Международный опыт оценки лекарств для лечения редких заболеваний: гибкость подходов Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

•Vr'niyRWD

¿•к.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ LITERATURE REVIEW

УДК: 615.036.8 DOI: 10.37489/2782-3784-myrwd-52 EDN: SLMYPK

Международный опыт оценки лекарств для лечения редких заболеваний: гибкость подходов

Радаева К. С. , Колбин А. С. ©

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова», Санкт-Петербург,Российская Федерация

Аннотация

Актуальность. Регулирование орфанных препаратов играет ключевую роль в разработке лекарственных средств для лечения редких заболеваний, которыми страдает небольшой процент населения. Такая специализированная нормативная база призвана стимулировать фармацевтические компании направлять ресурсы на разработку лекарств для лечения таких заболеваний, которые в противном случае могли бы остаться без внимания из-за ограниченной коммерческой привлекательности. Эксперты Cogentia Healthcare Consulting Ltd. провели анализ тенденций в применяемых подходах к оценке орфанных препаратов в Великобритании.

Цель работы — изучить и представить основные тенденции по оптимизации принятия решений в отношении орфанных лекарственных препаратов (ЛП) на основе данных анализа, проведённого экспертами Cogentia Healthcare Consulting Ltd.

Результат^!. Регуляторные органы проявляются определённую гибкость при оценке орфанных ЛП и используют подходы, призванные решить проблемы неопределённости доказательств, принимая в некоторых случаях доказательства низкого качества, мнения экспертов, данные реальной клинической практики и применяя более гибкие фармакоэ-кономические подходы. Однако, несмотря на существующие допущения, процесс оценки орфанных ЛП часто занимает больше времени, по сравнению с неорфанными.

Выгводыг. Несмотря на то, что различные подходы к регулированию рынка орфанных препаратов позволили стимулировать их разработку во всём мире и обеспечить удовлетворение неудовлетворённых медицинских потребностей, существуют задержки при принятии решений в отношении ЛП для лечения редких заболеваний, которые серьёзно влияют на их доступность для нуждающихся пациентов.

Ключевые слова: орфанные препараты; редкие заболевания; принятие решений; рекомендации; гибкость; клиническая фармакология

Для цитирования: Радаева К. С., Колбин А. С. Международный опыт оценки лекарств для лечения редких заболеваний: гибкость подходов. Реальная клиническая практика: данные и доказательства. 2024;4(2):3-12. https://doi.org/10.37489/2782-3784-myrwd-52. EDN: SLMYPK.

Поступила: 13.02.2024. В доработанном виде: 15.03.2024. Принята к печати: 20.03.2024. Опубликована: 18.09.2024.

International experience in drug assessment for rare diseases: flexibility of approaches

Kseniia S. Radaeva , Aleksey S. Kolbin ©

First St. Petersburg State Medical University named after I. P. Pavlov,St. Petersburg,Russian Federation

Abstract

Relevance. The regulation of orphan drugs plays a key role in the development of medicines for rare diseases that affect only a small percentage of the population. This specialized regulatory framework is designed to encourage pharmaceutical companies to allocate resources to the development of drugs for diseases that might otherwise be overlooked due to limited commercial appeal. Experts from Cogentia Healthcare Consulting Ltd. analyzed trends in the assessment of orphan drugs in the UK.

Objective. The aim of this work was to analyze and present the main trends in the optimization of decision-making regarding orphan drugs based on the data of an analysis conducted by the experts of Cogentia Healthcare Consulting Ltd.

Results. Regulatory bodies have shown some flexibility in the assessment of orphan drugs and have used approaches designed to address uncertainties in the evidence, accepting, in some cases, low-quality evidence, expert opinion and evidence from real-world clinical practice and applying more flexible pharmacoeconomic approaches. However, despite the existing assumptions, the evaluation process for orphan drugs often takes longer than that for non-orphan drugs.

Conclusions. Although different approaches to market regulation for orphan drugs have helped stimulate their development worldwide and address unmet medical needs, delays in decision-making for orphan drugs have seriously affected their availability to patients in need.

• •iV,e *

МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ myRWD

INTERNATIONAL EXPERIENCE • .

Keywords: orphan drugs; rare diseases; decision making; recommendations; flexibility; clinical pharmacology For citations: Radaeva KS, Kolbin AS. International experience in drug assessment for rare diseases: flexibility of approaches. Real-World Data & Evidence. 2024;4(2):3-12. https://doi.org/10.37489/2782-3784-myrwd-52. EDN: SLMYPK

Received: 13.02.2024. Revision received: 15.03.2024. Accepted: 20.03.2024. Published: 18.09.2024.

Актуальность / Relevance

Значимым и перспективным вектором развития отечественного здравоохранения и международного сообщества является обеспечение эффективными, безопасными и качественными лекарственными препаратами (ЛП) пациентов с редкими заболеваниями. Пациенты с редкими заболеваниями — уязвимая группа населения, что связано как с бременем заболевания, так и с отсутствием надлежащего лечения и особой заинтересованности крупных производителей, что обусловлено как трудоёмкостью и экономической затратностью разработки, так и ограниченным количеством потенциальных потребителей этих ЛП. Клинические исследования орфанных препаратов представляют собой уникальную проблему из-за небольшой популяции пациентов и использования суррогатных конечных точек [1].

