CC BY
51
— КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА —
УДК: 616.8-009:618.2
В. А. Голоков, Н. А Шнайдер, Т. Я. Николаева, Е. А. Голокова, П. В. Москалева, Р. Ф. Насырова
МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕЛАТОНИНА В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ (АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ)
Аннотация. Междисциплинарный интерес исследователей к применению экзогенного мелатонина в акушерстве и гинекологии обусловлен его влиянием как на репродуктивное здоровье женщин - успешную овуляцию, зачатие, прелиминарный период и родоразрешение, так и на клинику гинекологических и экстрагенитальных заболеваний - климактерический синдром, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, гестационный сахарный диабет и артериальную гипертензию, нарушения сна и пограничные психические расстройства. Синтетический мелатонин, обладая адаптогенными, иммуномодулирующими, противосудорожными, гипногенными, гипогликемическими, анаболическими, антихолестериновыми, антиоксидантными, анксиолитическими, антидепрессантными, цитотоксическими, седативными, аналь-гетическими, дезагрегационными, геропротекторными эффектами, не уступает по механизму действий эндогенному гормону, имеет опыт практического использования при широком спектре заболеваний как за рубежом, так и в России. Однако применение гормона во время пролонгации беременности весьма ограничено в силу этических, юридических, организационно-правовых причин, и междисциплинарная дискуссия по данной проблеме между экспертами набирает все новые обороты и далека от разрешения. Все это делает данную проблему актуальной и перспективной для изучения. Методы лабораторной, инструментальной диагностики заболеваний, связанных с применением экзогенного мелатонина имеют изыскательный базис, потенциальный научно-практический интерес и находятся только на стадии становления. Несмотря на это, можно однозначно утверждать, что фундаментальная роль мелатонина в регуляции жизненно важных функций в сфере акушерства и гинекологии безусловна. Она тесно перекликается с национальными целями и стратегическими задачами, которые ставит перед специалистами отечественное здравоохранение по снижению младенческой и материнской смертности, повышению ожидаемой продолжительности жизни. Таким образом, междисциплинарные вопросы применения экзогенного мелатонина в акушерстве и гинекологии требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: мелатонин, нарушение сна, акушерство и гинекология, терапия, обзор.
ГОЛОКОВ Владислав Алексеевич - канд. мед. наук, врач-невролог женской консультации Перинатального центра ГБУ РС (Я) «ЯРКБ», 677000, Россия, Якутск, ул. Стадухина 81/9. E-mail: yamchik@inbox.ru. К/тел.: 8 (4112) 391733, 89247650226
GOLOKOV Vladislav Alekseevich- Candidate of Medical Sciences, neurologist, Women's Clinic, Yakut City Clinical Hospital, 677000, Russia, Yakutsk, ul. Stadukhina, 81/9. E-mail: yamchik@inbox.ru
ШНАЙДЕР Наталья Алексеевна - доктор мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 192019, Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 3. E-mail: nataliashnayder@gmail.com. К/тел.: 89135354777
SHNAIDER Natalia Alekseevna - Doctor of Medical Sciences, Professor, Leading Researcher of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology, V. M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry of the Health Ministry of Russia, 192019, Russia, Saint-Petersburg, ul. Bekhtereva, 3. E-mail: nataliashnayder@gmail.com
НИКОЛАЕВА Татьяна Яковлевна - доктор мед. наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и психиатрии, Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный Федеральный университет имени М. К. Аммосова», 677000, Россия, Якутск, ул. Петра Алексеева 83 А. E-mail: tyanic@mail.ru. К/тел.: 89142661114
NIKOLAEVA Tatiana Yakovlevna - Doctor of Medical Sciences, head of the Department of Neurology and Psychiatry, Institute of Medicine, North-Eastern Federal University, Ministry of Education and Science of Russia, 677000, Russia, Yakutsk, ul. Petra Alekseeva, 83 А. E-mail: tyanic@mail.ru
V A. Golokov, N. A. Shnaider, T. Ya. Nikolaeva, E. A. Golokova, P. V Moskaleva, R. F. Nasyrova
INTERDISCIPLINARY ASPECTS OF MELATONIN USE IN OBSTETRICS AND GYNECOLOGY: LITERATURE REVIEW
Abstract. The interdisciplinary interest of researchers to the use of exogenous melatonin in obstetrics and gynecology is due to its effect both for women's reproductive health - successful ovulation, conception, preliminary period, and delivery, and for clinic gynecological and extragenital diseases - menopausal syndrome, endometriosis, polycystic ovary syndrome, gestational diabetes mellitus and hypertension, sleep disorders and borderline mental disorders. Synthetic melatonin, possessing adaptogenic, immunomodulatory, anticonvulsant, hypnogenic, hypoglycemic, anabolic, anticholesterol, antioxidant, anxiolytic, antidepressant, cytotoxic, sedative, analgesic, disaggregated, geroprotective effects, is not inferior to the mechanism of action of endogenous hormone, has practical use in a wide range of diseases both abroad and in Russia. However, the use of the hormone during the prolongation of pregnancy is very limited due to ethical, legal, organizational and legal reasons and the interdisciplinary discussion on this issue between experts is gaining new momentum and is far from being solved. Methods of laboratory, instrumental diagnosis of diseases associated with the use of exogenous melatonin have an exploratory basis, potential scientific and practical interest and are only in the making. Despite this, it can be unambiguously argued that the fundamental role of melatonin in the regulation of vital functions in the fields of obstetrics and gynecology is unconditional. It closely overlaps with the national goals and strategic objectives that the Russian health care specialists set for reducing infant and maternal mortality and increasing life expectancy. Thus, the interdisciplinary issues of the use of exogenous melatonin in obstetrics and gynecology require further study and are far from being resolved. All this makes this problem relevant and promising for study.
Keywords: melatonin, sleep disorder, obstetrics and gynecology, therapy, review.
Введение
Мелатонин (Ы-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой эндокринный гормон - ин-доламин, продуцируемый шишковидной железой (эпифизом), экстрапинеальными органами и секретируемый циркадианно [1].
Н. П. Барсуков, А. Н. Захаркова считают, что, несмотря на многочисленные исследования использования мелатонина в терапевтических подходах для коррекции тех или иных заболеваний, они носят спорный характер и до сих пор недостаточно изучены, хотя фундаментальная роль мелатони-на в регуляции жизненно важных функций безусловно признается многими экспертами [2].
ГОЛОКОВА Елена Александровна - врач-невролог отделения функциональной диагностики ГБУ РС (Я) «РБ № 2 - ЦЭМП», 677005, Россия, Якутск, ул., Петра Алексеева, 83А. E-mail: ele-stars@mail.ru. К/тел.: 89243699993
GOLOKOVA Elena Alexandrovna - neurologist of the Department of Functional Diagnostics, Republic's Hospital, 677005, Russia, Yakutsk, ul. P. Alekseeva, 83А. E-mail: ele-stars@mail.ru
МОСКАЛЕВА Полина Викторовна - врач-ординатор, невролог, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 192019, Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 3. E-mail: polina-moscaleva@ yandex.ru. К/тел.: 8(812)670-78-14
MOSKALEVA Polina Victorovna - neurologist, V. M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry of the Health Ministry of Russia, 192019, Russia, Saint-Petersburg, ul. Bekhtereva, 3. E-mail:polina-moscaleva@yandex.ru
НАСЫРОВА Регина Фаритовна - психиатр, клинический фармаколог, доктор мед. наук, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 192019, Россия, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 3. E-mail: nreginaf77@gmail.com. К/тел.: 8(812)670-02-20
NASYROVA Regina Faritovna - psychiatrics, clinical pharmacologists, Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher, Head of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology, V. M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry of the Health Ministry of Russia, 192019, Russia, Saint-Petersburg, ul. Bekhtereva, 3. E-mail: nreginaf77@gmail.com
По мнению С. В. Прохоровой, Т. Н. Максимовой (2015), целесообразность назначения синтетического аналога мелатонина при гинекологической, неврологической, соматической, пограничной психической патологии активно обсуждается, благодаря полученным клиническим, лабораторным и инструментальным доказательствам эффективности, но, несмотря на это, сохраняются этические, юридические и междисциплинарные проблемные аспекты применения мелатонина в акушерстве [3].
По данным М. И. Ярмолинской и соавт. (2015), с учетом множества разнообразных эффектов мелатонина возможность терапевтического применения данного гормона представляет большой интерес на стыке спектра медицинских дисциплин [4].
