CC BY
24
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ФОРУМ ПО ВОПРОСАМ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
Подготовлено А.Г. Туркиной (Гематологический научный центр РАМН)
С 14 по 16 сентября 2006 г. в Санкт-Петербурге состоялась международная конференция «5 лет гливе-ка в России», посвященная различным вопросам лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ). В ней приняли участие около 280 практических врачей и ученых почти из всех регионов России, а также известные специалисты из США, Германии и Италии.
Ниже мы приводим краткое содержание лишь некоторых выступлений. В связи с важностью обсуждаемых вопросов прилагается и список литературы, по которому читатель может более полно ознакомиться с проблемой.
За последние годы благодаря внедрению в клиническую практику нового препарата гливека (имти-ниб мезилат) достигнуты блестящие результаты в лечении ХМЛ. Недавно опубликованные данные 5-летнего наблюдения за больными ХМЛ, получавшими гливек в качестве терапии первой линии, показывают, что вероятность достижения полного гематологического ответа (ПГО) составляет 96%. Особенно важно отметить, что частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО; снижения уровня транскрипта BCR-ABL на 3 порядка — в 1000 раз и даже более) повышается после 12 мес терапии. Частота ПЦО через 60 мес лечения выросла с 69 до 87% [1]. В целом расчетная общая 5-летняя выживаемость больных, получающих гливек в качестве терапии первой линии, составляет 89%, что позволяет считать иматиниб «золотым стандартом» первой линии лечения у всех больных с впервые выявленной хронической фазой (ХФ) ХМЛ. Прогрессирование заболевания и развитие фазы акселерации (ФА) или бластного криза (БК) было отмечено у 7% больных, причем такие случаи были даже у отдельных больных с ПЦО. В то же время у больных с ПЦО и снижением уровня транскрипта BCR-ABL на 3 порядка и более риск прогрессирования в ФА почти равен нулю [1].
Важной составляющей, обеспечивающей достижение этих результатов, является решение вопросов организации здравоохранения — как проблемы диагностики и лечения, так и обеспечения препаратом.
В своем вступительном слове директор ГНЦ РАМН акад. А.И. Воробьев подчеркнул важность проблемы организации лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназы и, в частности, препаратом гливек. Разработанная ГНЦ РАМН Всероссийская программа по оказанию качественной медицинской помощи больным ХМЛ и программа «Право жить» компании «Новартис Фарма» (Швейцария) позволили значительно улучшить уровень цитогенетической и молекулярной диагностики за счет создания цитогенетических центров в ряде городов России. До начала данного проекта возможность проведения цитогенетических исследований была крайне ограничена.
Цитогенетические лаборатории были сосредоточены в нескольких крупных научно-исследовательских институтах гематологии: ГНЦ РАМН (Москва), НИИ гематологии и переливания крови (Санкт-Петербург), Кировский НИИ гематологии и переливания крови, Ростовский медицинский университет, а также в нескольких крупных диагностических центрах (Екатеринбург, Иркутск, Брянск, Томск). Цитогенетические исследования выполнялись в небольших объемах и носили, как правило, научный, а не диагностический характер. Необходимо было решить две задачи: во-первых, преодолеть организационные трудности, поскольку все лаборатории имели различное административное подчинение; во-вторых, подготовить кадры цитогенетиков.
При активном участии фирмы «Новартис Фарма» в 2005—2006 гг. в лаборатории кариологии ГНЦ РАМН (Москва) и НИИ гематологии и переливания крови (Санкт-Петербург) были проведены обучающие курсы для врачей-цитогенетиков из разных регионов России: Ростова-на-Дону, Екатеринбурга, Барнаула, Иркутска, Новосибирска, Красноярска, Самары, Томска, Хабаровска, Кирова и Брянска. Сейчас более половины больных ХМЛ имеют цитогенетическое и/или молекулярное подтверждение диагноза, что можно расценивать как большой успех.
Этому же вопросу было посвящено выступление главы отдела онкологии «Новартис Фарма» в России Н.В. Лободенко. Она рассказала о том, что в декабре 2004 г. на международном Экспертном Совете по ХМЛ были поставлены вопросы о необходимости организации цитогенетической и молекулярной диагностики больных ХМЛ в РФ. В тот период только началось создание регистра больных ХМЛ, и было выявлено, что достоверный диагноз ХМЛ, подтвержденный с помощью цитогенетических и/или молекулярных методов, имеется только у 19% больных. За прошедшие 2 года в рамках программы «Право жить» эта проблема в значительной мере решена. С декабря 2004 г. гливек включен в список лекарств дополнительного лекарственного обеспечения, и согласно Федеральному закону №122-ФЗ все больные, нуждающиеся в лечении, должны быть обеспечены препаратом. К концу августа 2006 г. уже 1985 больных ХМЛ получали препарат по Федеральной программе. Компания «Новартис Фарма» и в дальнейшем планирует поддерживать проведение цитогенетических и молекулярных исследований, необходимых для контроля качества лечения.