Согласно законодательству РФ, к орфанным лекарственными препаратам относятся ЛП, предназначенные исключительно для диагностики или патогенетического лечения редких заболеваний. В соответствии с регуляторными стандартами, статус орфанности применяется ни к конкретному международному непатентованному наименованию, а к конкретным нозологиям, указанным в показаниях, по которым применяются данные ЛП. С учётом различий в терминологии и определениях, принятых в разных странах и организациях, редкие заболевания обычно определяются как состояния с ограниченными возможностями лечения и которые затрагивают небольшое число пациентов по сравнению с общей популяцией. Так в России к редким относятся такие заболевания, распространённость которых составляет не более 10 случаев на 100 тыс. населения [2]. Однако если рассматривать редкие заболевания в совокупности, то от них страдает огромное количество людей, что делает эти проблемы значимыми на уровне общества в целом.

Одной из ключевых проблем рынка орфанных препаратов является их оценка, которая включает в себя сложное взаимодействие законодательных, регуляторных, экономических и этических аспектов. Всё чаще признаётся необходимость альтернативных подходов к оценке эффективности и безопасности орфанных препаратов, особенно учитывая ограничения традиционных схем.

В мире реализуются различные инициативы, направленные на решение проблем, связанных с разработкой и доступом к ЛП, для лечения редких заболеваний. Закон об орфанных лекарствах (англ. Orphan Drug Act; ODA), принятый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. Food and Drug Administration; FDA) в 1983 году, был первым законодательным актом, регулирующим орфанные препараты, и предлагал финансовые и нормативные стимулы компаниям, которые разрабатывали и регистрировали орфанные препараты [3]. С 1983 по 2009 год в FDA было подано более 2000 заявок на орфанные препараты, при этом было одобрено примерно 350 орфанных препаратов по более чем 420 показаниям по сравнению только с 34 препаратами, имеющими право на одобрение в период с 1967 по 1983 год [4]. Этот и аналогичные законодательные инициативы в других странах, сыграли ключевую роль в развитии рынка ЛП для лечения редких заболеваний [5].

В Великобритании План действий по редким заболеваниям (англ. England's Rare Disease Action Plan, 2023) обязывает поддерживать быстрый доступ к лекарствам для людей с редкими заболеваниями в рамках Национальной службы здравоохранения (англ. National Health Service; NHS) [6]. Национальный институт охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (англ. The National Institute for Health and Care Excellence; NICEJ в Великобритании оценивает клиническую и экономическую эффективность медицинских вмешательств. Лечение, рекомендованное NICE, должно быть профинансировано NHS в течение 3 месяцев после публикации руководства NICE. В Великобритании существует несколько подходов к оценке технологий здравоохранения. Одним из них является процесс единой технологической оценки (англ. Single Technology Appraisal; STAj, который хорошо подходит для оценки методов лечения, которые ожидаемо принесут пользу большому количеству пациентов, однако не подходит для оценки орфанных препаратов и не учитывает большую неопределённость доказательной базы для таких ЛП, которые имеют небольшую популяцию пациентов и ограниченные данные, что может создать проблемы для оценки и принятия решений о терапевтической ценности

и экономической эффективности лечения. В качестве альтернативы в 2013 году был введён новый путь оценки, названный маршрутом высокоспециализированной технологии (англ. Highly Specialized Technology; HSTJ. Маршрут HST был разработан для более быстрой и прагматичной оценки специализированных методов лечения или методов лечения редких заболеваний. Цель маршрута HST — обеспечить более эффективный и практичный подход к оценке специализированных методов лечения, учитывая их уникальные проблемы и решение проблемы высокой степени неопределённости, связанной с оценкой этих технологий. Несмотря на введённые стандарты, эксперты отмечают недостаточность этих подходов. Один из них — это время, затрачиваемое на оценку и вывод орфанных ЛС на рынок. Часто пациенты не могут получить доступ к нужным ЛС, регистрация орфанных ЛС занимает больше времени по сравнению с неорфанными и часто не заканчивается одобрением, к тому же часть орфанных ЛП по сей день проходит оценку по процедуре STA [7].

Экспертами Cogentia Healthcare Consulting Ltd. (Кембридж, Великобритания) была проведена оценка рекомендаций NICE по оценке орфанных и неор-фанных лекарственных препаратов, проходивших оценку по процедуре STA [8]. Эксперты провели анализ данных 12 экспертиз (6 по орфанным ЛП и 6 по неорфанным ЛП), доступных на сайте комитета NICE, с целью выяснить, учитывает ли комитет редкость заболевания при оценке методов лечения, проявляет ли гибкость и прагматизм в отношении методов лечения для орфанных заболеваний.

Цель / Objective

Цель работы — изучить и представить основные тенденции по оптимизации принятия решений в отношении орфанных ЛП на основе данных анализа, проведённого экспертами Cogentia Healthcare Consulting Ltd.

