health and disease // Neuro Immune Biology. -2008. - Vol. 7. - P. 33-53.

74. Spallholz J.E., Boylan L.M., Larsen H.S. Advances in understanding selenium's role in the immune system // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1990. - Vol. 587. - P. 123-139.

75. Stephensen C.B. Vitamin A, infection, and immune function // Ann. Rev. Nutr. - 2001. - Vol. 21. - P. 167 -192.

76. Sutton A.L., MacDonald P.N. Vitamin D: more than a "bone-a-fide" hormone // Mol. Endocrinol. - 2003. -Vol. 17. - No. 5. - P. 777-791.

77. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress // J. Psychosom. Res. - 2002. - Vol. 53. - No. 4. - P. 865-871.

78. Tyrka L.M., Wier L.H. Price et al. Cortisol and ACTH responses to the Dex/CRH Test: Influence of temperament // Hormones and Behavior. - 2008. - Vol. 53. - No. 4. - P. 518-525.

79. Vann C., Holloway J.W., Carstens G.E., Boyd M.E., Randel R.D. Influence of calf genotype on colostral immunoglobulins in Bostaurus and Bosindicus cows and serum immunoglobulins in their calves // J. Anim. Sci. - 1995. - Vol. 73. - No. 10. - P. 3044-3050.

80. Veldman C.M., Cantorna M.T., DeLuca H.F. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol. 374. - No. 2. - P. 334-338.

81. Villena J, Suzuki R., Fujie H., Chiba E. Immunobiotic Lactobacillus jensenii modulates toll-like receptor 4-induced inflammatory response via negative regulation in porcine antigen presenting cells // Clin. Vaccin. Immunol. - 2013. - Vol. 19. - P. 1038-1053.

82. Walker E.M., Walker S.M. Effects of iron overload on the immune system // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2000. -Vol. 30. - No. 4. - P. 354-365.

83. Williams B.A., Verstegen M.W. Tamminga S. Fermentation in the large intestine of single-stomached animals and its relationship to animal health // Nutr. Res. Rev. - 2001. - Vol. 14. - P. 207-227.

REFERENCES

1. Allen J.I., Perri R.T., McClain C.J., Kay N.E. Alterations in human natural killer cell activity and monocyte cytotoxicity induced by zinc deficiency. J. Lab. Clin. Med. 1983, 102(4): 577-589.

2. Anderson R., Oosthuizen R., Maritz R., Theron A., Van Rensburg A.J. The effects of increasing weekly doses of ascorbate on certain cellular and humoral immune functions in normal volunteers. Am. J. Clin. Nutr. 1980, 33(1): 71-76.

3. Arthur J.R., McKenzie R.C., Beckett G.J. Selenium in the immune system. J. Nutr. 2003, 133(Suppl. 1): 1457S-1459S.

4. Ashmarin I.P. (Ed.). Elementy patologicheskoi fiziologii i biokhimii [Elements of Pathological Physiology and Biochemistry]. Moscow: MGU Publ., 1992, 192 p.

5. Ashwell J.D., Lu F.W., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and function. Annu. Rev. Immunol. 2000, 18: 309-345.

6. Avitsur R., Padgett D.A., Sheridan J.F. Social interactions, stress, and immunity. Neurologic Clinics. 2006, 24(3): 483-491.

7. Bailey L.B., Gregory J.F. Folate. In: Present knowledge in nutrition (Bowman B.A., Russell R.M., eds.), 9th ed., Vol. I, Washington: ILSI Press, 2006, P. 278-301.

