CC BY
228
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Н.В. Пятигорская, М.А. Тулина, Ж.И. Аладышева, В.В. Береговых
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
Международные подходы к регулированию препаратов клеточной терапии
В обзоре описаны основные международные подходы и направления нормативного регулирования препаратов клеточной терапии в США, Канаде, Европе, Австралии, Японии и Южной Корее. Интенсивное научно-технологическое развитие клеточной и тканевой инженерии привело к активному использованию человеческих клеток и тканей для лечения различных заболеваний и комбинированных повреждений. Регуляторные органы разных стран работают над установлением нормативно-правовой базы, основанной на оценке рисков, с некоторыми общими чертами.
В ряде стран мира имеется многоступенчатая система контроля, гарантирующая качество и безопасность применения клеточного продукта. Государственные регуляторные органы предъявляют жесткие требования не только к безопасности самой продукции, но и к стандартам осуществления надлежащей лабораторной, производственной, клинической и тканевой практики.
Ключевые слова: клеточная терапия, стволовые клетки, регуляторная база, международный подход.
Лечение при помощи соматических стволовых клеток 4 (SCT) — стремительно развивающееся направление, от-
крывающее широкий спектр терапевтических возможностей.
Концепция регенеративной SCT основана на предположении, что трансплантация зрелых стволовых клеток человека способствует регенерации органов, регулирует иммунитет и гемопоэз.
Клеточные технологии представляют собой новый раздел медицины, основанный на использовании различных типов стволовых и иммунокомпетентных клеток в лечении различных заболеваний и повреждений органов и тканей. Данное направление особенно интенсивно развивается в последние 20 лет и, по мнению экспертов, способно привести к прорыву в терапии многих заболеваний, не имеющих в настоящее время эффективных методов лечения. В частности, с клеточными технологиями связывают перспективы развития регенеративной медицины, а также технологий иммуномодуляции, направленных либо на стимуляцию противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответа, либо на индукцию иммунологической толерантности (для подавления трансплантационных и аутоиммунных реакций).
Сейчас данное инновационное направление проходит стадию бурного развития, поэтому деятельность в
области клеточных технологий, а также обращение инновационных продуктов для клеточной терапии должны соответствовать определенным требованиям, которые обеспечили бы эффективность и безопасность их применения в клинических исследованиях и в медицинской практике.
Для общего описания лекарственных препаратов, содержащих жизнеспособные клетки, используют термин «лекарственные препараты для клеточной терапии» (cell-based medicinal products, CMBP). Данный термин не включает средства, содержащие нежизнеспособные клетки или клеточные фрагменты. Эти препараты разнородны по происхождению и типам клеток, а также по сложности состава. Клетки могут представлять собой самообновляющиеся стволовые клетки, более детерминированные клетки-предшественники или полностью дифференцированные клетки, проявляющие специфические регенеративные функции. Клетки могут иметь как аутологическое, так и аллогенное происхождение. Их можно применять отдельно, либо в комбинации с биомолекулами, химическими веществами или структурными материалами, которые, возможно, усилят их ожидаемый эффект.
В ряде стран мира имеется многоступенчатая система контроля, гарантирующая качество и безопасность
N.V. Pyatigorskaya, M.A. Tulina, Zh.I. Aladysheva, V.V. Beregovykh
The First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russian Federation
International approaches to the regulation of cell therapy products
This article is a review of the main methods and approaches used in regulation of cell therapy products in the United States of America, Canada, European Union, Australia, Japan and South Korea. Intensive developments of scientific and technological aspects in stem cell and tissue engineering have led to the wide use of human cells and tissues for the treatment of various diseases and injuries of organs and tissues. Drug regulatory agencies of different countries are working on implementation of a risk-based legal framework with some common features.
In many countries there is a multilevel control system that assures quality and safety of used cell products. Competent authorities establish strict requirements both to safety of the products and to the implemented standards of good laboratory, manufacturing, clinical and tissue practices.