Результаты / Results

В 2023 г. в журнале "Journal of Comparative Effectiveness Research" были опубликованы результаты анализа рекомендаций NICE по оценке лекарственных средств, проведённого экспертами Cogentia Healthcare Consulting Ltd.

Были проанализированы результаты оценок 12 руководств (6 орфанных и 6 неорфанных ЛП — контрольная группа), получивших окончательное решение в период с 1 января 2021 года по 1 января 2023 года. После извлечения данных, экспертами был проведён шестиэтапный рефлексивный тематический анализ с целью выявления любых повторяющихся закономерностей в оценке редких и нередких заболеваний, основанный на методах Брауна и Кларка [9]. Для каждого критерия анализировали время до получения доступа (количество дней с момента получения разрешения на продажу до публикации окончательного руководства), время в комитете (количество дней с момента подачи досье до публикации окончательного руководства) и время между заседаниями комиссии. Также эксперты анализировали: было ли лечение рекомендовано в соответствии с полным разрешением на продажу или были введены ограничения (см. таблицу).

Таблица. Результаты тематического анализа окончательных руководств NICE (переведено и адаптировано из [8]) Table. Results of thematic analysis of the final NICE guidelines (translated and adapted from [8])

Темы Критерии оценки Результаты

Работа с неопределённостью и особые права — Принятие доказательств низкого качества — Признание проблем моделирования — Зависимость от мнения экспертов — Использование доказательств, полученных на основе данных реальной клинической практики — Предположения, основанные на биоаналогичности — Проверка множества гипотез для входных данных моделирования — Опора на данные предыдущих оценок NICE по тому же показанию — Принятие оптимистических гипотез в экономической модели Было обнаружено, что по крайне мере один подход к устранению неопределённости в доказательствах использовался во всех 6 руководствах по орфанных ЛП по сравнению с 4 из 6 в группе контроля. В экспертизах по редким заболеваниям наиболее распространённым способом решения проблемы было принятие доказательств низкого качества, например, в условиях отсутствия данных о бремени заболевания для получения данных о полезности использовались два альтернативных источника доказательств, несмотря на неопределённость обоих источников. В контрольной группе неопределённость чаще всего устранялась путём использования доказательств из предыдущих оценок по тому же показанию. В 4 из 6 оценок редких заболеваний комитет NICE в определённой степени полагался на мнение экспертов, чтобы помочь процессу принятия решения. Аналогичным образом комитет

Темы Критерии оценки Результаты

Работа с неопределённостью и особые права в отношении редких заболеваний признавал изменения в моделировании и проверку множества гипотез для исходных данных моделирования, принимали гипотезы, основанные на биоаналогичности и принимали экономические модели на основе оптимистических гипотез

Применение подходов NICE — Принятие анализов случаев, не связанных с реферативными примерами — Учёт потребностей общества — Учёт характеристик заболевания — Рассмотрение выгод за пределами оценки одного года жизни с поправкой на качество (Quality Adjusted Life Year; QALY) В 5 из 6 руководствах комитет проявил гибкость в отношении применения подходов NICE, чаще всего гибкость проявлялась в виде принятия анализов случаев, не связанных с реферативными примерами, в учёте характеристик заболевания и рассмотрении выгод за пределами QALY

Коммерческие соглашения — Соглашения об управляемом доступе — Схемы доступа для пациентов Во всех руководствах NICE по орфанными ЛП принимали схемы доступа для пациентов

В отношении сроков проведения оценки эксперты выявили, что среднее время до получения доступа для орфанных ЛП было на 118 дней больше, чем для контрольной группы. Медиана времени до получения доступа была на 54,5 дней больше для орфанных ЛП, чем для неорфанных. Среднее время в комитете было на 48 дней больше для орфанных ЛП, а медиана времени в комитете была на 76 дней больше, чем для контрольной группы. Также для оценки требовалось больше заседаний, а среднее время между заседаниями комитета было больше для орфанных ЛП, чем для неорфанных ЛП.

Обсуждение / Discussion

Результаты анализа руководств NICE позволяют предположить, что комитет проявляет определённую степень гибкости при оценке орфанных лекарственных препаратов и использует подходы к решению проблемы неопределённости доказательств. Процесс оценки орфанных ЛП по процессу STA занимает больше времени, необходимого для достижения успешного результата. Обсуждения между комитетом и производителями затягиваются и мешают своевременному принятию решений и в конечном итоге могут задерживать доступ пациентов к лечению. Доказательство экономической эффективности являются сложной задачей и в результате производители соглашаются на менее выгодные условия или сужают популяцию, с целью достижения порога экономической эффективности и получения одобрения от комитета. Экспертами не было выявлено чёткой закономерности в отношении применения гибкости подходов в оценке орфанных ЛП, применение гибких подходов было непоследовательным из-за различий в уровне предоставленных доказательств и характеристик заболеваний. Тем не менее, применяемая гибкость в подходах всё ещё

ограничена, а сроки оценки сильно превышают таковые для неорфанных ЛП.

