CC BY
16
УДК 541.571.9
Артоболевский С.В., Махров Д.Е., Алаторцев О.А., Венер М.В.
МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ НЕКОВАЛЕНТНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ОБНАРУЖЕНИЕ ЭФФЕКТА УСИЛЕНИЯ ВОДОРОДНОЙ СВЯЗИ В РАЗЛИЧНЫХ ГЕТЕРОДИМЕРАХ
Артоболевский Сергей Владимирович, студент 2 курса факультета естественных наук; e-mail: [email protected]
Махров Денис Евгеньевич, студент 2 курса факультета естественных наук; Алаторцев Олег Александрович, студент 2 курса факультета естественных наук;
Венер Михаил Владимирович, профессор кафедры квантовой химии; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Институт химии и проблем устойчивого развития, Москва, Россия. 125047, Москва, Миусская пл., д. 9.
В работе представлены результаты исследования взаимного влияния внутри- и межмолекулярных водородных связей (Н-связи) в гетеродимерах «лекарственное соединение - коформер». Охарактеризованы относительные стабильности этих систем и энергии внутри- и межмолекулярных Н-связей. Найденные эффекты объяснены в рамках электронно-плотностных характеристик Н-связей.
Ключевые слова: Лекарственные средства; водородные связи; электронная плотность; гетеродимеры; энергия нековалентных взаимодействий
INTERMOLECULAR NON-COVALENT INTERACTION: DISCOVERY OF THE EFFECT OF STRENGTHENING OF THE H-BOND IN VARIOUS HETERODIMERS
Artobolevskiy Sergey Vladimirovich, Makhrov Denis Evgen'evich, Alatortsev Oleg Aleksandrovich, Vener Mikhail Vladimirovich
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
The work presents the results of a study of the relative influence of intra- and intermolecular hydrogen bonds (H-bonds) in drug - coformer heterodimers. The relative stability of these systems and the energy of intramolecular and intermolecular H-bonds have been characterized. The found effects have been explained in the framework of electron-density characteristics of H-bonds.
Keywords: Drug molecules; hydrogen bonds; electron density; heterodimers; energy of non-covalent interactions
В настоящее время прогресс в области биохимии, тонкого органического синтеза и биотехнологии привел к появлению значительного числа новых лекарственных препаратов. Многие из них являются крайне эффективными в лечении различных заболеваний. Несмотря на это, активное применение некоторых из них затруднено вследствие малой растворимости в воде и спиртах, что неприемлемо для приема больными с широким спектром заболеваний. Такими примерами могут служить: «Рилутек» - препарат против бокового амиотрофического склероза, фунгицид
«Карбендазим», «Низонид» - сильное противовирусное средство, рассматривающееся как основа лекарства против новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2.
Одним из способов повышения растворимости лекарственных соединений является введение коформеров - веществ, повышающих растворимость лекарственного соединения посредством
ингибирования образования связей «лекарственное средство - растворитель» [1].
Нами были изучены гетеродимеры «карбендазим -коформер», сформированные различными активными центрами - группами, образующими межмолекулярные водородные связи (Н-связи). Наиболее устойчивыми оказались структуры, в которых две Н-связи образуют восьмичленный цикл (рис.1).
В качестве коформеров рассматривались вещества, принадлежащие следующим классам органических соединений: карбоновые кислоты (одно- и многоосновные), оксикислоты и амиды карбоновых кислот, а также отдельные соединения из классов оксокислот и аминокислот. Ниже приведены расчетные значения некоторых параметров межмолекулярной связи К...Ы...О в гетеродимерах карбендазима с рядом коформеров (табл. 1).
Рисунок 1. Восьмичленный цикл с двумя Н-связями в гетеродимере «карбендазим - щавелевая кислота»
Таблица 1. Параметры межмолекулярной связи N..^-0 в гетеродимерах карбендазима с некоторыми коформерами и энергия Н-связи, Е
а)
Коформер Я (Ы...Н), А Е, кДж/моль Коформер Я (К...Н), А Е, кДж/моль
Малеиновая кислота 1.42 59 Глутаровая кислота 1.54 51
Фумаровая кислота 1.59 47 Никотинамид 1.62 41
Малоновая кислота 1.58 47 5-лактам 1.60 43
В данной работе энергия межмолекулярной Н-связи, Е, рассчитывалось по формуле [2]:
Е = Оъ * 1124, (1) где Оъ - положительно определенная локальная плотность кинетической энергии в критической точке Н-связи, а.е.
Как видно из таблицы 1, в случае малеиновой и глутаровой кислот энергии межмолекулярной Н-связи значительно превышают таковые для других коформеров. Подобное повышение энергии межмолекулярной Н-связи имеет место в тех структурах, где в коформере образуется
внутримолекулярная Н-связь. Продемонстрируем данный эффект на примере гетеродимера «карбендазим-дигидроксибензойные кислоты». В
использовались: 3,4-(3,4-ДБК), 2,3-
(2,3-ДБК) и 2,6-(2,6-ДБК) кислоты -внутримолекулярными Н-соответственно. Параметры
межмолекулярной Н-связи К...Н-О этих гетеродимеров приведены в таблице 2.