По мнению А. З. Магомедовой (2017), возросший в настоящее время в сфере акушерства и гинекологии интерес к гормону индоламинового ряда шишковидной железы мелатонину ^-ацетил-5-метокситриптамину) обусловливается тем, что проводимые исследования верифицировали его регуляторные репродуктивные функции, влияние на инициацию времени наступления родов, родовую деятельность, коррекцию акушерской патологии и адаптацию плодов и новорожденных [5].
По данным D. Acuna-Castroviejo (2014), репродуктивная система женщины, хотя и обладает собственными ритмами, зависит от ритмов нейроэндокринной системы, связь и синхронность которой обеспечивает мелатонин как центрального, так и периферического происхождения [6].
По мнению H. Tamura et al. (2013), мелатонин, влияя на активность окислительного стресса, вероятность наступления беременности, качество и количество ооцитов, может занять важное место в терапии бесплодия [7].
По данным D. S. Dragojevic et al. (2015), мелатонин, оказывая существенное влияние на фол-ликулогенез, регулирует начало полового созревания, время овуляции, участвует в сохранении беременности и развитии менопаузы [8].
По мнению Л. Н. Пороховник, В. М. Писарева (2017), мелатонин в терапевтических целях может быть использован для активации белкового транскрипционного фактора Nrf2 (ключевого регулятора цитопротекции, запускающего в условиях окислительного стресса экспрессию более 100 генов антиоксидантной защиты и детоксикации ксенобиотиков) при различных многофакторных заболеваниях, сопровождающихся окислительным стрессом и гибелью клеток [9].
По данным Д. И. Бурчакова (2015), интерес к мелатонину обусловлен его эффектами в сохранении репродуктивного потенциала женщины, облегчении симптомов перименопаузы, улучшении качества жизни при хронических гинекологических заболеваниях, но при беременности и в период лактации этот фармпрепарат пока противопоказан, поскольку риск его назначения может превышать потенциальную пользу, а убедительных доказательств применения мелатонина в этот период пока недостаточно [10].
Целью настоящей работы является анализ современных данных по рассмотрению междисциплинарных аспектов применения экзогенного мелатонина в акушерстве и гинекологии.
Материалы и методы
Проведен поиск доступных полнотекстовых русскоязычных и англоязычных статей, отражающих результаты исследований по изучению свойств мелатонина в репродуктивной функции, протекании беременности и развитии плода, междисциплинарных вопросах назначения экзогенного мелатонина в акушерстве и гинекологии в отечественной (elibrary.ru) и зарубежных (PubMed) базах данных по ключевым словам: мелатонин, нарушение сна, акушерство и гинекология, терапия, melatonin, sleep disorder, obstetrics and gynecology, therapy. Глубина поиска 13 лет (2005-2018 гг.). Всего найдено 410 статей, из них цели настоящего исследования соответствовали 66.
Результаты и обсуждение
Нейрофизиология мелатонина
Мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая путем гидроксилирования (фермент триптофангидроксилаза) и декарбоксилирования (фермент 5-окситриптофандекар-боксилаза) превращается в серотонин; далее, с помощью ферментов N-ацетилтрансферазы и оксииндол-О-метилтрансферазы из серотонина образуется мелатонин, который из пинеалоци-тов эпифиза выделяется в кровь и спинномозговую жидкость, а экстрапинеальный мелатонин,
секретируемый в других клетках организма, попадает в кровь в незначительных количествах, оказывая в местах его синтеза паракринное и аутокринное влияние [11].
Пинеальный мелатонин, синтезируясь суточноритмически в митохондриях пинеалоцитов эпифиза, находится функционально (посредством связи через верхние цервикальные ганглии и симпатические норадренергическим путям) под контролем супрахиазматических ядер гипоталамуса, на которые поступает световая информация через ретиногипоталамический тракт от ганглиозных клеток сетчатки [12].
Экстрапинеальный мелатонин, обнаруженный в желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочечниках, сердце, тимусе, половых железах, плаценте, матке, тромбоцитах, эозино-филах, клетках системы иммунитета, обладает уникальной защитой клеточных органелл от ок-сидативного повреждения и сохраняет их физиологическую функцию [13].
Обладая гидрофильными и липофильными свойствами, молекула мелатонина легко проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проходит в капилляры, где 70 % мелатонина связывается с альбумином; при этом период полужизни мелатонина колеблется от 30 до 45 минут, он метаболизируется в печени, почках на конечные продукты - 6-сульфатокси-мелатонин и ацетилсалициловую кислоту [14].
По данным А. З. Магомедовой (2017), 70 % выработки мелатонина приходится на ночные часы, активность его синтеза начинает повышаться с 20 часов вечера, а пик максимальной концентрации приходится на 3 часа утра, после чего его количество начинает снижаться и становится минимальным в 15 часов, поэтому поддержание режима сна и бодрствования беременной женщины является необходимым фактором, обеспечивающим здоровье плода [5].
По мнению М. Karasek, К. Winczyk (2006), днем плазменная концентрация мелатонина остается низкой (10-20 пг/мл), но в ночное время заметно растет (80-120 пг/мл), достигая максимума между 3-5 ч утра, что можно оценивать по концентрации метаболитов в моче - 6-сульфаток-симелатонина (80-90 %) и 6-гидроксиглюкуронида (10-20 %) [15].
Е. В. Брюхина и соавт. (2016) выделяют три периода секреции мелатонина: первый приходится на детский возраст, когда секреция пинеального гормона максимальна, второй - на 11-14 лет, когда уровень мелатонина снижается, запуская гормональные механизмы полового созревания и третий - 45-60 лет, когда выработка гормона резко падает [16].
По данным Д. И. Бурчакова (2015), мелатонин влияет на функциональную активность рецепторов эстрогена и прогестерона, а они, в свою очередь, могут смещать пик секреции мела-тонина, причем способы взаимодействия половых гормонов и мелатонина различны не только в разные фазы менструального цикла, но и в разные периоды жизни женщины [10].
По мнению М. И. Ярмолинской и соавт. (2015), зависимость синтеза мелатонина от освещенности обусловлена наличием многочисленных нейронных связей между эпифизом и ганглиоз-ными клетками сетчатки, а информация от сетчатки глаза первично передается на нейроны супрахиазматического ядра гипоталамуса (координатора биологических циркадных ритмов), спускаясь затем к спинному мозгу, переключаясь на нейронах верхнего шейного симпатического узла, от которого в составе постганглионарных нейронов поднимается обратно к эпифизу, где сигналы преобразуются в гормональный ответ [4].
Свойства мелатонина
По мнению М. И. Ярмолинской и соавт. (2015), мелатонин является триггером процесса сна и одним из ключевых регуляторов естественного цикла сна, так как регулирует циркадный ритм, поддерживаемый с помощью различных механизмов биологических часов в области су-прахиазматического ядра головного мозга [4].
Мелатонин, осуществляя регулирующее циркадное влияние на биоритмику клеток и их синхронизацию с внешним суточным ритмом чередования дня и ночи через специфические G-протеинсвязанные мембранные (МТ1, МТ2, МТ3), ядерные ретиноидные 2-рецепторы (RZR) и ретиноидные орфановые рецепторы (ЯОЯа), проявляет рецептор-опосредованные и не зависящие от рецепторов адаптогенные, иммуномодулирующие, противосудорожные, гип-ногенные, гипогликемические, анаболические, антихолестериновые, антиоксидантные, анксио-литические, антидепрессантные, цитотоксические, седативные, анальгетические, дезагрегаци-онные, геропротекторные эффекты [17].
По мнению С. В. Прохоровой, Т. Н. Максимовой (2015), на снижение суточной амплитуды и величины секреции мелатонина, распад циркадианного ритма на отдельные ультрадианные составляющие влияют внешние факторы - нарушение длины фотопериода, любого звена регуляции синтеза мелатонина (эпифиз, супрахиазмальные ядра, сетчатка) и внутренние - характер гормональной активности и возрастная инволюция эпифиза [3].
По мнению П. В. Скакун, А. В. Губичевой (2018), первичные и вторичные антиоксидатные свойства мелатонина связаны с его непосредственным связыванием с токсичными гидроксиль-ными радикалами (пероксинитритом, синглетным кислородом, пероксильным радикалом), предотвращением их образования, хелатированием ионов металлов с переменной валентностью (железо, медь, алюминий, свинец, кадмий и цинк) и замедлением реакции Фентона, регулированием активности внутриклеточных ферментативных антиоксидантных систем, включая глу-татионпероксидазу, супероксиддисмутазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу [18].
По данным P. Lonkar, P. C. Dedon (2011), мелатонин индуцирует активность у-глутамилцистеинсинтетазы, тем самым стимулируя производство другого внутриклеточного антиоксиданта - глутатиона [19].