Так, например, при принятии решения в отношении нусинерсена для лечения спинальной мышечной атрофии процесс принятия решения и доступа к ЛП встретился с задержкой из-за затянувшегося процесса принятия решения комитетом. NICE приступил к процессу оценки ЛП после 8 месяцев задержки в принятии решении о том, будет ли ЛП рассматриваться по STA или HST [10]. Первоначально было принято отрицательное решение, комитет признал препарат экономически неэффективным. Производитель признал ограничения и инициировал сотрудничество с NICE и NHS для обсуждения соглашения об управляемом доступе. На втором заседании комитета, несмотря на соглашение об управляемом доступе, данные были недостаточными для отмены первоначального решения, и предпринимались дополнительные изменения, прежде чем комитет принял положительное решение. Этот пример подчёркивает сложность процесса оценки по STA и необходимость участия заинтересованных сторон для решения трудностей при принятии решения.

Понимание того, как в США регулируется оборот орфанных препаратов, позволяет понять, какую роль играет эта страна в стимулировании исследований в области редких заболеваний. Главный критерии для присвоения статуса орфанного в США — предназначение для лечения заболевания, которым болеют менее 200 000 человек (1,6 пациента на 10 тыс.). Также к орфанным могут быть отнесены препараты для лечения заболеваний, которым болеют большее количество пациентов при условии невозможности покрыть расходы на разработку препаратов на территории страны [11].

Для орфанных ЛП FDA предусмотрело ряд стимулирующих мер, которые включают налого-

вые льготы и предоставление 7-летнего периода рыночной эксклюзивности. Присвоение статуса орфанного ЛП обеспечивает полную рыночную эксклюзивность, что означает, что FDA не одобрит заявку другого спонсора на тот же ЛП с теми же показаниями, даже если спонсор не опирается на данные инновационного препарата, в отличие от других типов эксклюзивности. Например, эксклюзивность референтного препарата, не препятствует последующему спонсору в подаче заявки на тот же ЛП для того же заболевания при условии использования собственных данных. По истечении срока эксклюзивности орфанного препарата, спонсор получит ещё пять лет эксклюзивности референтного препарата. Однако если спонсор-конкурент сможет продемонстрировать клиническое превосходство, он сможет обойти рыночную эксклюзивность. Ор-фанные препараты в США могут быть зарегистрированы по процедуре ускоренного одобрения, быстрому пути, приоритетному рассмотрению и по пути прорывного лечения [12].

В рамках приоритетного рассмотрения срок ответа от FDA сокращён до 60 дней, а срок оценки заявки до 6 месяцев (по сравнению со стандартным сроком в 10 месяцев). Для попадания под процедуру приоритетного рассмотрения ЛП препарат должен приводить к значительному повышению эффективности или безопасности лечения, диагностики или профилактики серьёзных состояний. В рамках приоритетного рассмотрения не предусмотрено сокращение длительности программы клинических исследований и требований к степени значимости доказательств его эффективности и безопасности.

Преимуществами программы ускоренного разрешения для ЛП предназначенных для лечения заболеваний с неудовлетворёнными медицинскими потребностями является то, что цели в клинических исследованиях могут быть ограничены критериями, основанными на суррогатных конечных точках, однако важным условием является завершение программы клинических исследований с доказательством эффективности на основании первичных конечных точек.

Орфанные препараты также могут получить статус прорывной терапии при условии подачи заявки на рассмотрения не позднее завершения второй фазы клинических исследований и предоставления предварительных клинических данных указывающих на то, что препарат может продемонстрировать существенное улучшение в отношении одной или нескольких клинически значимых конечных точек (выживаемость, необратимая инвалидизация, важные симптомы) при сопоставлении с существующими методами лечения. ЛП, получивший статус прорывной терапии, имеет все основания для прохождения процедуры быстрого пути, также в ходе

процесса разработки регистрации FDA даёт активное руководство по разработке.

Процедура быстрого пути может быть доступна до получения данных о клинической эффективности, в ходе которой FDA оказывает содействие по ускорению разработки и подготовки регулярных анализов.

Введение упрощённых путей одобрения в США оказало позитивное влияние на вывод орфанных лекарственных средств на рынок. Задержка между присвоением статуса заявке и его одобрением FDA стремительно сокращается. В период с 2006 по 2022 год эта задержка сократилась в более чем 8 раз. В 2006 году она составляла 8,25 лет, а к 2022 году достигла значения в 0,34 года [13]. Также FDA управляет программами грантов для финансирования исследований редких заболеваний.

Япония, как один из пионеров в признании важности орфанных препаратов, ввела своё регулирование орфанных препаратов в 1993 году [14]. Для получения статуса ЛП должен соответствовать определённым критериям: число пациентов, которые могут использовать ЛП в Японии должно быть менее 50 000; должна существовать неудовлетворённая медицинская потребность и лекарство должно быть предназначено для лечения тяжёлых, в том числе трудноизлечимых заболеваний; должно быть теоретическое обоснование использования ЛП при целевом заболевании [14-16].

Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии (англ. Ministry of Health, Labour and Welfare; MHLW) контролирует это положение с помощью системы, которая предусматривает ряд стимулов для фармацевтических компаний. Эти стимулы включают в себя снижение платы за подачу заявки и одобрение препарата, продление срока эксклюзивности на рынке и финансовые гранты на научно-исследовательские работы. В японском подходе особое внимание уделяется ускорению процесса утверждения орфанных препаратов путём предоставления приоритетных путей рассмотрения. Кроме того, в стране существуют механизмы переоценки одобренных орфанных препаратов на основе данных реальной клинической практики об их эффективности и безопасности.

За последние годы в России произошли значительные изменения в регулировании рынка орфан-ных препаратов. Нормативно-правовая база в отношении этих специализированных лекарственных средств регулируется несколькими ключевыми законодательными актами и рекомендациями, направленными на обеспечение их доступности, а также безопасности и эффективности. Этот подход отличается от систем, применяемых в таких государствах, как США и Япония, где для стимулирования

разработки помимо регуляторных послаблений используются такие стимулы, как периоды рыночной эксклюзивности или налоговые льготы.

В странах — членах Евразийского Экономического Союза (ЕАЭС) также существуют методы для облегчения вывода орфанных ЛП на рынок с целью удовлетворения неудовлетворённых медицинских потребностей. Так возможна регистрация на основании неполных данных и с исполнением особых обязательств перед уполномоченным органом референтного государства. В ЕАЭС заявитель располагает несколькими возможными подходами, которые облегчают заявителям процесс вывода ор-фанных ЛП и обеспечивает более ранний доступ пациентов к лечению [17].

Данные подходы включают: регистрацию в исключительных случаях, ускоренную процедуру, условную регистрацию и регистрацию с установлением дополнительных требований.

Так при регистрации в исключительных случаях, заявитель может зарегистрировать ЛП на основе неполных данных, при условии обоснования невозможности предоставления полных данных в связи с этическими причинами, недостаточным состоянием научных знаний или исключительной редкостью заболевания, и выполнении обязательств, которые включают в себя завершении программы клинических исследований, которые позволят провести повторную оценку «польза-риск», установлении категории выпуска «рецептурные препараты» и предоставление информации о недостаточности данных в отношении определённых аспектов эффективности и безопасности в листок-вкладыш, общую характеристику лекарственного препарата и любую медицинскую информацию о ЛП. После чего уполномоченный орган производит ежегодный пересмотр данных и в случае предоставления полной информации, заявитель получает постоянную регистрацию ЛП.

При ускоренной экспертизе сокращаются сроки рассмотрения досье, а также предусмотрена возможность получения особого обозначения «прорывная терапия», что также существенно сокращает необходимый объём предоставляемых данных. В рамках данной экспертизы в отношении орфан-ных лекарств, возможно предоставление данных доклинических и клинических исследований, проведённых за пределами государства, при условии выполнения исследований в соответствии с международными стандартами.

В рамках условной регистрации, при условии преобладания пользы от более раннего доступа к ЛП над рисками, связанными с отсутствием полных данных, и при условии выполнения особых условий, регистрация может быть получена на основании неполных данных (отсутствие исчерпыва-

ющих клинических данных, а при экстренной необходимости — без исчерпывающих доклинических и биофармацевтических данных). Данная процедура применима в отношении лекарственных препаратов для лечения, профилактики или диагностики серьёзных, инвалидизирующих или угрожающих жизни заболеваний с целью обеспечения неудовлетворённых медицинских потребностей. Под неудовлетворёнными медицинскими потребностями в ЕАЭС понимают состояния, для лечения, диагностики или профилактики которых отсутствует зарегистрированный в ЕАЭС метод или если применение ЛП, подаваемого на условную регистрацию, обладает существенными преимуществами перед уже одобренными методами. В этом случае выдаётся регистрационное удостоверение (РУ) сроком на 1 год с обязательной ежегодной переоценкой соотношения «польза-риск» и в случае выполнении особых условий выдаётся РУ сроком на 5 лет и бессрочное РУ после перерегистрации.

При регистрации с установлением дополнительных требований уполномоченный орган референтного государства может наложить обязательства по проведению пострегистрационных исследований безопасности и/или эффективности и другие ограничения и условия для обеспечения эффективного и безопасного применения ЛП. В рамках процедуры заявители вправе направить пояснения, чтобы скорректировать или снять обязательства о проведении дополнительных пострегистрационных исследований. При регистрации с установлением дополнительных требования нет обязательности ежегодной переоценки соотношения «польза-риск». И в случае подтверждения обязательств выдаётся РУ на 5 лет.

В Европейском Союзе (ЕС) заявитель также обладает несколькими возможными подходами к регистрации, которые по большей части схожи с подходами ЕАЭС. Однако в дополнение к этим подходам существуют дополнительные, которые включают: ранний доступ (сострадательное применение) и подход PRIME (priority medicine, важнейшие лекарства) [18]. В рамках процедуры PRIME Европейское агентство лекарственных средств (англ. European Medicines Agency; EMA) осуществляет активную поддержку на предреги-страционном и регистрационном этапе и комбинирует в ходе проведения программы клинических исследований различные виды ускоренных процедур [19]. Для включения в эту процедуры заявитель должен доказать потенциальную пользу ЛП для пациентов с неудовлетворёнными медицинскими потребностями.