Key words: cell therapy, stem cells, regulatory frameworks, international approach.
#
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
применения клеточного продукта. Государственные регуляторные органы предъявляют жесткие требования не только к безопасности самой продукции, но и к стандартам осуществления надлежащей лабораторной, производственной, клинической и тканевой практики.
Многие регуляторные ведомства, включая США, Канаду, Евросоюз, Сингапур, Японию и Корею, относят продукты для клеточной терапии (CTTPs) к лекарственным препаратам или медицинским продуктам, признавая при этом, что общая лекарственная регуляторная база не учитывает особенности этих продуктов. В связи с этим в последние несколько лет стала формироваться отдельная нормативная база для улучшения регулирования клеточных продуктов [1].
Руководства Евросоюза к препаратам для клеточной и тканевой терапии используют термин «передовые терапевтические медицинские продукты» (advanced therapeutic medicinal products, ATMPs). ATMPs включают в себя 3 категории продуктов:
• терапевтические — из соматических клеток;
• генные терапевтические;
• тканевой инженерии.
Основа для ATMP регулирования — Постановление Европейской комиссии (Regulations EC) № 1394/2007 — было выпущено 30 декабря 2008 г. Правила и руководства, которые устанавливают стандарты для забора, получения, анализа, обработки, хранения и продажи клеток и тканей человека, изложены в Директиве 2004/23/EC. В настоящее время в дополнение к существующему руководству EMA по препаратам, изложенному в Директиве 2001/83/EC, необходимо четкое соответствие ATMP руководствам. Клинические испытания с участием ATMPs подлежат регулированию со стороны отдельных государственных подразделений. EMA опубликовало специальные подробные рекомендации по проведению качественных клинических исследований ATMPs.
В 2010 г. Совет Европы издал «Руководство по безопасности и обеспечению качества при трансплантации органов, тканей и клеток». Цель его создания — максимально повысить качество продуктов трансплантации и минимизировать риски при их использовании. Оно включает стандарты качества и безопасности при закупках, хранении, переработке, дистрибуции продуктов, предназначенных для трансплантации, а также требования по отбору доноров [2].
В Европейскую фармакопею включены методы контроля качества клеточных продуктов: метод проточной цитометрии (разд. 2.7.24), методы определения числа гемопоэтических клеток-предшественников человека (разд. 2.7.28), определение числа и жизнеспособности ядерных клеток (разд. 2.7.29).
Основные элементы регулирования ATMP в ЕС включают:
• централизованную процедуру государственной регистрации;
• создание нового экспертного комитета, который должен оценить ATMPs, дать научные рекомендации по классификации ATMPs, рекомендации по проекту и соответствию клинического исследования, подтверждению качества и значимости ранней информации доклинических исследований;
• индивидуальные технические требования, требования по менеджменту рисков и их мониторингу;
• специальные стимулирующие меры для малых и средних предпринимателей в поддержку высокотехнологического предпринимательства [3].
Кроме того, отдельные государственные подразделения Евросоюза будут организовывать инспекции и меры контроля, чтобы гарантировать обеспечение соответствия тканей требованиям Директивы 2004/23/EC.
Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения Австралии (Therapeutic Goods Administration, TGA) разработало многоуровневую, основанную на оценке рисков, регуляторную базу для биологических препаратов, включая продукты, содержащие или полученные из клеток или тканей человека (CTTPs). База была введена в действие 31 мая 2011 г. TGA опубликовало руководство (Australian Regulatory Guidelines) по биологическим препаратам для промышленных предприятий, заявителей, работников здравоохранения и других заинтересованных сторон, а также стандарты для различных тканей человека (глазной, костномышечной, сердечно-сосудистой, кожи). Также были установлены требования к маркировке биологических препаратов, руководства по отбору доноров и минимизации распространения инфекционных заболеваний.