По мнению В. Н. Анисимова (2007), под действием мелатонина снижается выработка гона-дотропинов и чувствительность гипофиза к ним, что блокирует патологическую пролиферацию в женской половой системе [20].
По данным M. Guney et al. (2008), мелатонин способен регулировать репродуктивную функцию через активацию рецепторов гипоталамо-гипофизарной области, которая управляет активностью гонад посредством выработки гонадотропных гормонов, а также через регуляцию секреции эстрогенов яичниками [21].
S. Cos et al. (2008) отмечено, что мелатонин снижает активность и экспрессию ароматазы (ответственной за конверсию андрогенов в эстрогены), сульфатазы и 17р-гидроксистероиддеги дрогеназы, а также повышает активность и экспрессию эстроген-сульфотрансферазы, взаимодействует с рецепторами к эстрогену, являясь селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, что позволяет говорить об антиэстрогенном эффекте действия мелатонина [22].
По данным M. Gonciarz et al. (2012), мелатонин регулирует артериальное давление, снижая выбросы адренокортикотропного гормона, норадреналина, вазопрессина и ренина [23].
По данным А. В. Будневского и соавт. (2016), мелатонин оказывает влияние на сосудистый тонус путем связывания с собственными рецепторами гладкомышечных клеток и эндотелия сосудов, воздействия на пептидергические (субстанция Р) окончания периваскулярных нервов, воздействия на адренергические рецепторы и вторичные мессенджеры в цепи адренергической стимуляции мышечного сокращения, блокирования серотонинергической стимуляции гладко-мышечного сокращения, ингибирования секреции серотонина структурами центральной нервной системы и тромбоцитами, вазопрессина гипоталамусом и норадреналина надпочечниками [24].
Z. Pei et al. (2012) указывают на кардиопротективные свойства мелатонина путем торможения миграции нейтрофилов в очаге поражения, ингибирования секреции активных факторов воспаления иммунокомпетентными клетками, торможения агрегации тромбоцитов, улучшения микроциркуляции в очагах ишемии [25].
По мнению M. M. Del Zar et al. (2010), мелатонин оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов в ночные часы посредством подавления выделения серотонина тромбоцитами, оказывающего местное вазоконстрикторное действие [26].
Междисциплинарные диагностические подходы в акушерстве и гинекологии, связанные с исследованием мелатонина
B. Г. Сюсюка (2017) с целью управления рисками развития при беременности психоэмоциональных и диссомнических расстройств рекомендует оценивать во II и III триместрах уровень мелатонина, серотонина, серотонин/мелатонин индекс, ситуативную и личностную тревожность по шкале Спилбергера-Ханина [27].
C. М. Корниенко (2017), исследуя патологию эндометрия у женщин в позднем репродуктивном периоде и пременопаузе, опирается на верификацию низких показателей сывороточного мелатонина как маркера эндометриоза [28].
Е. А. Гафарова (2005), обследуя женщин с климактерическим синдромом на фоне их лечения комбинацией заместительной гормональной терапией и экзогенным мелатонином, определяла терапевтические эффекты путем детекции уровня мелатонина сульфата в суточной моче [29].
Е. В. Брюхина с соавт. (2017), коррегируя диссомнию и климактерические расстройства с помощью экзогенного мелатонина у женщин, определяли в моче метаболит мелатонина -6-сульфатоксимелатонин, тяжесть климактерического синдрома - с помощью модифицированного менопаузального индекса Куппермана, выраженность приливов и потливости - по визуально-аналоговой шкале, качество сна - по Питсбургской шкале качества сна [16].
Н. С. Глебезина с соавт. (2017), оценивая способность эндогенного мелатонина в регулировании дифференцировки Т-клеточной субпопуляции в период гестации, предлагают детектировать уровень и активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg, которые играют важную роль в развитии беременности, когда их эффективная дифференцировка и активация является одним из ключевых механизмов формирования толерантности материнского организма к генетически чужеродному для нее плоду, а снижение численности и активности ассоциированы с развитием невынашивания или преэклампсии) при культивировании лимфоцитов в присутствии аутологичной сыворотки на фоне блокады мелатонин-зависимых сигналов с использованием ингибитора мембранных мелатониновых рецепторов (МТ1/МТ2) [30].
А. З. Магомедова (2017) рекомендует оценивать гипногенные эффекты применения экзогенного мелатонина беременным в патологическом прелиминарном периоде с помощью шкалы сна Я. И Левина [5].
Ю. С. Абсатарова (2016) с соавт. (2016), проводя коррекцию диссомнических и метаболических нарушений синтетическим мелатонином у женщин с синдромом поликистозных яичников, использовали балльную оценку субъективных характеристик сна, анкету скрининга синдрома обструктивного апноэ сна, Эпвортскую шкалу для оценки дневной сонливости, Госпитальную шкалу тревоги и депрессии, показатели липидного спектра, пероральный глюкозотолерантный тест, индекс массы тела, определяли уровни тестостерона, лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, инсулина [31].
Н. В. Ермолова и соавт. (2016), исследуя молекулярно-биологическую роль мелатонина и ферментов антиоксидантной системы в формировании, прогрессировании и диагностике наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста, проводили детекцию клинических и эндоскопических данных, определяли уровень 6-сульфатоксимелатонина в утренней порции мочи, активность каталазы в сыворотке крови и перитонеальной жидкости, белковый спектр (аполипопротеин а-ГУ, глобулин, связывающий половые гормоны) в перитоне-альной жидкости и сыворотке крови [32].
Представители синтетических аналогов мелатонина
По мнению С. В. Прохоровой, Т. Н. Максимовой (2015), мелатонин пролонгированного действия, агонист различных типов мелатониновых рецепторов в головном мозге, синтетический аналог эндогенного гормона - циркадин в дозе 2 мг, благодаря особенностям строения оболочки таблетки, пиковой концентрации в плазме через 2,5 часа после приема и сохранением ее в течение 4 часов, эквивалентен, конкурентен с традиционными гипнотиками (зопиклон, за-леплон), не вызывает зависимости, синдрома отмены и рикошета, безопасен и эффективен при первичной бессоннице с коморбидной соматопсихической патологией, низком качестве сна, увеличении латенции сна, ночной артериальной гипертензии [3]. Кроме того, синтетические мелатонинергические препараты отличаются от других фармакологических групп большей эффективностью, лучшей переносимостью, безопасностью, более высоким комплаенсом в терапии расстройств сна при депрессии [3].
Мелатонин и гестационная гипертензия
По мнению А. В. Будневского и соавт. (2016), мелатонин участвует в регуляции циркадиан-ных колебаний артериального давления; уменьшение его выработки может являться одной из причин нарушения адекватного снижения артериального давления во время сна у пациенток с гестационной артериальной гипертензией, несмотря на прием гипотензивных препаратов [24].
По данным Е. Dolan et а1. (2006), сочетание мелатонина с традиционным лечением артериальной гипертензии способствует нормализации суточного профиля артериального давления [33].
По мнению T. Rechcinski et al. (2010), применение мелатонина у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших гормональную заместительную терапию, приводило к снижению систолического артериального давления в среднем на 8 мм. рт. ст., диастолического - на 4 мм. рт. ст. [34].
Мелатонин и овуляция
По мнению Д. И. Бурчакова (2015), мелатонин, поступающий в фолликул из крови вопреки градиенту концентрации или синтезируемый местно, модулирует синтез прогестерона после овуляции [10].
По данным M. H. Cruz et al. (2014), мелатонин, проявляя антиоксидантную активность, защищает ооцит от свободных радикалов в условиях реализации воспалительной реакции и сохраняет его генетический материал [35].
По мнению К. В. Зеленой (2017), мелатонин активно синтезируется и накапливается во время созревания фолликула, вырабатываясь в апудоцитах эндометрия матки [36].
По данным Ю. С. Абсатаровой и соавт. (2016), нарушение синтеза мелатонина вследствие инверсии циркадианных ритмов (бодрствование в ночное время, нарушения сна, засыпание с искусственными источниками света) приводит к развитию хронической ановуляции [31].
Мелатонин и предменструальное дисфорическое расстройство
По мнению A. Shechter et al. (2012), у 70 % женщин с предменструальным дисфорическим расстройством выявляются нарушение сна, низкий уровень мелатонина и нарушение его суточной секреции, а назначение экзогенного мелатонина приводит у данных пациенток не только к регрессу расстройств сна, но и таких симптомов, как подавленное настроение, напряжение, раздражительность [37].
По мнению К. В. Зеленой (2017), прием экзогенного мелатонина при предменструальном дисфорическом расстройстве редуцирует диссомнии, церебрастению и эмоциональную лабильность [36].
