CC BY
74
УДК 577.71:519
Междисциплинарное моделирование системных механизмов управления репродукцией и старением
В. Н. Новосельцев1, Р. Аркинг2, Ж. А. Новосельцева1, А. И. Яшин3 1Институт проблем управления им В. А. Трапезникова, г. Москва 2Уэйн Стейт Университет, г. Детройт, США Университет Дьюка, г. Дюрам, США
Представлен краткий обзор работ, связанных с междисциплинарным моделированием старения и репродукции. Рассмотрена модель, в которой предполагается, что темп индивидуального старения организма пропорционален темпу потребления кислорода и его оксидативной уязвимости. Старение представлено как снижение с возрастом способности организма перерабатывать в энергию вещества, поступающие из окружающей среды. На основе модели оксидативных повреждений и модели смерти от старости построена общая схема моделирования жизненного цикла организма, с помощью которой выполнен анализ системных механизмов управления репродукцией и старением плодовых мушек (Drosophila и Ceratitis capitata).
ВВЕДЕНИЕ
Согласно оксидативной теории старение понимается как повреждение клеточных структур организма окси-дативными радикалами, которое с 1990-х гг. в литературе рассматривается в качестве общей причины старения [1, 2]. Тем не менее, вплоть до настоящего времени прямой связи между старением и накоплением оксидатив-ных повреждений ни у одного вида животных найдено не было [3, 4]. В то же время были обнаружены глубокие аналогии между человеком и животными. Например, оказалось, что с возрастом и у тех, и у других растет концентрация белковых карбонилов [5—7], а эксперименты на животных позволили понять роль генетических факторов в старении вообще [8—10] и, в частности, в достижении долголетия у человека [11, 12].
После обнаружения удивительного сходства между геномом человека и животных (общие гены у человека и плодовых мушек составляют до 80%) начался активный поиск аналогий между ними. Одновременно усилился и интерес к биологии мушек видов Drosophila и Ceratitis capitata (средиземноморская плодовая мушка Medfly — Mediterranean fruit fly) как прототипов по изучению различ ных заболеваний у человека [13]. Подтвердилось старое высказывание Уильяма Роуза, что вид Drosophila представляет собой уникальный объект для изучения, “поскольку лишь немногие аспекты ее биологии не привлекли внимания” [14].
В настоящей публикации мы подводим промежуточные итоги работы по математическому моделированию механизмов управления, которые проводились в Инсти-
туте проблем управления им. В. А. Трапезникова РАН в содружестве с Институтом демографических исследований Общества им. Макса Планка (г. Росток, Германия). Эти механизмы реализуются в живых организмах и направлены на поддержание их существования в течение интервала времени, необходимого для получения потомства, тем самым обеспечивая сохранение биологических видов в условиях меняющейся среды.
1. МОДЕЛИРОВАНИЕ СТАРЕНИЯ И СМЕРТНОСТИ
В качестве концепции, наиболее адекватно отражающей накопленный запас знаний о механизмах старения, чаще всего выступает теория оксидативных повреждений [15, 16]. Особую роль в ней играют свободные радикалы1 кислорода (ионизированный кислород 02 , пероксид водорода Н2О2 и гидроксил ОН ) — высокотоксичные вещества, которые вступают в реакции с биологическими макромолекулами и повреждают их. В организме в ходе нормального обмена веществ от 1 до 3% всего потребляемого кислорода превращается в свободные радикалы [16, 17]. Кроме того, во всех организмах существует система ферментной антиоксидантной защиты, включающая в себя ферменты супероксид дис-мутазу, каталазу, пероксидазу и др. Защита организма от
1 Свободные радикалы — кинетически независимые час-
тицы, характеризующиеся наличием неспаренных электронов.
Рис. 1. Взаимодействие генетических, физиологических и поведенческих факторов в процессе старения и смерти организма
действия оксидантов связана как с сокращением числа повреждений, так и с их восстановлением. Эти данные позволяют предложить модель старения в виде следующих постулатов [18].
1. Скорость старения индивидуального организма (темп накопления оксидативных повреждений) определяется, с одной стороны, темпом потребления кислорода, а с другой — эффективностью механизмов антиок-сидантной защиты.