Прежде чем биологические препараты могут быть легально импортированы, экспортированы, произведены или поставлены в Австралию, они должны быть включены в Австралийский реестр лекарственных средств и изделий медицинского назначения (Australian Register 5
of Therapeutic Goods), иными словами, одобрены или авторизованы.
Регуляторная база биологических препаратов в Австралии основана на следующих критериях:
• насколько давно биопрепараты получены из источника (т.е. сколько они обрабатывались в течение выделения и производства и как были изменены);
• насколько близко назначение биопрепаратов соответствует их естественной биологической функции [4]. Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (US FDA) несет ответственность за оценку безопасности, качества и эффективности человеческих клеток, тканей и продуктов на основе клеток и тканей (HCT/Ps), предназначенных для применения в медицинской практике. В основанной на рисках многоуровневой системе регулирование HCT/Ps фокусируется на следующих 3 критических целях [5]:
• предотвращение непреднамеренного использования контаминированных тканей с потенциалом для передачи инфекционных заболеваний, таких как СПИД и гепатит;
• предотвращение ненадлежащего обращения и обработки, которые могут привести к контаминации или повреждению тканей;
• обеспечение клинической безопасности и эффективности тканей с высокой степенью переработки, которые применяют для иных функций, чем естественные, комбинируют с нетканевыми компонентами или которые зависят от метаболической активности живых клеток [6].
В зависимости от нижеперечисленных факторов, клеточные продукты рассматривают или как препараты на основе человеческих тканей и клеток, или как биологические продукты:
• минимальная степень обработки клеток или тканей — «обработка не изменяет исходные соответствующие характеристики клеток и тканей»;
• предполагаемое гомологичное использование, что определено информацией в инструкции по применению и в маркировке, а также предполагаемыми рекламными материалами;
#
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 8
• отсутствие сочетания с другими материалами, за исключением воды, солевых растворов кристаллоидов или антимикробных консервантов и стабилизаторов;
• отсутствие у клеток и тканей системного эффекта, зависимости действия от метаболической активности живых клеток, или, если такой эффект присутствует, то клетки и ткани предназначены для аутологичного или аллогенного использования родственниками или для репродуктивных целей.
При соблюдении указанных условий продукты попадают под действие секции 361 PHS Act (закон «О медицинских услугах»). В противном случае они регулируются секцией 351 PHS Act или законом «О пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах» (Food, Drug and Cosmetics Act), рассматриваются как лекарственные препараты или биологические продукты и являются предметом регистрационных и пострегистрационных требований для биологических препаратов (biologic license application), и их производство должно соответствовать требованиям действующих «Правил надлежащей производственной практики» (cGMP) [7].
Требования к получению и производству рассматриваемой группы лекарственных препаратов установлены в руководстве по Надлежащей тканевой практике (GTP) и Правилах GMP. Правила GTP направлены на преду-6 преждение контаминации HCT/Ps возбудителями ин-
фекционных заболеваний и, в то же время, на поддержание целостности и функциональных способностей клеток. Кроме того, учреждения, которые обрабатывают клетки и ткани, должны быть зарегистрированы и перечислены в установленном FDA порядке [8, 9].
В Сингапуре комплексный подход к регулированию CTTPs осуществляется Министерством здравоохранения (MOH) и Управлением медицинских наук (Health Sciences Authority, HSA). MOH регулирует клиническое использование CTTPs, в то время как HSA — их качество, безопасность и эффективность. Профессиональная медицинская деятельность, связанная с применением клеточной терапии, подлежит лицензированию. Лицензирование учреждений регламентируют Правила частных больниц и клиник (Private Hospitals and Medical Clinics Act, PHMC).