Мелатонин и атеросклероз
По мнению K. Kawashima et al. (2006), снижение продукции мелатонина при патологии беременности может приводить к нарушению внутриутробного питания плода, раннему развитию атеросклероза с поражением артерий мозга [38].
Согласно исследованиям S. Cuzzocrea, R. J. Reiter (2010), выявлена обратная корреляционная зависимость между высоким уровнем в крови липопротеинов низкой плотности и низким уровнем продукции мелатонина эпифизом, что указывает на значимую роль мелатонина в патогенетических механизмах возникновения коронарной патологии [39].
Мелатонин и климактерический период
По мнению E. Toffol et al. (2014), у женщин в постменопаузе уровень мелатонина значительно снижается, а назначение менопаузальной гормональной терапии дополнительно снижает уровень мелатонина, усугубляя расстройства сна [40].
По мнению К. В. Зеленой (2017), тяжесть проявления климактерического синдрома напрямую связана с уровнем содержания мелатонина в крови и применение экзогенного мелатонина способно облегчить протекание перименопаузального периода, причем при тяжелой форме рекомендуется комбинация мелатонина с заместительной гормональной терапией [36].
Е. А. Гафарова (2005) выявила у женщин с климактерическим синдромом снижение уровня мелатонина в 1,8-2,2 раза по сравнению с группой контроля, а назначение мелаксена в дозе 1,5 мг в течение трех месяцев в комбинации с заместительной гормональной терапией приводило к достоверному улучшению сна и регрессу климактерических нарушений [29].
По мнению В. Н. Анисимова, И. А. Виноградовой (2008), мелатонин восстанавливает адаптивные биоритмы у пациенток с климактерическим синдромом [41].
По данным S. Maria, P. A. Witt-Enderby (2014), мелатонин повышает плотность костной ткани, что важно в связи с высоким риском развития остеопороза в постменопаузе [42].
По данным Е. В. Брюхиной и соавт. (2016), назначение мелатонина в дозе 3 мг в течение трех месяцев у пациенток с климактерическими синдромом позволяло купировать психоэмоциональные симптомы и нарушения сна [16].
По данным D. Garfinkel et al. (2011), у женщин с климактерическим синдромом назначение препаратов мелатонина в виде монотерапии или в комбинации с гормональными препаратами приводит к субъективному улучшению настроения, повышению работоспособности и качества жизни [43].
Мелатонин и эндометриоз
По данным Н. В. Ермоловой и соавт. (2016), у пациенток с наружным генитальным эндоме-триозом был выявлен низкий уровень 6-сульфатоксимелатонина, который свидетельствовал об уменьшении влияния мелатонина на процессы антиоксидантной защиты, снижении иммунных и противоопухолевых механизмов у пациенток с данной патологией, а назначение комбинации орального контрацептива с преимущественным антипролиферативным действием гестагенного компонента (диеногест 2 мг) и экзогенного мелатонина 3 мг в течение трех месяцев приводило к регрессу болевого синдрома и наступлению в 42 % беременности у пациенток с наружным генитальным эндометриозом в сочетании с бесплодием [32].
По мнению М. И. Ярмолинской и соавт. (2015), мелатонин, обладая выраженным антиок-сидантным эффектом, инактивирует активные формы кислорода, повышает активность анти-оксидантых ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза, таким образом препятствуя образованию свободных радикалов и ингибируя процесс окислительного стресса, что приводит к угасанию воспалительной реакции и препятствует развитию эндометриоза [4].
По данным T. Collette et al. (2006), мелатонин способен приводить к регрессу эндометриод-ных эктопических очагов, оказывая ингибирующее влияние на активность матриксных метал-лопротеаз (принимающих участие в деструкции внеклеточного матрикса, обеспечении инвазии клеток эндометрия в эктопичной области, аутокринном типе регуляции апоптоза), а также к запуску в эндометриоидных клетках процесса апоптоза [44].
Г. Х. Гариповой (2008) показана эффективность терапии гиперпластической патологии эндометрия у женщин, получавших прогестагены одновременно с мелатонином в дозе 3 мг в течение трех месяцев, когда повышался уровень мелатонина, нормализовались показатели эстра-диола, пролактина и прогестерона, стабилизировались колебания тестостерона [45].
А. Schwertner et al. (2013) выявили положительную динамику в 40 % случаев при коррекции хронической тазовой боли мелатонином в дозе 10 мг вследствие эндометриоза 1-4-й степени, отмечая снижение уровня нейротрофического мозгового фактора (как нейромедиатора гипе-ральгезии и центрального сенсибилизатора спинного мозга к болевым сигналам) [46].
S. Paul et al. (2010) выявили эффективность применения мелатонина в качестве препарата, уменьшающего интенсивность хронических тазовых болей у пациенток с эндометриозом, поскольку гормон снижает активность местных факторов роста нервов, что препятствует разрастанию в очаге эндометриоза с-ноцицептивных нервных волокон [47].
По мнению P. Cui et al. (2006), прямое антипролиферативное действие мелатонина при эн-дометриозе (подавление ангиогенеза и выработки тканевых факторов, инициирующих и реализующих процессы клеточной пролиферации) обусловлено повышением активности внутриклеточных белков р53 и Bax, с одновременным снижением белка Bcl-2 [48].
Мелатонин и патологический прелиминарный период
Применение мелатонина, по данным А. З. Магомедовой (2017), в дозировке 3 мг перорально в ночные часы в патологический прелиминарный период, развивающийся у 10-33 % пациенток в момент перехода от беременности к родам, с клиникой психофизического утомления, нарушения суточного ритма сна и бодрствования беременной, в 70 % случаев приводило к снижению интенсивности боли до незначительной, положительному влиянию на родовую деятельность в 80 % в виде ее сокращения с 19 до 6-10 часов [5].
Мелатонин и преэклампсия
F. W. Wang (2013) показана значимая роль мелатонина в успешном развитии беременности, осуществляющего протекцию от окислительного повреждения плода и плаценты [49].
По мнению R. J. Reiter (2013), учитывая, что в период гестации мелатонин активно синтезируется экстрапинеально яичниками и плацентой, контроль за его циркадианным уровнем очень важен в управлении рисками развития преэклампсии [50].
Н. С. Глебездина с соавт. (2016) рассматривают мелатонин как перспективный препарат для предупреждения преэклампсии [30].
По данным Е. М. Куклиной с соавт. (2015), мелатонин способен эффективно регулировать функции клеток иммунной системы, в первую очередь - CD4+ Т-лимфоциты, продуцирующие IL-17 (Th17), поскольку один из двух ключевых факторов дифференцировки Th17, RORa, служит одновременно одним из рецепторов для мелатонина, что важно в профилактике гестозов и развития преэклампсии [51].
По мнению F. Jadidi-Niaragh, A. Mirshafiey (2008), ключевая роль Т-клеточной субпопуляции Th17 в развитии беременности, ее регуляция мелатонином в этот период представляет особый интерес в профилактике преэклампсии [52].
Y. S. Liu (2011) заключил, что гиперактивация Th17 при беременности может приводить к «срыву» периферической толерантности материнского организма к генетически чужеродному (полуаллогенному) плоду и, как следствие, развитию аборта, поэтому роль мелатонина в предотвращении данных последствий актуализирована [53].
Мелатонин и гестационный сахарный диабет
Молекулярные исследования установили механизмы функциональных связей между мела-тонином, инсулином и глюкагоном посредством связывания с тканью поджелудочной железы через мембранные МТ1, МТ2 и G-протеинсвязанные (GPR50) рецепторы, а также мРНК ядерные рецепторы [54]. В ночное время суток наблюдается высокая продукция мелатонина, но низкая секреция инсулина, а днем наоборот [55].
Мелатонин стимулирует секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы, что определяет циркадный ритм продукции и метаболизма глюкозы [56]. Кроме того, в поджелудочной железе, так же как и в других тканях, имеются автономные циркадные гены (Bmal, Clock, Per1, Cry1), через которые реализуется синхронизирующее влияние циркадного ритма эпифизарного мелатонина на в- и a-клетки [54].
Согласно данным J. L. Fernandez-Morera et а1. (2010), эпигенетические модификации активности генов (PPARG, KICNJ11, TCF2/HNF1B, WFS1, HNF4A) при циркадианных нарушениях выработки мелатонина у беременной женщины ассоциируются с дисфункцией секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы при гестационном сахарном диабете [57].
Установлено, что наличие полиморфизма гена рецептора мелатонина MTNR1B rs10830963 и MTNR1B rs4753426 увеличивает риск развития гестационного диабета [58].