8. Balock J.E. The immune system as a sensory organ. J. Immunol. 1984, 132: 1067-1070.

9. Barashkin M.I. Agrarnyi vestnik Urala - Agrarian Urals Herald. 2015, 2: 113-119.

10. Beard J.L. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J. Nutr. 2001, 131(Suppl. 2): 568S-579S.

11. Blalock J.E., Smith E.M. The immune system: Our mobile brain? Immunol. Today. 1985, 6: 115-117.

12. Blalock J.E. The syntax of immune-neuroendocrine communication. Immunol. Today. 1994, 15: 504-511.

13. Blomhoff H.K., Smeland E.B., Erikstein B. et al. Vitamin A is a key regulator for cell growth, cytokine production, and differentiation in normal B cells. J. Biol. Chem. 1992, 267(33): 23988-23992.

14. Boandl K.E., Wohlt J.E., Carsia R.V. Effects of handling, administration of a local anesthetic, and electrical dehorning on plasma cortisol in Holstein calves. J. Dairy Sci. 1989, 72(8): 2193-2197.

15. Bonham M., O'Connor J.M., Hannigan B.M., Strain J.J. The immune system as a physiological indicator of marginal copper status? Br. J. Nutr. 2002, 87(5): 393-403.

16. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J., Keen C.L., Gershwin M.E. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009, 44: 26-46.

17. Brennan A., Katz D.R., Nunn J.D. et al. Dendritic cells from human tissues express receptors for the immunoregulatory vitamin D3 metabolite, dihydroxycholecalciferol. Immunology. 1987, 61(4): 457-461.

18. Burdick C., Banta J.P., Neuendorff D.A. et al. Interrelationships among growth, endocrine, immune, and temperament variables in neonatal Brahman calves. J. Anim. Sci. 2009, 87(10): 3202-3210.

19. Burrow H.M. Measurements of temperament and their relationship with performance traits in beef cattle. Animal Breeding Abstracts. 1997, 65: 477-495.

20. Carrasco G.A., Van De Kar L.D. Neuroendocrine pharmacology of stress. Eur. J. Pharm. 2003, 463(1-3): 235-272.

21. Cavigelli S.A., Bennett J.M., Michael K.C., and Klein L.C. Female temperament, tumor development and life span: relation to glucocorticoid and tumor necrosis factor a levels in rats. Brain, Behavior, and Immunity. 2008, 22(5): 727-735.

22. Chandra R.K., Sudhakaran L. Regulation of immune responses by vitamin B6. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 585: 404-423.

23. Charmandari E., Tsigos C., Chrousos G. Endocrinology of the stress response. Ann. Rev. Physiol. 2005, 67: 259-284.

24. Cherepanov G.G. [Justification of the concept of the key role of constitutive resistance to the viability and longevity duration of high producing animals]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2014, 4: 5-34.

25. Cherepanov G.G. Mikhalskii A.I. Problem of identifying the possible approaches to assess viability potential and to extend the productive lifespan of high producing animals. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2016, 1: 5-25.

26. Cunningham-Rundles S., McNeeley D.F., Moon A. Mechanisms of nutrient modulation of the immune response. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, 115(6): 1119-1128.

27. Curley K.O.Jr., Neuendorff D.A., Lewis A.W., Cleere J.J., Welsh T.H., Randel R.D. Functional characteristics of the bovine hypothalamic-pituitary-adrenal axis vary with temperament. Hormones and Behavior. 2008, 53(1): 20-27.

28. Devereux G. The immune system: an overview. In: Nutrition and immune function (Eds. P.C. Calder, C.J. Field, H.S. Gill). N.Y.: CABI Publ., 2002, P. 1-20.

29. DeVrese M., Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008, 111: 1-66.

30. Dunkelberger J.R., Song W.C. Complement and its role in innate and adaptive immune responses. Cell Res. 2010, 20(1): 34-50.

31. Fell L.R., Colditz I.G., Walker K.H., Watson D.L. Associations between temperament, performance and immune function in cattle entering a commercial feedlot. Austr. J. Exp. Agric. 1999, 39(7): 795-802.

32. Fisinin V.I., Surai P. [Intestinal immunity in birds: facts and reflections]. Sel'skokhosyaistvennaya biologiya - Agricultural Biology. 2013, 4: 5-15.