Серьезной проблемой является налаживание обеспечения дорогостоящими лекарственными препаратами. В то же время известно, что перерывы в лечении могут серьезно отражаться на качестве лечения, поскольку ведут к потере цитогенетического ответа.
Директор Департамента медико-социальных программ семьи, материнства и детства Министерства здравоохранения и социального развития РФ О.В. Шарапова подчеркнула важность внедрения в России программы «Право жить», которая значительно повышает эффективность специализированной гематологической помощи. Докладчик остановилась на вопросах лекарственного обеспечения граждан по программе федеральных льгот и сообщила, что в настоящее время в Правительстве РФ обсуждается вопрос о выделении дополнительных средств для финансирования лекарственного обеспечения.
В докладе «Современное представление о лечении ХМЛ» профессор R. Hehlmann (Германия) представил последние данные об эффективности лечения гливеком больных ХМЛ. Важной частью его сообщения были сведения о международной кооперации исследователей в рамках European Leukemia Net (ELN), которая объединяет 125 центров в 22 странах. Из существующих 79 групп по исследованию различных лейкозов 19 занимается исследованиями ХМЛ. Докладчик отметил, что достижения в консервативной терапии значительно ограничили показания для аллогенной трансплантациии костного мозга у больных ХМЛ.
В докладе J. Cortes (Хьюстон, США) «Новые подходы к лечению ХМЛ» отмечена высокая эффективность гливека, с помощью которого достигается более 80% ПЦО. Однако в большинстве случаев при анализе минимальной остаточной болезни (МОБ), по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР), у большинства больных удается выявить остаточный лейкозный BCR-ABL-позитивный клон клеток, что со временем может приводить к рецидиву и развитию резистентности к гливеку.
Все больше данных указывает на то, что раннее достижение не только цитогенетического, но и молекулярного ответа увеличивает выживаемость. Особый интерес представляют новые подходы, которые могли бы улучшить имеющиеся результаты лечения. К ним относятся повышение дозы гливека и использование новых ингибиторов тирозинкиназ.
Повышение дозы иматиниба с 400 до 800 мг/сут позволяет преодолеть некоторые механизмы резистентности и улучшить результаты лечения у ряда больных [2]. Установлено, что в фазе акселерации назначение гливека по 600 мг/сут повышает частоту цитогенетических ответов и общую и безрецидивную выживаемость [3].
Анализ результатов клинических испытаний показал, что раннее назначение (6 мес от момента диагностики) высоких доз гливека (800 мг/сут) больным ХМЛ приводит к повышению частоты как цитогенетических, так и молекулярных ответов [3, 4]. Через 12 мес терапии в ранней хронической фазе ХМЛ гливеком по 800 мг частота ПЦО составила 90% (n=158) против 78% (n=39) у больных, получавших стандартную дозу препарата (p<0,0003). Частота этих ответов не зависела от возраста больных и группы риска по Sokal. Лечение высокими дозами гливека привело к снижению частоты развития терминальной фазы заболевания по сравнению со стандартными дозами. Через 12 мес терапии расчетная выживаемость без трансформации составила 94 и 99% соответственно (p=0,12) [3, 4].
Снижение уровня BCR/ABL-транскрипта на 3 порядка (в 1000 раз, БМО) тесно связано с безреци-дивной выживаемостью больных. При назначении высоких доз гливека (800 мг/сут) через 12 мес терапии частота БМО составила 64%, а частота полных молекулярных ответов — 44% против 39 и 4% соответственно при лечении стандартными дозами гливека [5]. Однако следует отметить, что высокие дозы гливека (как первая линия терапии) пока остаются экспериментальным методом лечения. Показаниями к назначению высоких доз гливека сегодня считают недостаточный ответ на стандартную дозу гливека в ХФ ХМЛ, ФА, БК и Ph'-положительный ОЛЛ [6].