По мнению Айламазян Э. К. с соавт. (2018), низкая циркадианная продукция мелатонина лежит в основе развития гестационного сахарного диабета, когда нарушается регуляция го-меостаза и расстраивается функциональная взаимосвязь нейрокринных, эндокринных и пара-кринных механизмов при уже имеющейся перестройке метаболических процессов в организме женщины, направленной на обеспечение оптимальной доставки нутриентов развивающемуся плоду с развитием умеренной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [59].
Снижение продукции мелатонина приводит к дезорганизации циркадного ритма метаболических процессов в организме и развитию патологического состояния энергетического баланса, ожирению, инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе [60].
Низкий уровень мелатонина и нарушение функционального состояния его рецепторов, обеспечивающих регуляцию продукции инсулина и глюкагона в в- и a-клетках поджелудочной железы, ведет к неконтролируемой секреции инсулина не только в дневное время суток, но и в ночные часы, следствием чего является развитие инсулинорезистентности и последующее нарушение толерантности к глюкозе [61].
Исследователи M. Shimada et al. (2016) выявили при гестационном сахарном диабете низкий уровень мелатонина, нарушение его суточной секреции во втором и третьем триместрах [62].
Применение мелатонина и стабилизация циркадного ритма приводили к нормализации метаболизма, оптимизации течения беременности [63].
По мнению T. Mihara et al. (2012), профилактика развития гестационного сахарного диабета должна включать нормализацию суточного ритма сна и бодрствования, энергетического метаболизма, антиоксидантного статуса и при необходимости терапию с использованием экзогенного мелатонина; при этом внимание следует уделять поддержанию в акушерских стационарах светового режима для усиления эндогенной продукции мелатонина, а также ограничению использования подавляющих ее лекарственных средств, особенно при проведении анестезиологических пособий у рожениц [64].
Мелатонин и синдром поликистозных яичников
По мнению B. Mokhlesi et al. (2012), снижение концентрации мелатонина в фолликулярной жидкости у пациенток с синдромом поликистозных яичников нарушает созревание фолликулов и приводит к ановуляции [65].
Абсатарова Ю. С. и соавт. (2017), используя в терапии синдрома поликистозных яичников сочетание комбинированного орального контрацептива (содержащего 30 мкг этинилэстрадио-ла, дроспиренон) и синтетического аналога мелатонина 3 мг в течение трех месяцев, отметили значимое уменьшение объема яичников, улучшение сна по сравнению с пациентками, получавшими только комбинированный оральный контрацептив [66].
Кроме того, назначение мелатонина в комплексной терапии синдрома поликистозных яичников позволяет улучшить репродуктивный прогноз у пациенток с данным заболеванием при планировании беременности [31].
Заключение
Таким образом, положительное влияние экзогенного мелатонина на редукцию клиники аку-шерско-гинекологической, экстрагенитальной патологии очевидно. Недостаточная междисциплинарная изученность нейрофизиологических, клинических, диагностических и лечебных аспектов действия экзогенного мелатонина на беременную женщину ставит перспективным дальнейшие проведение исследований в данном направлении, решение юридических, этических, организационно-правовых сторон проблемы, накопление доказательной базы по данным вопросам.
Литература
1. Voiculescu, S. E. Role of melatonin in embryofetal development / S. E. Voiculescu, N. Zygouropoulos, C. D. Zahiu // J. Med. Life. - 2014. - V. 7, № 4. - Р. 488-492.
2. Барсуков, Н. П. Что мы знаем об эпифизе? / Н. П. Барсуков, А. Н. Захаркова // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2016. - Т. 6, № 3. - С. 151-154.
3. Прохорова, С. В. Опыт применения пролонгированного мелатонина для терапии нарушений сна при депрессии / С. В. Прохорова, Т. Н. Максимова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. -Т. 7, № 3. - С. 46-50.
4. Ярмолинская, М. И. Мелатонин и генитальный эндометриоз - новые возможности терапии / М. И. Ярмолинская, Д. В. Зайцев, С. Ш. Тхазаплижева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64, № 1. - С. 67-75.
5. Магомедова, А. З. Мелатонин и его применение в акушерстве / А. З. Магомедова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 5. - С. 39-40.
6. Acuna-Castroviejo, D. Extra-pineal melatonin: sources, regulation, and potential functions / D. Acuna-Castroviejo, G. Escames, C. Venegas // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - V. 71, № 16. - P. 2997-3025.
7. Tamura, H. Melatonin as a free radical scavenger in the ovarian follicle / H. Tamura, A. Takasaki, T. Taketani // Endocr. J. - 2013. - V. 60, № 1. - P. 1-13.
8. Dragojevic, D. S. Melatonin: a «Higgs boson» in human reproduction / D. S. Dragojevic, A. M. Jovanovic, S. Dikic // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - V. 31, № 2. - P. 92-101.
9. Пороховник, Л. Н. Связь аллельных вариантов гена NFE2L2 транскрипционного фактора NRF2 с патогенезом многофакторных заболеваний / Л. Н. Пороховник, В. М. Писаре // Генетика. - 2017. - Т. 53, № 8. - С. 895-910.
10. Бурчаков, Д. И. Мелатонин - адаптоген женской репродуктивной системы / Д. И. Бурчаков // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 5. - С. 14-18.
11. Venegas, C. Extrapineal melatonin analysis of its subcellular
distribution and daily fluctuations / C. Venegas, J. A. Garcia, G. Escames // J. Pineal. Res. - 2012. - № 52 (2). - P. 217-227.
12. Saper, C. B. The central circadian timing system / C. B. Saper // Curr. Opin. Neurobiol. - 2013. - № 23 (5). - P. 747-751.
13. Tan, D. X. Mitochondria and chloroplasts as the original sites of melatonin synthesis: a hypothesis related to melatonin's primary function and evolution in eukaryotes / D. X. Tan, L. C. Manchester, X. Liu // J. Pineal. Res. - 2013. - № 54 (2). - P. 127-138.
14. Claustrat, B., Leston, J. Melatonin: Physiological effects in humans / B. Claustrat, J. Leston // Neurochirurgie. - 2015. - №61(2-3). - P. 77-84 DOI: 10:1016/j.neuchi.2015.03.002.
15. Karasek, M., Winczyk, K. Melatonin in human / M. Karasek, K. Winczyk // Journal of physiology and pharmacology. - 2006. - № 57(5). - P. 19-39.
16. Брюхина, Е. В. Опыт коррекции климактерических симптомов и качества сна с помощью мелатонина / Е.В. Брюхина, Е.Н. Усольцева, Д.И. Бурчаков // Медицинский совет. - 2016. - № 2. - С. 64-67.
17. Ren, W. Melatonin signaling in T cells: Functionsand applications / W. Ren, G. Liu, S. Chen // J. Pineal. Res. - 2017. - 62(3): e12394. DOI: 10.1111/jpi.12394.
18. Скакун, П. В., Губичева А. В. Мелатонин в защите ДНК от оксидативного стресса / П. В. Скакун, А. В. Губичева // Синергия наук. - 2018. - № 22. - С. 1312-1318.
19. Lonkar, P., Dedon, P. C. Reactive species and DNA damage in chronic inflammation: Reconciling chemical mechanisms and biological fates / P. Lonkar, P. C. Dedon // Int. J. Cancer - 2011. - Vol. 128. - P. 1999-2009.
20. Анисимов, В. Н. Мелатонин - роль в организме, применение в клинике / В. Н. Анисимов. - СПб.: Система, 2007. - 40 с.
21. Guney , M. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin / M. Guney, B. Oral, N. Karahan // Fertil. Steril. - 2008. - № 89. - P. 934-942.
22. Cos, S. Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator / S. Cos, A. Gonzalez, C. Martinez-Campa // Curr. Cancer Drug. Targets. - 2008. - № 8 (8). - P. 691-702.
23. Gonciarz, M. The effects of long-term melatonin treatment on plasma liver enzymes levels and plasma concentrations of lipids and melatonin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study / M. Gonciarz , Z. Gonciarz, W. Bielanski // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2012. - № 63(1). - P. 35-40.
24. Будневский, А.В. Роль мелатонина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний / А.В. Буднев-ский, Е. С. Овсянников, Н. В. Филина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15, № 5. - С. 97-101.
25. Pei, Z. Pretreatment with melatonin reduces volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model / Z. Pei, S. F. Pang, R. T. Cheung // J. Pineal. Res. - 2012. - № 32. - P. 168-172.
26. Del Zar, M. M. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Evidence for a diurnal variation / M. M. Del Zar, M. Martinuzzo, C. Falcon // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - №70. - P. 246-251.
27. Сюсюка, В. Г. Уровень биогенных аминов у беременных с психоэмоциональными нарушениями, обсуловленными тревожностью / В.Г. Сюсюка // Патология. - 2017. - Т. 14, № 3 (41). - С. 344-347.