33. Franzetti B., Schoehn G., Ebel C. et al. Characterization of a novel complex from halophillic archaebacteria, which displays chaperone-like activities in vitro. J. Biol. Chem. 2001, 276(32): 2990629914.

34. Galochkin V.A., Galochkina V.P. [Metabolic transformation of selenium and the biological function of selenopyran]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2008, 4: 3-20.

35. Galochkin V.A., Galochkina V.P., Ostrenko K.S. [Development of theoretical bases and the creation of a new generation of anti-stress preparations]. Sel'skokhosyaistvennaya biologiya - Agricultural Biology. 2009, 2: 43-55.

36. Galochkin V.A., Cherepanov G.G. [Non-specific resistance of productive animals: the identification of difficulties, problems and solutions]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2013, 1: 5-29.

37. Galochkin V.A., Agafonova A.V., Galochkina V.P., Cherepanov G.G. [Metabolic and regulatory functions of the peroxisomes]. Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology. 2015, 1: 5-24.

38. Gibbs D.M., Vale W. Presence of corticotropin releasing factor-like immunoreactivity in hypophysial portal blood. Endocrinology. 1982, 111(4): 1418-1420.

39. Guarente L., Kenion C. Genetic pathways that regulate ageing in model organism. Nature. 2000, 51(6): 887-898.

40. Harman D., Miller R.A. Effect of vitamin E on the immune response to influenza virus vaccine and the incidence of infectious disease in man. Age, 1986, 9: 21-23.

41. Helfand S.L., Inouye S.K. Rejuvenating views of the aging process. Nat. Rev. Genet. 2002, 3: 149-153.

42. Hershberg R.M., Mayer L.F. Antigen processing and presentation by intestinal epithelial cells-polarity and complexity. Int. J. Med. Microbiol. 2010, 300: 11-18.

43. Ibs K.H., Rink L. Zinc-altered immune function. J. Nutr. 2003, 133(Suppl 1): 1452S-1456S.

44. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system. Science. 2010, 327(5963): 291-295.

45. Jariwalla R.J., Harakeh S. Mechanisms underlying the action of vitamin C in viral and immunodeficiency disease // In: Vitamin C in health and disease. N.Y.: Macel Dekker, Inc. Publ., 1997, P. 309-322.

46. Johnston C.S., Kolb W.P., Haskell B.E. The effect of vitamin C nutriture on complement component C1q concentrations in guinea pig plasma. J. Nutr. 1987, 117(4): 764-768.

47. Jolly C.A., Fernandes G. Protein-energy malnutrition and infectious disease. In: Nutrition and immunology: principles and practice (Gershwin M.E., German J.B., Keen C.L., eds.). Totowa, New Jersey: Humana Press, 2000, P. 195-202.

48. Kovalev I.E. Biokiberneticheskie printsipy immunofarmakologii (Biocybernetic principles of immunopharmacology). Moscow: Nauka Publ., 1987, 142 p.

49. Lithgow G.J., White T.M., Melov S., Johnson T.E. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995, 92: 7540-7544.

50. Löwenberg M., Stahn C., Hommes D. W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action and the development of new glucocorticoid receptor ligands. Steroids. 2008, 73(9-10): 1025-1029.

51. Mak T.W., Saunders M.E. Innate immunity. In: The immune response: basic and clinical principles. - Amsterdam: Elsevier Acad. Press, 2004, P. 70-92.

52. McEwen B.S., Biron C.A., Brunson K.W. et al. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactions. Brain Res. Rev. 1997, 23(1-2): 79-133.

53. Moskalev A.A. [On the question of genetic determination of aging]. Uspekhi gerontologii - Advances in Gerontology. 2008, 21: 463-469.

54. Moskalev A.A. [Evolutionary ideas about the nature of aging]. Uspekhi gerontologii - Advances in Gerontology. 2010, 23(1): 9-20.