Особое внимание аудитории привлекли сообщения о предварительных результатах использования новых ингибиторов тирозинкиназ. Препарат AMN107 (нилотиниб, тасигна) является химическим аналогом гливека, однако его активность в 20—30 раз выше. Это объясняется тем, что молекула нилотиниба более соответствует по своей конфигурации структуре тирози-нового кармана АВL-тирозинкиназы, места, к которому присоединяется ингибитор, чем конфигурация гливека. Нилотиниб ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABa-тирозинкиназы и большинства ее мутаций, за исключением T315I — замены трионина на изолейцин в 315-й позиции молекулы тирозинки-назы [7, 8].
В испытания I/II фазы нилотиниба были включены 106 больных ХМЛ, резистентных к гливеку [9]. Переносимость нилотиниба была хорошей, максимальная переносимая доза составила 600 мг 2 раза в сутки. Наиболее частыми побочными эффектами были гематологические, желудочно-кишечные и кожные. Частота гематологических ответов колебалась от 89% в ХФ ХМЛ до 44% в фазе БК, а цитогенетических — от 50% в ХФ до 29% в ФА и 22% в БК. У больных, изначально имевших мутации BCR-ABL, в 60% был получен гематологический и в 41% — цитогенетический ответ [9].
Дазатиниб (BMS-354825) in vitro обладает в 100—300 раз большей активностью в отношении ти-розинкиназы BCR-ABL по сравнению с иматинибом, а также активен в отношении Src-, c-kit-, PDGFR|3-, Lck-, Hck-, Fyn-киназ. В испытаниях II фазы дазатиниб назначали больным всеми фазами ХМЛ, резистентным к гливеку. Частота ПГО у больных в ХФ, ФА, миелоидном и лимфоидном БК/Р^-положи-тельном ОЛЛ составила 87, 66, 55 и 46% соответственно. У больных в ХФ частота ПЦО составила 44%, в поздних стадиях ХМЛ частота БЦО колебалась от 46 до 66% [10—12]. Дазатиниб в целом переносился хорошо, лишь у некоторых больных отмечались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и цитопении. У 10—15% больных, преимущественно с БК, отмечался плевральный выпот, обычно I—II степени. Несмотря на впечатляющие результаты, было сделано заключение, что дазатиниб вряд ли сможет уничтожить все покоящиеся лейкозные стволовые клетки [13].
Ранние результаты клинических испытаний двух других ингибиторов Abl/Src-киназ (SKI-606 и INN0406) являются весьма многообещающими [14, 15]. Способность связываться с BCR-ABL-киназой
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7
может страдать при изменении структуры «привратника» киназного домена — мутации T315I, поэтому препараты, места связывания которых находятся вне АТФ-связывающего домена, могут решить эту проблему. Наиболее благоприятный в этом отношении профиль имеет мультикиназный ингибитор VX680 (MK-0457), действующий на киназы aurora A и B [16].
Из других терапевтических подходов, которые возможно использовать для эрадикации МОБ, рассматриваются иммунные механизмы, которые играют важную роль в подавлении лейкозного клона при ХМЛ. Сейчас проходят клинические испытания вакцин с использованием нуклеотидных последовательностей в месте соединения BCR-ABL [17,18], лейкоцитарных ЖР70-пептидных комплексов и ГМ-КСФ-секретирующих вакцин.
В своем докладе «Эра гливека в России, Российский регистр больных ХМЛ» А.Г. Туркина (ГНЦ РАМН) подчеркнула, что гливек применяется в России в течение пяти лет, сначала по программе гуманитарной помощи, а в последний год — по списку дополнительного лекарственного обеспечения. За это время врачи накопили большой опыт лечения больных ХМЛ этим препаратом. Клинические результаты, обобщенные несколькими центрами России (Москва — ГНЦ РАМН, НИИДОГ; Санкт-Петербург — СПГМУ; ГКБ Новосибирска и Екатеринбурга), сопоставимы с результатами зарубежных исследований. В настоящее время основной задачей является внедрение этого опыта во все регионы России.