В рамках программы поддержки производителей в странах ЕС предусмотрено вознаграждение за выведение орфанного ЛП, главным из которых

является предоставление 10-летнего периода рыночной эксклюзивности продукта с даты присвоения орфанного статуса [20]. В течение этого периода ни одна третья сторона не может выпустить на рынок аналогичный продукт, даже при условии предоставления собственных данных клинических исследований и даже при условии, что ЛП третьей стороны структурно отличается от разрешённого орфанного лекарства.

Другие поощрения за вывод орфанного ЛП в ЕС включают в себя специальные консультации и помощь, предоставляемые по сниженной цене для содействия процессу получения разрешения на продажу, а также снижение некоторых пошлин за выдачу разрешения на продажу. Кроме того, существуют различные гранты и финансовые стимулы для разработки орфанных препаратов, предоставляемые Европейской комиссией.

В связи с тем, что популяция пациентов невелика, конкуренция на свободном рынке орфанных препаратов по своей сути нарушена. Другие факторы, способствующие несостоятельности рынка орфанных препаратов, включают монополизацию, высокие затраты на исследования и разработки, асимметричные знания о редких заболеваниях и неэластичность спроса пациентов из-за опасных для жизни последствий при отсутствии своевременного доступа к препаратам [21, 22].

Надёжная регуляторная практика имеет решающее значение для устранения этих несостоятельно-стей рынка, которые делают обычные механизмы регулирования неэффективными. Один из ключевых выводов заключается в важности гармонизации нормативно-правовой базы для ускорения и повышения эффективности процессов одобрения орфанных препаратов. В таких странах, как США и в государствах — членах Европейского союза созданы надёжные системы, которые предусматривают такие стимулы, как эксклюзивность рынка и налоговые льготы. Различия в нормативных требованиях могут приводить к задержкам в доступности лекарств в других странах. Например, хотя и FDA США, и EMA предлагают периоды рыночной эксклюзивности для орфанных препаратов критерии для получения этого статуса отличаются. Это расхождение может привести к ситуациям, когда лекарство доступно по одну сторону Атлантического океана, но не доступно по другую, или к задержкам, когда производители ориентируются на разные процедуры утверждения.

Переход к стандартизации регистрационных досье и критериев оценки может значительно уменьшить эти ограничения, обеспечив доступ к прорывным препаратам всем нуждающимся в них пациентам, независимо от их географического положения. В настоящее время растёт тенденция к международ-

ному сотрудничеству и стандартизации критериев назначения и одобрения орфанных препаратов. Такие инициативы, как Международный консорциум по изучению редких заболеваний (англ. International Rare Diseases Research Consortium; IRDiRC), играют ключевую роль в этом направлении, способствуя глобальному сотрудничеству в целях рационализации исследований и регуляторных процедур [23, 24]. Ожидается, что эта тенденция не только ускорит доступность орфанных препаратов во всём мире, но и побудит фармацевтические компании вкладывать больше средств в разработку препаратов для лечения редких заболеваний благодаря более предсказуемой регуляторной среде [23, 24].

Кроме того, обмен данными о результатах клинических исследований между странами имеет потенциальные преимущества. Редкие заболевания страдают от недостатка информации ввиду их низкой распространённости; объединив имеющиеся ресурсы и данные, специалисты смогут получить более полное и глубокое представление о лечении этих заболеваний. Такой совместный подход может ускорить процесс разработки лекарств, поскольку позволяет избежать дублирования действий и использовать коллективные знания для достижения лучших результатов.

Ещё один важный урок связан с политикой ценообразования и возмещения расходов. Высокая стоимость орфанных препаратов часто ограничивает доступ к ним в странах, не имеющих надёжных механизмов финансирования. Международное сотрудничество может сыграть решающую роль в согласовании цен с фармацевтическими компаниями, чтобы сделать лечение более доступным во всём мире. Финансовые стимулы, предлагаемые правительствами, ещё больше усугубляют неравенство в доступе к лекарствам на международном уровне. Налоговые льготы, гранты на клинические исследования, отмена пошлин — всё это направлено на компенсацию затрат на разработку — не везде одинаково или предоставляется в разных странах в разных масштабах. Фармацевтические компании могут отдавать предпочтение стратегиям разработки и запуска препаратов там, где экономические условия более благоприятны, откладывая или игнорируя рынки с менее благоприятной структурой. Последствия такой фрагментарной регуляторной среды выходят за рамки простого наличия препаратов; они также существенно влияют на доступность. Страны с эффективными механизмами согласования цен или политикой возмещения расходов могут расширить доступ пациентов к лекарствам за счёт более низких цен или страхового покрытия, включающего орфанные препараты, что резко отличается от стран, не имеющих таких механизмов. В таком случае создание международных фондов или

страховых схем может стать решением проблемы, позволяющим избежать финансовых барьеров, препятствующих доступу пациентов к жизненно важным методам лечения [25].