28. Корниенко, С. М. Патология эндометрия и мелатонин у женщин в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе / С.М. Корниенко // Biomedical and biosocial anthropology. - 2017. - № 1 (28). - С. 150-153.
29. Гафарова, Е. А. Клиническое значение мелатонина в развитии симптомов патологического климакса: автореф.. дис. канд. мед. наук. - Казань, 2005 - 32 с.
30. Глебездина, Н. С. Оценка воздействия эндогенного мелатонина на функциональную активность регуляторных Т-клеток при беременности / Н. С. Глебездина, А. А. Олина, И. В. Некрасова // Вестник Пермского университета. - 2017. - № 4. - С. 457-462.
31. Абсатарова, Ю.С. Взаимосвязь сомнологических и метаболических нарушений при синдроме по-ликистозных яичников / Ю. С. Абсатарова, Е. В. Шереметьева, Е. Н. Андреева // Доктор. Ру. - 2016. -№8-9. - С. 125-126.
32. Ермолова, Н. В. Молекулярно-биологические технологии в диагностике и дифференцированном подходе к лечению эндометриоза / Н. В. Ермолова, Н. А. Друккер, Т. Н. Погорелова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. 65, № 9. - С. 8-10.
33. Dolan, E. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study / E. Dolan, A. Stanton, L. Thijs // Hypertension. - 2006. - № 46(1). - P. 156-61.
34. Rechcinski, T. Melatonin for nondippers with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate variability / E. Trzos, K. Wierzbowska-Drabik // Hypertens. Res. - 2010. - №33(1). - P. 56-61.
35. Cruz, M. H. Essential actions of melatonin in protecting the ovary from oxidative damage / M.H. Cruz, C. L. Leal, J. F.Cruz // Theriogenology. - 2014. - Vol. 82. - № 7. - P. 925-932.
36. Зеленая, К. В. Применение мелатонина в гинекологии / К.В. Зеленая // Advanced Science: сборник статей Международной научно-практической конференции: в 3 частях. - 2017. - С. 197-199.
37. Shechter, A. Pilot investigation of the circadian plasma melatonin rhythm across the menstrual cycle in a small group of women with premenstrual dysphoric disorder / A. Shechter, P. Lesperance, N. M. Ng Ying Kin // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 12. - e51929.
38. Kawashima K., Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats / Kawashima K., Nagakura A., Wurzburger R. J.// Clin. Exp. Hypertens. - 2006. - №6. P. - 1517-28.
39. Cuzzocrea S., Reiter R. J. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia reperfusion injury / S. Cuzzocrea, R. J. Reiter // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - 426. - P. 1-10.
40. Toffol, E. The effect of hormone therapy on serum melatonin concentrations in premenopausal and postmenopausal women: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / E. Toffol, N. Kalleinen, J. Haukka // Maturitas. - 2014. - Vol. 77. - № 4. - P. 361-369.
41. Анисимов, В. Н. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин / В. Н. Анисимов, И. А. Виноградова. - СПб.: Система, 2008. - 44 с.
42. Maria, S., Witt-Enderby, P. A. Melatonin effects on bone: Potential use for the prevention and treatment for osteopenia, osteoporosis, and periodontal disease and for use in bone-grafting procedures / S. Maria, P. A. Witt-Enderby // Journal of Pineal Research. - 2014. - № 56(2). - P. 115-125.
43. Garfinkel, D. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin in insomnia patients with diabetes: a randomized, double-blind, crossover study / D. Garfinkel, M. Zorin, J. Wainstein // Diabetes Metab Syndr Obes.
- 2011. - № 4. - 307-313. DOI: 10.2147/DMSO.S23904.
44. Collette, T. Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis / T. Collette, R. Maheux, J. Mailloux // Human Reproduction. - 2006. - № 21 (12). - P. 3059-3067.
45. Гарипова, Г. Х. Клиническое значение мелатонина в течении и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия: автореф.. дис. канд. мед. наук / Г.Х. Гарипова. - Казань, 2008. - 24 с.
46. Schwertner, A. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / A. Schwertner, C.C. Conceifao Dos Santos, G.D. Costa // Pain. - 2013. -Vol. 154. - № 6. - P. 874-881.
47. Paul, S. Melatonin protects against endometriosis via regulation of matrix metalloproteinase-3 and an apoptotic pathway / S. Paul, P. Bhattacharya, P. Das Mahapatra // J. Pineal. Res. - 2010. - № 49 (2). - P. 156-168.
48. Cui, P. Effect and mechanism of melatonin's action on the proliferation of human umbilical vein endothelial cells / P. Cui, Z. Luo, H. Zhang // J. Pineal. Res. - 2006. - № 4. - P. 358-362.
49. Wang, F. W. Protective effect of melatonin on bone marrow mesenchymal stem cells against hydrogen peroxide-induced apoptosis in vitro / F. W. Wang // Journal of Cellular Biochemistry. - 2013. - Vol. 114 (10). -P. 2346-2355.
50. Reiter, R.J. The universal nature, unequal distribution and antioxidant functions of melatonin and its derivatives 50. Reiter R. J.// Mini-reviews in Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 13 (3). - P. 373-384.
51. Куклина, Е. М. Роль мелатонина в контроле дифференцировки Т-лимфоцитов, продуцирующих IL-17 (Th17) / Е. М. Куклина, Н. С. Глебездина, И.В. Некрасова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160, № 11. - С. 604-607.
52. Jadidi-Niaragh, F., Mirshafiey, A. Th17 cell, the new player of neuroinflammatory process in multiple sclerosis // Scandinavian Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 74 (1). - P. 1-11.
53. Liu, Y. S. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion / Y. S. Liu // American Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 65 (5). - P. 503-511.
54. Peschke, E. Melatonin and Pancteatic Islets: Interrelationships between Melatonin, Insulin and Glucagon / E. Peschke, I. Bahr, E. Muhlbauer // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - №14 (4). - P. 6981-7015. DOI: 10.3390/ ijms14046981.
55. Marcheva, B. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes / Marcheva B.,Ramsey K. M., Buhr E. D. // Nature. - 2010. -№466(7306). - P. 627-631. DOI: 10.1038/ nature09253.
56. Bahr, I. Melatonin stimulates glucagon secretion in vitro and in vivo / I. Bahr, E. Muhlbauer, H. Schucht // J. Pineal. Res. 2011. - №50. - P. 336-344. DOI: 10.1111/j.1600-079X.2010.00848.x.
57. Fernandez-Morera, J. L. The Possible Role of Epigenetics in Gestational Diabetes: Cause, Consequence, or Both / J. L. Fernandez-Morera, S. Rodriguez-Rodero, E. М. Menendez-Torre // Obstet Gynecol Intern. - 2010.
- P. 1-7. DOI: 10.1155/2010/605163.
58. Tarnowski, M. MTNR1A and MTNR1B gene polymorphisms in women with gestational diabetes / M. Tarnowski, D. Maliniwski, K. Safranow // Gynecol Endocrinol. - 2017. - №33(5). - P. 395-398. DOI: 10.1080/09513590.2016.1276556.
59. Айламазян, Э. К. Роль мелатонина в развитии гестационного сахарного диабета // Э. К. Айламазян, И. И. Евсюкова, М. И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67, № 1. -С. 85-91.
60. Cipolla-Neto, J. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review / J. Cipolla-Neto, F. G. Amaral, S. C. Afeche // J. Pineal. Res. - 2014. - №56(4). - P. 371-381. DOI: 10.1111/jpi.12137.
61. Tamura, H. Melatonin and female reproduction / H. Tamura, A. Takasaki, T. Taketani // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2014. - №40 (1). - P. 1-11. DOI: 10.1111/jog.12177.
62. Shimada, M. Salivary melatonin levels and sleep-wake rhythms in pregnant women with hypertensive and glucose metabolic disorders: A prospective analysis / M. Shimada, H. Seki, М. Samejima // BioScience Trends. -2016. - №10(1). - P. 34-41. doi: 10.5582/bst.2015.01123.
63. Sharma, S. The role of melatonin in diabetes: Therapeutic implications / S. Sharma, H. Singh, N. Ahmad // Arch. Endocrinol. Metab. - 2015. - №59(5). - P. 391-399. DOI: 10.1590/2359-3997000000098.
64. Mihara, T. Day or night administration of ketamine and pentobarbital differentially affect circadian rhythms of pineal melatonin secretion and locomotor activity in rats / T. Mihara, T. Kikuchi, Y. Kamiya // Anesth. Analg. - 2012. - № 115(4). - P. 805-813. DOI: 10.1213/ANE.0b013e6182632b.