Некоторые требования к лицензированию учреждений:
• лицо, ответственное за учреждение CTTPs, должно быть зарегистрированным медицинским CTTPs-специалистом;
• должно быть получено информированное согласие от пациентов до введения CTTP;
• пациенту должен быть предоставлен семидневный период для обдумывания CTTPs-терапии;
• должны быть разработаны и введены в действие все соответствующие локальные акты медицинской организации по использованию CTTPs, например забор, получение и испытания CTTPs;
• необходимо разработать систему идентификации продукта, обеспечивающую контроль и прослеживающую движение клеток от донора до реципиента и наоборот;
• CTTPs с низкой доказанной эффективностью могут использоваться только в определенных условиях, при получении одобрения Министерства здравоохранения и при неэффективности обычных методов лечения как «последнее средство» лечения.
Лицензированные медицинские учреждения, намеревающиеся использовать CTTPs высокого риска, должны отвечать дополнительным требованиям HSA, а именно:
• требованиям GMP к продукции, которая была подвергнута существенной переработке: организации
по производству CTTPs должны выполнять требования действующей версии Правил GMP, разработанных Конвенцией по фармацевтическим инспекциям / Схемой сотрудничества фармацевтических инспекторатов (Pharmaceutical Inspection Convention/ Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S);
• проходить аттестацию на проведение клинических исследований;
• вести отчетность о наблюдавшихся серьезных нежелательных реакциях при применении CTTPs;
• осуществлять учет пациентов, которым были введены CTTPs [10].
В Японии продукты для клеточной и тканевой терапии регулируются законом «О фармацевтической продукции» (Pharmaceutical Affairs Law), разработанным Агентством фармацевтических препаратов и медицинских устройств (Pharmaceutical and Medical Devices Agency) [11], как лекарственные препараты или медицинские изделия. Специальные руководства пока не изданы. Так, Министерство здравоохранения, труда и социального развития зарегистрировало аутологичный культивируемый эпидермис (JACE) в качестве медицинского изделия.
В Канаде руководства по безопасности человеческих клеток, тканей и органов, предназначенных для трансплантации, были впервые опубликованы в 2007 г. (Safety of Human Cells, Tissue and organs for Transplantation Regulations). Эти правила распространяются на органы, минимально переработанные клетки и ткани, которые предназначены для аллогенного или гомологичного использования. Нормативные акты направлены на обеспечение максимально возможной безопасности CCTPs и снижение потенциального риска для здоровья, а также на определение потребности в безопасных CCTPs, предназначенных для трансплантации. Все организации и предприятия, которые распространяют или импортируют клетки, ткани и органы, подлежат регистрации в Министерстве здравоохранения Канады (Health Canada). Правила также содержат перечень терапевтических продуктов и продуктов медицинского назначения, которые не попадают под их действие. Такие продукты регулируются как препараты или медицинские изделия в соответствии с главами закона «О пищевых продуктах и лекарственных средствах» и подзаконных актов Канады [12, 13]:
• клетки, ткани и органы для негомологичного использования;
• клетки, ткани и органы для аутологичного использования;
• сердечные клапаны и твердая мозговая оболочка;
• клетки и ткани, имеющие системный эффект и зависящие от их метаболической активности для выполнения основной функции;
• медицинские устройства, содержащие клетки;
• клетки, ткани и органы, являющиеся предметом клинических исследований;
• компоненты крови и др.
Биофармацевтические препараты, препараты рекомбинантных белков, клеточных культур, продукты для клеточной терапии и другие продукты с похожими свойствами в Южной Корее регулируются законом «О лекарственных средствах» и отнесены к компетенции FDA Южной Кореи (K-FDA) [14]. Также эти препараты попадают под действие законов «Об эпидемиологической безопасности» и «О безопасности тканей человека». K-FDA уже зарегистрировал более 15 продуктов для клеточной терапии по различным показаниям, включая дефекты
#
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
суставного хряща, ожоги, диабетическую стопу, язву, онкологические заболевания, переломы, некрозы костной ткани, а также применение продукта стволовых клеток при остром инфаркте миокарда.