55. Oliphint R.A. Evaluation of the inter-relationships of temperament, stress responsiveness and immune function in beef calves. M.S. thesis, Texas A&M University, College Station, 2006.

56. O'Shea M., Bassaganya-Riera J., Mohede I.C. Immunomodulatory properties of conjugated linoleic acid. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 79(Suppl 6): 1199S-1206S.

57. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders. Endocrine Reviews. 2001, 22(4): 502-548.

58. Pallast E.G., Schouten E.G. de Waart F.G. et al. Effect of 50- and 100-mg vitamin E supplements on cellular immune function in noninstitutionalized elderly persons. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69(6): 1273-1281.

59. Percival S.S. Copper and immunity. Am. J. Clin. Nutr. 1998, 67(Suppl. 5): 1064S-1068S.

60. Pol U. (Ed.). Immunologiya. Tom 1 (Immunology. Vol. 1). Moscow: Mir Publ., 1987, 480 p.

61. Powell J., Borchers A.T., Yoshida S., Gershwin M.E. Evaluation of the immune system in the nutritionally at-risk host. In: Nutrition and immunology: principles and practice (M.E. Gershwin, J.B. German, C.L. Keen, eds.). Totowa, New Jersey: Humana Press, 2000, P. 21-31.

62. Prasad A.S: Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol. Med. 2008, 14(5-6): 353-357.

63. Rall L.C., Meydani SN. Vitamin B12 and immune competence. Nutr. Rev. 1993, 51(8): 217-225.

64. Rescigno M., Lopatin U., Chieppa M. Interactions among T cells, dendritic cells, macrophages, and epithelial cells in the gut: implications for immune tolerance and intestinal homeostasis. Curr. Opin. Immunol. 2008, 20: 669-675.

65. Roy M., Kiremidjian-Schumacher L., Wishe H.I., Cohen M.W., Stotzky G. Supplementation with selenium and human immune cell functions. I. Effect on lymphocyte proliferation and interleukin 2 receptor expression. Biol. Trace Elem. Res. 1994, 41(1-2): 103-114.

66. Ruemmele F.M., Bier D., Marteau P. Clinical evidence for immunomodulatory effects of probiotic bacteria. J. Pediatr. Gastroent. Nutr. 2009, 48(2): 126-141.

67. Sapolsky M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocrine Reviews. 2000, 21(1): 55-89.

68. Scott L.V., Dinan T.G. Vasopressin and the regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function: implications for the pathophysiology of depression. Life Sci. 1998, 62(22): 1985-1998.

69. Smoak K.A., Cidlowski J.A. Glucocorticoid signaling in health and disease. Neuro Immune Biology. 2008, 7: 33-53.

70. Spallholz J.E., Boylan L.M., Larsen H.S. Advances in understanding selenium's role in the immune system. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990, 587: 123-139.

71. Stephensen C.B. Vitamin A, infection, and immune function. Annu. Rev. Nutr. 2001, 21: 167-192.

72. Surai P.F., Fisinin V.I. [Modern methods of dealing with stress in the poultry industry, from antioxidants to vitagenes]. Sel'skokhosyaistvennaya biologiya - Agricultural Biology. 2012, 4: 3-13.

73. Sutton A.L., MacDonald P.N. Vitamin D: more than a "bone-a-fide" hormone. Mol. Endocrinol. 2003, 17(5): 777-791.

74. Tsigos C., Chrousos G.P. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress. J. Psychosom. Res. 2002, 53(4): 865-871.

75. Tyrka L.M., Wier L.H. Price et al. Cortisol and ACTH responses to the Dex/CRH Test: Influence of temperament. Hormones and Behavior. 2008, 53(4): 518-525.

76. UilsonD. Telo i antitelo [Body and antibody]. Moscow: Mir Publ., 1974, 289 p.

77. Vann C., Holloway J.W., Carstens G.E., Boyd M.E., Randel R.D. Influence of calf genotype on colostral immunoglobulins in Bostaurus and Bosindicus cows and serum immunoglobulins in their calves. J. Anim. Sci. 1995, 73(10): 3044-3050.