2. Старение можно представить как снижение гомеостатической способности2 организма в результате накопления оксидативных повреждений.
2 Гомеостатическая способность происходит от термина “гомеостаз” — свойства ор ганизмов поддерживать свою жизнедеятельность в меняющихся условиях сре ды.
3. Следствием старения является снижение энергетического ресурса организма с возрастом, а его исчерпание приводит организм к естественной смерти от старости.
Первый постулат по существу представляет собой основной тезис теории оксидативных повреждений. Второй подчеркивает связь старения с возрастным снижением гомеостатической способности организма (в отличие от обычного для биогеронтологии анализа накопления оксидированных белков и других веществ с возрастом). Третий постулат отвечает концепции Фриза—Хейфлика [19, 20] о естественной смерти от старости.
С точки зрения моделирования, эти постулаты представляют собой междисциплинарные интерфейсы, связывающие между собой различные дисциплинарные модели [21]. Действительно, второй постулат связывает процессы образования свободных радикалов (дисциплинарная область — биохимия) с повреждениями внутренних структур организма (биофизика). Третий постулат связывает энергетические процессы в организме (физика) с процессом умирания его клеток (физиология). Эти постулаты реализуют междисциплинарный подход, когда для решения сложной задачи можно ограничиться “стыковкой” знаний только в узком круге отношений [21].
Развертывание процесса старения в индивидуальном организме можно описать следующим образом (рис. 1). На этапе развития в организме формируется комплекс гомеостатических механизмов, мощность 6 которых определяется генотипом и зависит от условий развития [22]. При старении она уменьшается, и в возрасте [ гомеостатическая способность 6 обозначается как 6 ([). Генотип определяет и подверженность организма действию оксидантов. “Уязвимость” гомеостатических систем описывается функцией р(х). Окружающая среда на протяжении жизни влияет как на гомеостатическую способность 6 ([), так и на уязвимость р(х). Существенным элементом модели является сложный характер энергетического баланса. Временной паттерн :([), т. е. зависимость потребления кислорода от возраста, включает в себя несколько компонент — потребление кислорода на поддержание соматической структуры организма (^ота) и на реализацию антиоксидант-ной защиты (:апйох), текущие расходы на поддержание двигательной активности (Т^к) и работу физиологических механизмов гомеостаза (^Еем™-). В репродуктивных возрастах кислородный бюджет включает в себя расходы на производство потомства (:ергой).
С началом потребления кислорода в организме непрерывно возникают оксидативные частицы и накапливается оксидативный ущерб. Темп производства оксидативных частиц пропорционален скорости потребле-
СОНТШ БСКНСЕБ № 4 • 2004
ния кислорода, но из-за действия антиоксидантной защиты темп накопления ущерба 5 (х) оказывается намного меньше темпа производства частиц. Накопление повреждений, нарушая работу различных подсистем организма, приводит к снижению его текущей гомеостатической способности 6 (х). Уменьшающаяся с возрастом эффективность механизмов приводит к снижению темпа доставки кислорода. Уровень кислорода 0 (х) в
3
митохондриях медленно снижается, а после достижения им нулевого уровня наступает смерть от старости.
Механизмы, представленные на рис. 1, работают в двух временных масштабах [23]. С одной стороны, в быстром масштабе времени функционируют механизмы физиологического гомеостаза и протекают поведенческие и репродуктивные реакции. С другой стороны, накопление оксидативного ущерба и снижение гомеостатической способности с возрастом протекают в медленном масштабе времени. У насекомых единица измерения “быстрого времени” — час (потребление кислорода измеряется в миллилитрах в час), а “медленного” — сутки.
Гомеостатическая модель конструктивна в том смысле, что каждый из ее элементов легко описывается с помощью формул и уравнений. В зависимости от того, как и с какой степенью детализации описаны эти элементы, можно получать разные математические модели старения. Ниже именно эти различия окажутся существенными при рассмотрении различных направлений в исследовании механизмов управления репродукцией и старением плодовых мушек.