Правила в отношении эффективности, безопасности и качества препаратов для клеточной и тканевой терапии в разных странах находятся на разных стадиях готовности и детализации, и международные подходы к регулированию этих препаратов пока еще развиваются (табл.). Основные методы и подходы по обеспечению качества, безопасности и эффективности в имеющихся руководствах по продуктам для клеточной терапии рассмотренных стран схожи и основаны на методологии управления рисками.
Тем не менее, несмотря на уже достаточно широкое применение клеточных технологий в медицинской практике, пока отсутствует согласованная международная терминологии и гармонизированные технические требования для этой группы препаратов. О высокой востребованности в гармонизации подходов к регулированию препаратов для клеточной терапии свидетельствует организация соответствующих работ в рамках Международной конференции по гармонизации технологических требований к регистрации лекарственных средств (ICH), а также рекомендации 15-й Международной конференции регуляторных органов по лекарственным средствам (2012), развитию национальных программ по гемопоэтическим клеткам-предшественникам.
Ф
Таблица. Международные подходы к регулированию препаратов, созданных на основе человеческих клеток и тканей
Страна Регуляторный орган Регуляторные документы Подходы к регулированию продуктов, созданных на основе человеческих клеток и тканей
США US FDA — Food and Drug Administration CFR Title 21 Part 1271 Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps) — Надлежащая тканевая практика и дополнительные требования по производству человеческих клеток, тканей и продуктов на основе клеток и тканей. Section 361 Public Health Service Act Section 351 Public Health Service Act Определено 2 подхода к регулированию: изделия, содержащие или состоящие из человеческих клеток или тканей, которые предназначены для имплантации, трансплантации, введения или передачи в человеческий организм, и медицинские устройства и биологические препараты, требующие рассмотрения заявки на получение разрешения на маркетинг Производственные требования касаются отбора доноров, производства, контроля качества, упаковки, маркировки, дистрибуции, хранения и применения клеточных продуктов и направлены на предотвращение возникновения инфекционных заболеваний у реципиентов. Программа по обеспечению качества включает валидацию, мониторинг отклонений по качеству, квалификацию персонала, корректирующие и предупреждающие действия (CAPA), незамедлительное информирование касательно риска инфекционных заболеваний, четкое документирование всех процессов и аудиты
Европейский союз EMA — European Medicines Agency Committee for Advanced Therapies European Directorate for the Quality of Medicine & HealthCare. Council of Europe Директивы Европейского парламента и Совета в отношении высокотехнологичных лекарственных средств, человеческих клеток и тканей (2004/23/ЕС, 2001/83/ ЕС, 2006/17/EC, 2009/120/EC, 2010/453/EU и др.) Guide to the safety and Quality Assurance for the Transplantation of Organs, Tissue and cells Правила и руководства устанавливают стандарты для забора, получения, анализа, обработки, хранения и дистрибуции клеток и тканей человека, клинические исследования, стандарты доступа на рынок, системы прослеживаемости самих продуктов и их исходных материалов, требования к производственному процессу, стандарты импортирования, классификации лекарственных продуктов, включая гомеопатические средства и продукты передовых технологий
Австралия Therapeutic Goods Administration Australian Regulatory Guidelines for Biologicals. 2011 Многоуровневая, основанная на оценке рисков, регуляторная база для продуктов, полученных из / содержащих клетки или ткани человека, отнесенных к биологическим препаратам (biologicals)
Канада Cells, Tissues and Organs Unit Policy and Promotion Division Biologics and Genetic Therapies Directorate Health Canada Safety of Human Cells, Tissues and Organs for Transplantation Regulations Canada. 2009 Food and Drug Regulations. Canada. 2013 Нормативные акты содержат требования в отношении пригодности доноров, организации производства на основе системы менеджмента качества, контроля качества, упаковки, маркировки, дистрибуции, хранения, сообщения о нежелательных явлениях, инспекциях и аудитах