78. Veldman C.M., Cantorna M.T., DeLuca H.F. Expression of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) receptor in the immune system. Arch. Biochem. Biophys. 2000, 374(2): 334-338.

79. Vereshchak N.A. Otsenka pokazatelei immunnoi sistemy i metody korrektsii immunnoi nedostatochnosti u produktivnykh zhivotnykh i ptitsy v Ural'skom regione (Estimation of the immune system and methods of correction of immune deficiency in productive livestock and poultry in the Urals region). Extended Abstract of Diss. Dr. Sci. Biol., Ekaterinburg, 2007, 32 p.

80. Villena J, Suzuki R., Fujie H., Chiba E. Immunobiotic Lactobacillus jensenii modulates toll-like receptor 4-induced inflammatory response via negative regulation in porcine antigen presenting cells. Clin. Vaccin. Immunol. 2013, 19: 1038-1053.

81. Walker E.M., Walker S.M. Effects of iron overload on the immune system. Ann. Clin. Lab. Sci. 2000, 30(4): 354-365.

82. Williams B.A., Verstegen M.W. Tamminga S. Fermentation in the large intestine of single-stomached animals and its relationship to animal health. Nutr. Res. Rev. 2001, 14: 207-227.

83. Yarilin A.A. (Bases of Immunology). Moscow: Meditsina Publ., 1999, 607 p.

System interrelationships between immunity, neuroendocrine regulation and nutritional factors in the light of the concept of general immunophysiological

control of resistance

Galochkin V.A., Galochkina V.P., Agafonova A.V., Chrepanov G.G.

Institute of Physiology, Biochemistry and Animal Nutrition, Borovsk Kaluga oblast,

RussianFederation

ABSTRACT. The aim is interdisciplinary consideration and the formulation of the complex problems associated with the need to account inter-system relationships between immunity, neuroendocrine regulation and nutritional factors, essential for the formation of defence functions. The main sections of the article: the relationships of immunity, neuro-endocrine regulation and temperament of animals (stress and homeostasis, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, sympathetic nervous system, temperament and immune function), the concept of system immunophysiological control of resistance, immunity and nutrition factors. Secretion of stress hormones, the level of lymphocyte proliferation and degree of inhibiting immune response depend upon animal's temperament. Malnutrition (violation of energy-protein ratio, lack of vitamins, trace elements and others) has a negative effect on the phagocytic function of innate immunity and manifestation of adaptive immune responses, including the synthesis of cytokines, cell-mediated immunity and antibodies. Relationships between neuroendocrine functions and immunity are analyzed in the context of the existence of a common immune physiological supervision, the purpose of which is to monitor the level of general resistance to any physical, chemical and biological agents that can cause adverse effects or pathological state, and thereby to maintain the organism's vitality. The specific component of the total resistance is provided by the adaptive immune response, non-specific component reflects the combined effects of innate immunity and broad scope of intracellular systems neutralizing or destructing harmful agents and repairing molecular damages. Analysis of the mechanisms underlying the relationship between immunity, resistance and neuroendocrine status can help to identify potential reserves of vitality and find ways to implement them.

Keywords: productive animals, the immune system, neuro-endocrine regulation, nonspecific resistance, health, productivity

Problemy biologii productivnykh zhivotnykh - Problems of Productive Animal Biology, 2016, 3: 24-46

Поступило в редакцию: 03.06.2016 Получено после доработки: 08.08.216

Галочкин Владимир Анатольевич, д.б.н., проф., зав. лаб., т. 8(910)523-98-22; Галочкина Валентина Петровна, д.б.н., с.н.с., т. 8(915)862-66-00; Агафонова Анастасия Викторовна, к.б.н., с.н.с., т. 8(910)910-07-15; Черепанов Геннадий Георгиевич, д.б.н., зав. отд., т. 8(905)642-03-99