Наконец, группы по защите интересов пациентов стали влиять на политику в отношении орфан-ных лекарств. Изучая их успехи в разных странах, можно расширить глобальные ассоциации этих организаций. Обмениваясь стратегиями и сотрудничая в рамках международных кампаний, они могут укрепить свой статус в политических дискуссиях и внести значительный вклад в формирование среды, которая будет уделять приоритетное внимание развитию лечения редких заболеваний [26]. Этот сдвиг не только обеспечивает более тесное соответствие регуляторной политики потребностям пациентов, но и способствует созданию экосистемы сотрудничества с участием регуляторов, производителей, исследователей и пациентов.

Технологический прогресс готов совершить революцию в сфере регулирования орфанных препаратов, связанную со сбором доказательств и пострегистрационным мониторингом безопасности. Искусственный интеллект и доказательства, полученные на основе данных реальной клинической практики, становятся неотъемлемыми элементами в оценке эффективности лекарств и стратегий управления рисками, эффективно применяемых в различных популяциях с течением времени [27].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Радаева К. С. — подготовка и редактирование текста, оформление статьи; Колбин А. С. — разработка концепции, критический пересмотр рукописи и утверждение окончательного варианта статьи.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Радаева Ксения Сергеевна — ординатор кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация Автор, ответственный за переписку e-mail: [email protected] © https://orcid.org/0000-0003-2121-094X РИНЦ SPIN-код: 7529-5352

В заключение следует отметить, что, хотя различные подходы к регулированию производства препаратов для лечения редких заболеваний позволили стимулировать их разработку во всём мире и удовлетворить неудовлетворённые медицинские потребности, несоответствия между этими нормативными актами серьёзно влияют на доступ пациентов в разных странах. Согласование глобальных стратегий без ущерба для стандартов безопасности может стать решающим шагом на пути к обеспечению равного доступа к лечению для людей, страдающих редкими заболеваниями во всём мире.

Выводы / Conclusions

Несмотря на то, что регуляторы разных стран проявляют определённую гибкость в отношении оценки лекарств для лечения редких заболеваний, они могут подвергаться более длительному процессу оценки по сравнению с остальными лекарственными средствами, как например, в рамках единого пути технологической оценки в Великобритании.

Задержки могут несправедливо поставить в невыгодное положение пациентов с редкими заболеваниями. С целью решения проблемы, регуляторы и производители должны работать вместе, чтобы найти способы сократить процесс оценки и предоставить пациентам более быстрый доступ к эффективным и безопасным методам лечения редких заболеваний.

ADDITIONAL INFORMATION

Conflict of interests.

The authors declare no conflict of interest.

Participation of authors. All the authors made a significant contribution to the preparation of the work, read and approved the final version of the article before publication. Radaeva KS — text writing and editing; article design; Kolbin AS — concept development, critical revision of the manuscript, and approval of the final version of the article.

ABOUT THE AUTHORS

Kseniia S. Radaeva — Resident of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, FSBEI HE named after I. P. Pavlov SPbSMU MOH Russia, St. Petersburg, Russian Federation

Corresponding author

e-mail: [email protected]

© https://orcid.org/0000-0003-2121-094X

RSCI SPIN-code: 7529-5352

Колбин Алексей Сергеевич — д. м. н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация

e-mail: а[email protected] © https://orcid.org/0000-0002-1919-2909 РИНЦ SPIN-код: 7966-0845

Литература/References

1. Qosa H, Hassan HE, Younis IR. Overview of Clinical Pharmacology Packages of New Drug Applications Approved for the Treatment of Rare Diseases. J Clin Pharmacol. 2022;62 Suppl 2:S72-S78. doi: https://doi.org/10.1002/jcph.2167

2. Федеральный закон N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 № 323-ФЗ // Российская газета. — с изм. и допол. в ред. от 14.12.2015.

3. Herder M. What Is the Purpose of the Orphan Drug Act?. PLoSMed. 2017;14(1):e1002191. doi: https:// doi.org/10.1371/journal.pmed.1002191

4. Institute of Medicine (US) Committee on Accelerating Rare Diseases Research and Orphan Product Development, Field MJ, Boat TF, eds. Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and Development. Washington (DC): National Academies Press (US); 2010.

5. Rodriguez-Monguio R, Spargo T, Seoane-Vazquez E. Ethical imperatives of timely access to orphan drugs: is possible to reconcile economic incentives and patients' health needs?. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):1. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-016-0551-7

6. Department of Health and Social Care. England rare diseases action plan 2023: main report (2023). URL: www.gov.uk/government/publications/ england-rare-diseases-action-plan-2023/england-rare-diseases-action-plan-2023-main-report (дата обращения: 11.03.2024)

7. Clarke S, Ellis M, Brownrigg J. The impact of rarity in NICE's health technology appraisals. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):218. doi: https://doi. org/10.1186/s13023-021-01845-x

8. Hale G, Morris J, Barker-Yip J. Flexibility in assessment of rare disease technologies via NICE's single technology appraisal route: a thematic analysis. J Comp EffRes. 2023;12(11):e230093. doi: https://doi.org/10.57264%2Fcer-2023-0093

9. Braun V, Clarke V Using thematic analysis in psychology. Qualitative research in psychology. 2006;3(2), 77-101. doi: http://dx.doi.org/10.1191/ 1478088706qp063oa