Япония Pharmaceuticals and Medical Devices Agency Japan Pharmaceutical Affairs Low. 2013 Продукты для клеточной и тканевой терапии регулируются как лекарственные препараты или медицинские изделия. Специальные руководства пока не изданы. В мае 2013 г. Кабинет правительства Японии внес в закон коррективы относительно применения стволовых клеток в регенеративной медицине
Сингапур MOH & Health Sciences Authority, HSA Guidelines for Private Hospitals, Medical Clinics and Clinical Laboratories. 2007 Устанавливает требования к лицензированию профессиональной медицинской деятельности, связанной с использованием клеточной терапии
#
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 8
Окончание таблицы
Страна Регуляторный орган Регуляторные документы Подходы к регулированию продуктов, созданных на основе человеческих клеток и тканей
Южная Корея South Korean Food and Drug Administration Pharmaceutical Affairs Act. 2010 Human Tissue Safety & Control Act. 2004 Продукты для клеточной и тканевой терапии регулируются законами «О лекарственных средствах» и «О безопасности и контроле человеческих тканей». Законы направлены на предотвращение распространения у реципиентов инфекционных болезней и описывают критерии отбора доноров и процедуры надлежащей обработки и обращения клеток и тканей
8
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Kellathur S.N., Lou H.-H. Cell and tissue therapy regulation: worldwide status and harmonization. Biologicals. 2012; 40 (3): 222-224.
2. Guide to the safety and Quality Assurance for the Transplantation of Organs, Tissue and cells. European Directorate for the Quality of Medicine & HealthCare. Council of Europe, Strasburg.
3. European commission’s draft detailed guidelines on good clinical practice specific to advanced therapy medicinal products. Brussel. 2009.
4. Therapeutic goods administration, Australia’s regulatory framework for biological. Symonston. 2011.
5. Weber D.J. Understanding and Implementing GTPs. Regulatory Focus. 2008; 9: 19-28.
6. US Food and Drug Administration Guidance for Industry: Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps). Silver Spring. 2007.
7. Shapiro J.K., Wesoloski B.J. FDA’s Regulatory Scheme for Human Tissue / Human Tissue Regulation. 2007; 11/12:9-12.
8. Weber D.J. Navigating FDA Regulations for Human Cells and Tissues. BioProcessing Int. 2004; 2 (8): 22-26.
9. US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Current Good Tissue Practice (CGTP) and Additional Requirements for Manufacturers of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps). Silver Spring. 2011.
10. Guidelines for Private Hospitals, Medical Clinics and Clinical Laboratories. Ministry of Health Singapore. 2007.
11. Japan Pharmaceutical Affairs Law Tokyo. 2013.
12. Safety of human cells, tissues and organs for transplantation regulations. Canada. 2009.
13. Food and Drug regulations. Canada. 2013.
14. Pharmaceutical Affairs Act. South Korean Food and Drug Administration. 2010.
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Пятигорская Наталья Валерьевна, доктор фармацевтических наук, заместитель директора по научной работе НИИ фармации, профессор кафедры промышленной фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ Адрес: 117418, Москва, Нахимовский проспект, д. 45, тел.: (499) 128-57-55, e-mail: osipova-mma@list.ru Береговых Валерий Васильевич, доктор технических наук, профессор, член-корреспондент РАМН, помощник Президента РАМН, заведующий кафедрой промышленной фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Адрес: 117418, Москва, Нахимовский проспект, д. 45, тел.: (499) 128-57-77, e-mail: osipova-mma@bk.ru Аладышева Жанна Игоревна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры промышленной фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Адрес: 117418, Москва, Нахимовский проспект, д. 45, тел.: (499) 128-57-55, e-mail: osipova-mma@list.ru
Тулина Мария Александровна, аспирант лаборатории анализа и технологии отдела разработки лекарственных средств
НИИ фармации ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ
Адрес: 117418, Москва, Нахимовский проспект, д. 45, тел.: (499) 128-57-55, e-mail: mari_bel_90@mail.ru
#
#