Первым этапом решения этой задачи стало создание Федерального регистра больных ХМЛ. В ноябре 2004 г. в регистре были сведения о 2240 больных из 37 регионов, данные о которых были представлены на бумажных носителях. К сентябрю 2006 г. представлены компьютерные базы из 62 регионов о 4233 больных. Крайне важно отметить не только увеличение числа больных, внесенных в регистр, но и изменившийся способ сбора сведений: от бумажных носителей к электронным картам. Полученные данные являются предварительными, поскольку в регистре имеются сведения лишь о половине предполагаемого числа больных. На следующий год поставлена задача проанализировать выявляемость и заболеваемость ХМЛ. Однако данные, которые были получены в 2004 г., позволили в целом оценить ситуацию с лечением этой группы больных. В большинстве регионов (72%) лечение проводилось традиционно с помощью цитостатических препаратов (гидреа и миелосан). Терапию интерферо-нами и гливеком получали 9% больных, лечение гливе-ком — 16% (в основном за счет программы гуманитарной помощи). С января 2005 г. начала работу федеральная программа, которая сделала доступным дорогостоящее лечение гливеком для больных ХМЛ по месту проживания. К августу 2006 г. 1506 (64%) больных получали терапию гливеком по месту жительства.
Одна из проблем, выявленных в процессе анализа данных, имеющихся в регистре, — относительно поздняя диагностика ХМЛ в нашей стране. У большинства больных (75%) заболевание выявляется при наличии двух—трех неблагоприятных признаков, характеризующих высокий риск прогрессирования ХМЛ.
Анализ сведений, содержащихся в регистре, подтвердил, что дети болеют крайне редко, медиана возраста больных ХМЛ составляет 53 года. Эти больные, как правило, не хотят быть инвалидами. Надо добиться, чтобы бесплатное лечение мог получать каждый больной с диагнозом ХМЛ независимо от того, имеет ли он группу инвалидности или нет.
Главным достоинством данного регистра является не только возможность количественного учета больных ХМЛ, но и достоверность диагностики по данным цитогенетических исследований и оценка качества лечения в региональных центрах. В ближайшее время на основании данных, имеющихся в регистре, можно будет определять потребность в новых методах терапии и трансплантации костного мозга.
В своем сообщении «Всероссийский протокол лечения вновь диагностированных пациентов ХМЛ — анализ и предварительные данные» профессор А.К. Голенков (МОНИКИ, Московская обл.) привел динамику включения пациентов с ХМЛ в протокол лечения гливеком.
Лечение по программе проводится 114 больным, эффективность лечения оценена у 64 больных, цитогенетический ответ проанализирован у 55 больных. По результатам 6-месячного лечения ПГО получен у 88%, частичный — у 8%, не было ответа у 4 пациентов. ПЦО зарегистрирован у 29% больных, частичный — у 35%, минимальный — у 18%, отсутствие ответа — у 18% пациентов. Было подчеркнуто, что данная программа по существу является научно-практической программой, направленной на внедрение эффективного метода лечения больных ХМЛ в широкую клиническую практику.
В своем докладе проф. А.А. Масчан (РНИДГ, Москва) обобщил опыт создания педиатрического регистра больных ХМЛ России, который является важным этапом внедрения новых методов лечения в широкую педиатрическую практику
Пленарное заседание «Молекулярные основы лекарственной терапии ХМЛ» было посвящено цитогенетическим и молекулярно-биологическим аспектам диагностики и мониторинга МОБ.
Профессор G. Saglio (Турин, Италия) в своем выступлении говорил о значении количественной оценки МОБ при ХМЛ и проблемах, связанных с резистентностью и персистированием болезни. Было подчеркнуто, что проведение терапии гливеком необходимо продолжать даже при достижении ПЦО. При этом возможно снижение уровня транскрипта BCR/ABL на 3 порядка и более, что снижает риск прогрессии заболевания практически до нуля [1]. Большое внимание в докладе было уделено стандартизации оценки BCR/ABa-транскрипта и выражению его уровня в процентах относительно контрольного гена АВЬ.
В своем докладе проф. Е.В. Домрачева (ГНЦ РАМН, Москва) отметила, что в настоящее время резко увеличилась потребность в проведении цитогенетических исследований в большом объеме. Во-первых, всем больным ХМЛ необходимо подтвердить диагноз наличием Р^хромосомы и/или химерного гена ВСЯ/АВЬ. Во-вторых, всем больным, получающим гливек, требуются повторные цитогенетические ис-
следования для оценки эффективности лечения и коррекции назначаемых доз в зависимости от полученного ответа. В связи со значительным увеличением продолжительности жизни больных число цитогенетических исследований в России будет прогрессивно нарастать, поэтому необходимо увеличить мощность цитогенетической службы в стране. В первую очередь необходимо укрепить существующие центры и улучшить взаимодействие между ними. Большое значение имеет стандартизация методик. Важнейшими организаци-
онными задачами являются включение цитогенетического исследования в стандарты диагностики и лечения онкогематологических заболеваний, а также утверждение специальности врача-цитогенетика онко-гематологического профиля.