65. Mokhlesi, B. Risk of obstructive sleep apnea in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome and healthy reproductively normal women / B. Mokhlesi, B. Scoccia, T. Mazzone // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 97. № 3. - P. 786-791.
66. Абсатарова, Ю.С. Опыт использования мелатонина в комплексном лечении женщин с синдромом поликистозных яичников / Ю.С. Абсатарова, Е. Н. Андреева, Е. В. Шереметьева // Репродуктивное здоровье женщин и мужчин: сборник тезисов II Всероссийской конференции с международным участием. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России; ОО «Российская ассоциация эндокринологов». - 2017. - С. 6.
References
1. Voiculescu, S. E. Role of melatonin in embryofetal development / S. E. Voiculescu, N. Zygouropoulos, C. D. Zahiu // J. Med. Life. - 2014. - V. 7, № 4. - R. 488-492.
2. Barsukov, N. P. CHto my znaem ob epifize? / N. P. Barsukov, 2. A. N. Zaharkova // Krymskij zhurnal eksperimental'noj i klinicheskoj mediciny. - 2016. - T. 6, № 3. - S. 151-154.
3. Prohorova, S. V. Opyt primeneniya prolongirovannogo melatonina dlya terapii narushenij sna pri depressii / S. V. Prohorova, T. N. Maksimova // Nevrologiya, nejropsihiatriya, psihosomatika. - 2015. - T. 7, № 3. -S. 46-50.
4. YArmolinskaya, M. I. Melatonin i genital'nyj endometrioz - novye vozmozhnosti terapii / M. I. YArmolinskaya, D. V. Zajcev, S. SH. Thazaplizheva // ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej. - 2015. -T. 64, № 1. - S. 67-75.
5. Magomedova, A. Z. Melatonin i ego primenenie v akusherstve / A. Z. Magomedova // ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej. - 2017. - T. 66, № 5. - S. 39-40.
6. Acuna-Castroviejo, D. Extra-pineal melatonin: sources, regulation, and potential functions / D. Acuna-Castroviejo, G. Escames, C. Venegas // Cell. Mol. Life Sci. - 2014. - V. 71, № 16. - P. 2997-3025.
7. Tamura, H. Melatonin as a free radical scavenger in the ovarian follicle / H. Tamura, A. Takasaki, T. Taketani // Endocr. J. - 2013. - V. 60, № 1. - P. 1-13.
8. Dragojevic, D. S. Melatonin: a «Higgs boson» in human reproduction / D. S. Dragojevic, A. M. Jovanovic, S. Dikic // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - V. 31, № 2. - P. 92-101.
9. Porohovnik, L. N. Svyaz' allel'nyh variantov gena NFE2L2 transkripcionnogo faktora NRF2 s patogenezom mnogofaktornyh zabolevanij / L. N. Porohovnik, V. M. Pisare // Genetika. - 2017. - T. 53, № 8. - S. 895-910.
10. Burchakov, D. I. Melatonin - adaptogen zhenskoj reproduktivnoj sistemy / D. I. Burchakov // Effektivnaya farmakoterapiya. - 2015. - № 5. - S. 14-18.
11. Venegas, C. Extrapineal melatonin analysis of its subcellular
distribution and daily fluctuations / C. Venegas, J. A. Garcia, G. Escames // J. Pineal. Res. - 2012. - № 52 (2). - P. 217-227.
12. Saper, C. B. The central circadian timing system / C. B. Saper // Curr. Opin. Neurobiol. - 2013. - № 23 (5). - P. 747-751.
13. Tan, D. X. Mitochondria and chloroplasts as the original sites of melatonin synthesis: a hypothesis related to melatonin's primary function and evolution in eukaryotes / D. X. Tan, L. C. Manchester, X. Liu // J. Pineal. Res. - 2013. - № 54 (2). - P. 127-138.
14. Claustrat, B., Leston, J. Melatonin: Physiological effects in humans / B. Claustrat, J. Leston // Neurochirurgie. - 2015. - №61(2-3). - P. 77-84 DOI: 10:1016/j.neuchi.2015.03.002.
15. Karasek, M., Winczyk, K. Melatonin in human / M. Karasek, K. Winczyk // Journal of physiology and pharmacology. - 2006. - № 57(5). - P. 19-39.
16. Bryuhina, E. V. Opyt korrekcii klimaktericheskih simptomov i kachestva sna s pomoshch'yu melatonina / E.V. Bryuhina, E.N. Usol'ceva, D.I. Burchakov // Medicinskij sovet. - 2016. - № 2. - S. 64-67.
17. Ren, W. Melatonin signaling in T cells: Functionsand 17. applications / W. Ren, G. Liu, S. Chen // J. Pineal. Res. - 2017. - 62(3): e12394. DOI: 10.1111/jpi.12394.
18. Skakun, P. V., Gubicheva A. V. Melatonin v zashchite DNK ot oksidativnogo stressa / P. V. Skakun, A. V. Gubicheva // Sinergiya nauk. - 2018. - № 22. - S. 1312-1318.
19. Lonkar, P., Dedon, P. C. Reactive species and DNA damage in chronic inflammation: Reconciling chemical mechanisms and biological fates / P. Lonkar, P. C. Dedon // Int. J. Cancer - 2011. - Vol. 128. - P. 1999-2009.
20. Anisimov, V. N. Melatonin - rol' v organizme, primenenie v klinike / V. N. Anisimov. - SPb.: Sistema, 2007. - 40 s.
21. Guney, M. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with melatonin / M. Guney, B. Oral, N. Karahan // Fertil. Steril. - 2008. - № 89. - P. 934-942.
22. Cos, S. Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator / S. Cos, A. Gonzalez, C. Martinez-Campa // Curr. Cancer Drug. Targets. - 2008. - № 8 (8). - P. 691-702.
23. Gonciarz, M. The effects of long-term melatonin treatment on plasma liver enzymes levels and plasma concentrations of lipids and melatonin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study / M. Gonciarz , Z. Gonciarz, W. Bielanski // Journal of Physiology and Pharmacology. - 2012. - № 63(1). - P. 35-40.
24. Budnevskij, A.V. Rol' melatonina v patogeneze serdechno-sosudistyh zabolevanij / A.V. Budnevskij, E. S. Ovsyannikov, N. V. Filina // Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. - 2016. - T. 15, № 5. - S. 97-101.
25. Pei, Z. Pretreatment with melatonin reduces volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model / Z. Pei, S. F. Pang, R. T. Cheung // J. Pineal. Res. - 2012. - № 32. - P. 168-172.
26. Del Zar, M. M. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Evidence for a diurnal variation / M. M. Del Zar, M. Martinuzzo, C. Falcon // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010.
- №70. - P. 246-251.
27. Syusyuka, V. G. Uroven' biogennyh aminov u beremennyh s psihoemocional'nymi narusheniyami, obsulovlennymi trevozhnost'yu / V.G. Syusyuka // Patologiya. - 2017. - T. 14, № 3 (41). - S. 344-347.
28. Kornienko, S. M. Patologiya endometriya i melatonin u zhenshchin v pozdnem reproduktivnom vozraste i premenopauze / S.M. Kornienko // Biomedical and biosocial anthropology. - 2017. - № 1 (28). - S. 150-153.
29. Gafarova, E. A. Klinicheskoe znachenie melatonina v razvitii 29. simptomov patologicheskogo klimaksa: avtoref.. dis. kand. med. nauk. - Kazan', 2005 - 32 s.
30. Glebezdina, N. S. Ocenka vozdejstviya endogennogo melatonina na funkcional'nuyu aktivnost' regulyatornyh T-kletok pri beremennosti / N. S. Glebezdina, A. A. Olina, I. V. Nekrasova // Vestnik Permskogo universiteta. - 2017. - № 4. - S. 457-462.
31. Absatarova, YU.S. Vzaimosvyaz' somnologicheskih i metabolicheskih narushenij pri sindrome polikistoznyh yaichnikov / YU. S. Absatarova, E. V. SHeremet'eva, E. N. Andreeva // Doktor. Ru. - 2016. -№ 8-9. - S. 125-126.
32. Ermolova, N. V. Molekulyarno-biologicheskie tekhnologii v diagnostike i differencirovannom podhode k lecheniyu endometrioza / N. V. Ermolova, N. A. Drukker, T. N. Pogorelova // ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej. - 2016. - T. 65, № 9. - S. 8-10.
33. Dolan, E. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study / E. Dolan, A. Stanton, L. Thijs // Hypertension. - 2006. - № 46(1). - P. 156-61.