качестве последних дигидроксибензойная дигидроксибензойная дигидроксибензойная структуры с 0, 1 и 2 связями,
Таблица 2. Параметры межмолекулярной Н-связи 0...И..^
Коформер Кол-во Н-связей а) Я (Ы...Н), А Е, кДж/моль Ар,б) а.е. ¿1, а.е. ¿2, а.е. ¿3, а.е. №
3,4-ДБК 0 1.63 43 0.108 -0.12 -0.11 0.34 -0.35
2,3-ДБК 1 1.57 48 0.098 -0.15 -0.14 0.39 -0.38
2,6-ДБК 2 1.06 52 -1.54 -1.22 -1.19 0.87 -1.40
а) Кол-во Н-связей - число внутримолекулярных Н-связей в коформере;
61 Ар - лапласиан электронной плотности в критической точке связи Ы...Н, для него справедливо соотношение:
Д р = Тг(н(р)) = + 12 + 13.
где Н(р) - гессиан электронной плотности в критической точке связи; ¿1, ¿2, ¿3 - его собственные числа главные компоненты кривизны электронной плотности.
Результаты моделирования показали, что стабильность систем «карбендазим - коформер» монотонно возрастает от структуры 3,4-ДБК к структуре 2,6-ДБК. В последнем случае имеет место полный перенос протона от карбоксильной группы коформера к атому азота карбендазима (рис.2).
Нами была предпринята попытка теоретического обоснования данного эффекта. В первую очередь был исследован профиль электронной плотности в окрестности «гидроксильного» атома кислорода коформера. Графические данные показали, что увеличение числа внутримолекулярных Н-связей приводит к существенной деформации электронной плотности, ее «растяжению» по оси внутримолекулярной Н-связи. Данный эффект продемонстрирован на примере коформеров 3,4-ДБК и 2,6-ДБК (рис. 3 и 4, соответственно).
//Й^.-Л \
1,56 0.13 4.1
Г,епй;+Ъ ипН: Лп^з+.гогп
Рисунок 2. Перенос протона в гетеродимере «карбендазим - 2,6-дигидроксибензойная кислота»
Value (a.u.)
1.535 3.368
Position (Angstrom i
Рисунок 3. Электронная плотность вблизи атома кислорода
Рисунок 4. Деформация электронной плотности из-за внутримолекулярной Н-связи
Как утверждалось выше, наличие
внутримолекулярной Н-связи заметно изменяет профиль электронной плотности вблизи «карбонильного» атома кислорода. Данный факт находит следующее очевидное отражение в геометрии связи O-H...N/-O...H-N+. Изменение лапласиана связи О-Н/О...Н связано с изменениями значений главных компонентов кривизны электронной плотности, Li, L2 и L3 (табл. 2). Из таблицы видно, что по мере увеличения числа внутримолекулярных водородных связей неуклонно растет отношение первого и третьего собственных значений гессиана. Как показано в работе [3], данный факт имеет следующий физический смысл: домен вытягивается в сторону ближайшего ядра, что приводит к общему нарастанию положительной кривизны электронной плотности, что особенно явно проявляется в изменении параметра L2. Так как электронная плотность быстрее уменьшается вдоль направления наибольшей кривизны, в критической точке связи О-Н происходит разрежение электронной плотности, что и обусловливает усиление межмолекулярной водородной связи либо полный перенос протона.
Создание эскизов всех представленных систем «лекарственное соединение - коформер» выполнялось с помощью графического редактора ChemCraft [4]. Расчёт структур выполнялся с помощью программы Gaussian09 [5]. Структуры гетеродимеров, в которых были обнаружены межмолекулярные водородные связи, вычислялись в приближении B3LYP 6-31G** в газовой фазе и в воде (приближение PCM). Результаты моделирования визуализировались с помощью программного пакета GaussView 6.0 [5]. Непосредственным итогом стало получение значений относительных энергий систем, а также значения их дипольных моментов. Таким образом, усиление межмолекулярной Н-связи - закономерный итог деформации распределения
электронной плотности вдоль связи О-Н/О...Н, вызванной изменением профиля электронной плотности на атоме кислорода, образующем внутримолекулярную Н-связь.
Данная работа связана с достижением одной из целей устойчивого развития: Цель 3 Обеспечение здорового образа жизни и содействие благополучию для всех в любом возрасте.
Выполненные расчеты являются ценным дополнением к экспериментальным исследованиям, которые проводятся в рамках гранта РНФ № 19-7310005 «Совместное применение экспериментальных подходов и методов молекулярного моделирования», руководитель - Суров А.О. (ИХР РАН).
Список литературы
1. Barua Н., Gunnam A., Yadav B., An ab initio molecular dynamics method for cocrystal prediction: validation of the approach // CrystEngComm. -2019. - №21. - С. 7233.
2. Medvedev A. G., Shishkina A. V., Prikhodchenko P. V., Lev O., Vener M. V., The applicability of the dimeric heterosynthon concept to molecules with equivalent binding sites. A DFT study of crystalline urea-H2O2 // RSC advances. - 2015. - T.5, C. 29601-29608
3. Маджидов, Т.И. Топология распределения лапласиана электронной плотности в молекулах селеноорганических молекул и их комплексах с метанолом / Т.И. Маджидов, Г.А. Чмутова // Ученые записки Казанского государственного университета. Серия Естественные науки - 2010. - Т. 152, кн. 3. - С. 78-90.
4. https://www.chemcraftprog.com/ (дата обращения 11.04.2017)
5. https://gaussian.com/ (дата обращения 06.07.2017)