Таким образом, в ходе работы международного форума по вопросам лечения ХМЛ в разных регионах Российской Федерации было охарактеризовано современное состояние проблемы и определены дальнейшие перспективы развития научных исследований.
Литература
1. Guilhot F.G., Roy L., Millot F.
Update of first-line in chronic phase chronic myeloid leukemia. Hematology. Educational and program book of the 11 congress of EHA. Amsterdam, June 1518, 2006. p. 93—7.
2. Talpaz M., Silver R.T., Druker B.J. et al. Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: results of a phase 2 study.
Blood 2002;99:1928-37.
3. Kantarjian H., Talpaz M., O'Brien S. et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004;103:2873-8.
4. Aoki E., Kantarjian H., O'Brien S. et al. High-dose imatinib mesylate treatment in patients with untreated early chronic phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2006;24:345s (abstr 6535).
5. Cortes J., Giles F., Salvado A. et al. High-dose imatinib in patients with previously untreated chronic myeloid leukemia in early chronic phase: preliminary results of a multicenter community based trial. J Clin Oncol 2005;23:564s (abstr 6518).
6. Guilhot F.G., Roy L., Millot F.
Update of first-line in chronic phase chronic myeloid leukemia. Hematology. Educational and program book of the 11 congress of EHA. Amsterdam, June 1518, 2006. p. 93-7.
7. Coutre P., Gattermann N.,
O'Brien S.G. et al. A phase II study of nilotinib (AMN), a novel inhibitor BCR-
ABL administered to imatinib resistant and intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. Hematology. Educational and program book of the 11 congress of EHA. Amsterdam, June 15-18, 2006. p. 377 (abstr 1028).
8. O'Hare T., Walters D.K.,
Stoffregen E.P. et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005;65:4500-5.
9. Kantarjian H., Ottmann O.G.,
Cortes J. et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has significant activity in imatinib-resist-ant bcr-abl positive chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2005;23:195s (abstr 3014).
10. Talpaz M., Rousselot P., Kim D.W. et al. A phase II study of dasatinib in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in myeloid blast crisis who are resistant or intolerant to imatinib: first results of the CA180006 'START-B' study. Blood 2005;106:abstr 40.
11. Guilhot F., Apperley J.F., Shah N. et al. A phase II study of dasatinib in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia (CML) who are resistant or intolerant to imatinib: first results of the CA180005 'START-A study. Blood 2005;106:abstr 39.
12. Hochhaus A., Baccarani M.,
Sawyers C. et al. Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase philadelphia chromosome-positive CML resistant or intolerant to imatinib: first results of the
CA180013 'START-C' phase II study Blood 2005;106:abstr 41.
13. Copland M., Heany N., Stewart K. et al. Dasatinib (BMS-354825) has increased activity against Bcr-Abl compared to imatinib in primary CML cells in vitro, but does not eradicate quiescent CML stem cells. Blood 2005;1006:205a.
14. Golas J.M., Arndt K. Etienne C. et al. SKI-606, a 4-anilino-3-quinolinecar-bonitrile dual inhibitor of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res 2003;63:375-81.
15. Kimura S., Naito H., Segawa H. et al. NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia. Blood 2005;106:3948-54.
16. Carter T.A, Wodicka L.M., Shah N.P. et al. Inhibition of drug-resistant mutants of ABL, KIT, and EGF receptor kinases. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:11011-6.
17. Pinilla-Ibarz J., Cathcart K., Korontsvit T. et al. Vaccination of patients with chronic myelogenous leukemia with bcr-abl oncogene breakpoint fusion peptides generates specific immune responses. Blood 2000;95:1781-7.
18. Cathcart K., Pinilla-Ibarz J., Korontsvit T. et al. A multivalent bcr-abl fusion peptide vaccination trial in patients with chronic myeloid leukemia. Blood 2004;103:1037-42.
УВАЖАЕМЫЕ ЧИТАТЕЛИ!
Приглашаем вас принять участие в Интернет-конкурсе врачей на сайте «Вместе против рака» www.netoncology.ru
У победителя конкурса (врача, правильно ответившего на наибольшее количество вопросов) мы возьмем интервью, которое будет опубликовано на страницах журнала «ВМЕСТЕ ПРОТИВ РАКА. ВРАЧАМ ВСЕХ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ».
Редакция сайта www.netoncology.ru
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 ’2 0 0 7