34. Rechcinski, T. Melatonin for nondippers with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate variability / E. Trzos, K. Wierzbowska-Drabik // Hypertens. Res. - 2010. - №33(1). - P. 56-61.
35. Cruz, M. H. Essential actions of melatonin in protecting the ovary from oxidative damage / M.H. Cruz, C. L. Leal, J. F.Cruz // Theriogenology. - 2014. - Vol. 82. - № 7. - P. 925-932.
36. Zelenaya, K. V. Primenenie melatonina v ginekologii / K.V. Zelenaya // Advanced Science: sbornik statej Mezhdunarodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii: v 3 chastyah. - 2017. - S. 197-199.
37. Shechter, A. Pilot investigation of the circadian plasma melatonin rhythm across the menstrual cycle in a small group of women with premenstrual dysphoric disorder / A. Shechter, P. Lesperance, N. M. Ng Ying Kin // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 12. - e51929.
38. Kawashima K., Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats / Kawashima K., Nagakura A., Wurzburger R. J.// Clin. Exp. Hypertens. - 2006. - №6. P. - 1517-28.
39. Cuzzocrea S., Reiter R. J. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia reperfusion injury / S. Cuzzocrea, R. J. Reiter // Eur. J. Pharmacol. - 2010. - 426. - P. 1-10.
40. Toffol, E. The effect of hormone therapy on serum melatonin concentrations in premenopausal and postmenopausal women: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / E. Toffol, N. Kalleinen, J. Haukka // Maturitas. - 2014. - Vol. 77. - № 4. - P. 361-369.
41. Anisimov, V. N. Starenie zhenskoj reproduktivnoj sistemy i melatonin / V. N. Anisimov, I. A. Vinogradova.
- SPb.: Sistema, 2008. - 44 s.
42. Maria, S., Witt-Enderby, P. A. Melatonin effects on bone: Potential use for the prevention and treatment for osteopenia, osteoporosis, and periodontal disease and for use in bone-grafting procedures / S. Maria, P. A. Witt-Enderby // Journal of Pineal Research. - 2014. - № 56(2). - P. 115-125.
43. Garfinkel, D. Efficacy and safety of prolonged-release melatonin in insomnia patients with diabetes: a randomized, double-blind, crossover study / D. Garfinkel, M. Zorin, J. Wainstein // Diabetes Metab Syndr Obes.
- 2011. - № 4. - 307-313. DOI: 10.2147/DMSO.S23904.
44. Collette, T. Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. metalloproteinase-9 in the eutopic endometrial tissue of women with endometriosis / T. Collette, R. Maheux, J. Mailloux // Human Reproduction. - 2006. - № 21 (12). - P. 3059-3067.
45. Garipova, G. H. Klinicheskoe znachenie melatonina v techenii i 45. progressirovanii giperplasticheskih processov endometriya: avtoref.. dis. kand. med. nauk / G.H. Garipova. - Kazan', 2008. - 24 s.
46. Schwertner, A. Efficacy of melatonin in the treatment of endometriosis: a phase II, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial / A. Schwertner, C.C. Conceifao Dos Santos, G.D. Costa // Pain. - 2013. -Vol. 154. - № 6. - P. 874-881.
47. Paul, S. Melatonin protects against endometriosis via regulation of matrix metalloproteinase-3 and an apoptotic pathway / S. Paul, P. Bhattacharya, P. Das Mahapatra // J. Pineal. Res. - 2010. - № 49 (2). - P. 156-168.
48. Cui, P. Effect and mechanism of melatonin's action on the proliferation of human umbilical vein endothelial cells / P. Cui, Z. Luo, H. Zhang // J. Pineal. Res. - 2006. - № 4. - P. 358-362.
49. Wang, F. W. Protective effect of melatonin on bone marrow 49. mesenchymal stem cells against hydrogen peroxide-induced apoptosis in vitro / F. W. Wang // Journal of Cellular Biochemistry. - 2013. - Vol. 114 (10). -P. 2346-2355.
50. Reiter, R.J. The universal nature, unequal distribution and antioxidant functions of melatonin and its derivatives 50. Reiter R. J.// Mini-reviews in Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 13 (3). - P. 373-384.
51. Kuklina, E. M. Rol' melatonina v kontrole differencirovki T-limfocitov, produciruyushchih IL-17 (Th17) / E. M. Kuklina, N. S. Glebezdina, I.V. Nekrasova // Byulleten' eksperimental'noj biologii i mediciny. - 2015. -T. 160, № 11. - S. 604-607.
52. Jadidi-Niaragh, F., Mirshafiey, A. Th17 cell, the new player of 52. neuroinflammatory process in multiple sclerosis // Scandinavian Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 74 (1). - P. 1-11.
53. Liu, Y. S. Study on the relationship between Th17 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion / Y. S. Liu // American Journal of Reproductive Immunology. - 2011. - Vol. 65 (5). - P. 503-511.
54. Peschke, E. Melatonin and Pancteatic Islets: Interrelationships between Melatonin, Insulin and Glucagon / E. Peschke, I. Bahr, E. Muhlbauer // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - №14 (4). - P. 6981-7015. DOI: 10.3390/ ijms14046981.
55. Marcheva, B. Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes / Marcheva B.,Ramsey K. M., Buhr E. D. // Nature. - 2010. -№466(7306). - P. 627-631. DOI: 10.1038/ nature09253.
56. Bahr, I. Melatonin stimulates glucagon secretion in vitro and in vivo / I. Bahr, E. Muhlbauer, H. Schucht // J. Pineal. Res. 2011. - №50. - P. 336-344. DOI: 10.1111/j.1600-079X.2010.00848.x.
57. Fernandez-Morera, J. L. The Possible Role of Epigenetics in Gestational Diabetes: Cause, Consequence, or Both / J. L. Fernandez-Morera, S. Rodriguez-Rodero, E. M. Menendez-Torre // Obstet Gynecol Intern. - 2010. - P. 1-7. DOI: 10.1155/2010/605163.
58. Tarnowski, M. MTNR1A and MTNR1B gene polymorphisms in women with gestational diabetes / M. Tarnowski, D. Maliniwski, K. Safranow // Gynecol Endocrinol. - 2017. - №33(5). - P. 395-398. DOI: 10.1080/09513590.2016.1276556.
59. Ajlamazyan, E. K. Rol' melatonina v razvitii gestacionnogo saharnogo diabeta // E. K. Ajlamazyan, I. I. Evsyukova, M. I. YArmolinskaya // ZHurnal akusherstva i zhenskih boleznej. - 2018. - T. 67, № 1. - S. 85-91.
60. Cipolla-Neto, J. Melatonin, energy metabolism, and obesity: a review / J. Cipolla-Neto, F. G. Amaral, S. C. Afeche // J. Pineal. Res. - 2014. - №56(4). - P. 371-381. DOI: 10.1111/jpi.12137.
61. Tamura, H. Melatonin and female reproduction / H. Tamura, A. Takasaki, T. Taketani // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2014. - №40 (1). - P. 1-11. DOI: 10.1111/jog.12177.
62. Shimada, M. Salivary melatonin levels and sleep-wake rhythms in pregnant women with hypertensive and glucose metabolic disorders: A prospective analysis / M. Shimada, H. Seki, M. Samejima // BioScience Trends. -
2016. - №10(1). - P. 34-41. doi: 10.5582/bst.2015.01123.
63. Sharma, S. The role of melatonin in diabetes: Therapeutic implications / S. Sharma, H. Singh, N. Ahmad // Arch. Endocrinol. Metab. - 2015. - №59(5). - P. 391-399. DOI: 10.1590/2359-3997000000098.
64. Mihara, T. Day or night administration of ketamine and pentobarbital differentially affect circadian rhythms of pineal melatonin secretion and locomotor activity in rats / T. Mihara, T. Kikuchi, Y. Kamiya // Anesth. Analg. - 2012. - № 115(4). - P. 805-813. DOI: 10.1213/ANE.0b013e6182632b.
65. Mokhlesi, B. Risk of obstructive sleep apnea in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome and healthy reproductively normal women / B. Mokhlesi, B. Scoccia, T. Mazzone // Fertil. Steril. -2012. - Vol. 97. № 3. - P. 786-791.
66. Absatarova, YU.S. Opyt ispol'zovaniya melatonina v kompleksnom lechenii zhenshchin s sindromom polikistoznyh yaichnikov / YU.S. Absatarova, E. N. Andreeva, E. V. SHeremet'eva // Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchin i muzhchin: sbornik tezisov II Vserossijskoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem. FGBU «Endokrinologicheskij nauchnyj centr» Minzdrava Rossii; OO «Rossijskaya associaciya endokrinologov». -
2017. - S. 6.