Aleksey S. Kolbin — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine, FSBEI HE named after I. P. Pavlov SPbSMU MOH Russia, St. Petersburg, Russian Federation

e-mail: [email protected] © https://orcid.org/0000-0002-1919-2909 RSCI SPIN-code: 7966-0845

10. Spinal News International. NICE draft guidance 'minded no' for access to Spinraza for SMA treatment disappoints Biogen (2018). URL: https:// spinalnewsinternational.com/nice-spinraza-biogen (дата обращения: 11.03.2024)

11. Sarpatwari A, Kesselheim AS. Reforming the Orphan Drug Act for the 21st Century. N Engl J Med. 2019;381(2):106-108. doi: https://doi.org/10.1056/ nejmp1902943

12. U.S. Food and Drug Administration (2017). Drug Development Tools (DDT) Qualification Programs. URL: https://www.fda.gov/Drugs/Development ApprovalProcess/ DrugDevelopmentToolsQual-ificationProgram/default.htm (дата обращения: 11.05.2024)

13. Shaohong Wang, Xin Liu, Yuzhen Zou et al. Trends, lag and characteristics of orphan drug approvals in the USA and China, 1983-2022. Orphanet J Rare Dis. 2023. doi: https://doi.org/10.21203/ rs.3.rs-3647611/v1

14. Song P, Gao J, Inagaki Y, Kokudo N, Tang W. Rare diseases, orphan drugs, and their regulation in Asia: Current status and future perspectives. Intractable Rare Dis Res. 2012;1(1):3-9. doi: https://doi. org/10.5582%2Firdr.2012.v1.1.3

15. NIBIOHN Orphan Products Development Support Program. URL: http://www.nibiohn.go.jp/en/ activities/orphan-support.html. (дата обращения: 11.05.2024)

16. Harada K, Toriyabe K, Ono S. Survey of Japanese Orphan Drug Program: Factors Related to Successful Marketing Approval. J Clin Pharmacol. 2020;60(1):117-124. doi: https://doi.org/10.1002% 2Fjcph.1501

17. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 36 от 17 марта 2022 г. «О внесении изменений в Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». URL: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01431480/err_18032022_36 (дата обращения: 11.03.2024)

18. Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to Article 83 of Regulation (EC) No

726/2004. EMA, 2007. URL: https://www.ema.eu-ropa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guide-line/guideline-compassionate-use-medicinal-prod-ucts-pursuant-article-83-regulation-ec-no-7262004_ en.pdf (дата обращения 11.03.2024)

19. European Medicines Agency Guidance for applicants seeking access to PRIME scheme. EMA, 2023 URL: https://www.ema.europa.eu/system/files/doc-uments/other/european_medicines_agency_guid-ance_for_applicants_seeking_access_to_prime_ scheme_en_0.pdf (дата обращения: 11.03.2024)

20. Регламент (EC) № 1901/2006 Европейского парламента и Совета от 12 декабря 2006 г. о лекарственных препаратах для детского населения и исправляющий Регламент (EEC) № 1768/92, Директиву 2001/20/EC, Директиву 2001/83/ EC и Регламент (EC) № 726/2004. Перевод: PharmAdvisor, версия перевода от 25.11.2020. URL: https://pharmadvisor.ru/document/tr3834 (дата обращения: 11.03.2024).

21. Morgan SG, Bathula HS, Moon S. Pricing of pharmaceuticals is becoming a major challenge for health systems. BMJ. 2020;368:l4627 doi: https:// doi.org/10.1136/bmj.l4627

22. Michaud JP, Modi R, Phillips MI. Is orphan drug pricing blowing a bubble? The unique situation of orphan drugs and why high prices will likely persist. Expert Opinion on Orphan Drugs. 2013:1(9),

675-679. doi: https://doi.org/10.1517/21678707.20 13.829401

23. Austin CP, Cutillo CM, Lau LL, et al. Future of rare diseases research 2017-2027: an IRDiRC perspective. Clinical and Transplantion Science. 2018;11:21-27. doi: https://doi.org/10.1111/cts.12500

24. Boycott KM, Hartley T, Biesecker LG, et al. A diagnosis for all rare genetic diseases: the horizon and the next frontiers. Cell. 2019;177(1):32-37. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.040

25. Gahilod RS, Balamuralidhara V, Thakre S. Orphan Drug Development Policies in India and the United States: A Comparison. Ind. Indian J of Pharmaceutical Education and Research. 2023;57(2):329-36. doi: https://doi.org/10.5530/ijper.57.2.42

26. England Rare Disease Action Plan 2022. Department of Health and Social Care, 2022. URL: https://www.gov.uk/government/publications/ england-rare-diseases-action-plan-2022/england-rare-diseases-action-plan-2022 (дата обращения: 11.03.2024).

27. Колбин А.С. Резолюция по результатам работы III ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Реальная клиническая практика в меняющемся мире. Вызовы и решения». Реальная клиническая практика: данные и доказательства. 2022;3(2):35 41. doi: https://doi.org/10.37489/2782-3784-myrwd-20