1.1. Гомеостатическая модель старения
Попытки построения формализованных моделей старения и смертности, основанные на гомеостатических идеях, были предприняты еще в 1960-х гг. [24, 25]. Эти работы внесли существенный вклад в развитие концепций старения. Однако они носили формальный характер и не были связаны с конкретными физиологическими механизмами.
В основе гомеостатической модели старения лежит понятие гомеостатической способности организма, которая характеризует его способность превращать топливо и окислитель, получаемые из окружающей среды, в энергию [22]. Кислород конвертируется в энергию АТФ в митохондриях, поэтому кислородный ресурс организма можно представить его как митохондриальное напряжение кислорода. Общая способность системы преобразовывать атмосферный кислород в энергию определяется ее гомеостатической способностью 6 ([). Строго говоря, гомеостатическая способность представляет собой обобщение коэффициента усиления в законе диффузии Фика [26]. Она может быть представлена в виде такого коэффициента в цепи потока кислорода через множество барьеров между атмосферой и интра-митохондриаль-ными поверхностями, на которых кислород и конвертируется в АТФ.
В свободные радикалы, которые “портят” гомеостатические механизмы в организме, переходит часть а потребляемого кислорода. Это приводит к уменьшению величины 6 (х). Одновременно антиоксидантные защит-
Митохондрии — “энергетические станции” клеток, в которых потребляется кислоро д и производится необходимая для жизнедеятельности энергия.
ные и репарационные механизмы уменьшают скорость реального повреждения внутриклеточных элементов, так что фактически ущерб наносит лишь малая доля возникающего потока оксидативных частиц, у ^ 1. Таким образом, в возрасте [ повреждения наносятся со скоростью ау:(х), где а и у — константы.
В последнее время часто говорят о том, что у плодовых мушек темп потребления кислорода фактически не влияет на продолжительность жизни [27]. Это ле гко объясняется изменением параметров а и у, определяющих оксидативную уязвимость (что, в частности, проявляется в увеличении сопротивляемости стрессам у долгоживущих мух): “сопротивляемость стрессу идет рука об руку с продолжительностью жизни” [28].
Представим внутриклеточную энергетическую систему как однородную структуру из 1 элементов, из которых в возрасте х нормально функционируют п (х), а часть 1 — п (х) описывает биологический эффект накопленного ущерба. Поскольку новые оксидативные частицы ударяют как в нормально работающие, так и в уже поврежденные элементы, число вновь повреждаемых элементов в единицу времени пропорционально отношению п (х)/1. Если считать, что одного удара достаточно, чтобы вывести элемент из строя, то в медленном времени х
^ = -ауЖ(х) .
йх N
(1)
Обозначая гомеостатическую способность одного элемента символом С, получаем, что общая гомеостатическая способность системы в возрасте х равна 6(х) = Сп (х). Тогда снижение гомеостатической способности системы во времени описывается квазиэкспоненциальной функцией
6 (х) = 6оехр
5( і) йі
о
(2)
которая определяет возрастное снижение 6(х). Величина
5 (х) = р:(х) (3)
задает темп старения, где р = ау/1 — коэффициент ок-сидативной уязвимости системы. Внутриклеточное напряжение кислорода в быстром времени т описывается уравнением
й 0 ( х -
йт
■-^ = N{6 (х + т)[Р ■
0 (х + т)] - :(х + т)}.(4)
Это уравнение задает “динамику первого порядка” между темпом потребления кислорода :(х) и кислородным ресурсом 4 (х). Здесь х и т — медленное и быстрое (физиологическое) время, соответственно; т ^ х, а к — масштабный коэффициент. Величина Р — атмосферное напряжение кислорода, а 6 (х + т), 0 (х + т) и :(х + т), соответственно, гомеостатическая способность, кислородный ресурс и темп потребления кислорода в момент (х + т). Возрастное снижение 6 (х) приводит к уменьшению 0 (х). Когда устанавливается квазистационарный режим, производная (х + т)/йт в быстром времени т оказывается равной нулю. Тогда возрастное снижение кислородного ресурса клетки записывается следующим образом:
0 (х) = р - :(х)/б (х).
2. СМЕРТЬ ОТ СТАРОСТИ 4. МОДЕЛЬ ФЕНОТИПИЧЕСКОЙ ВАРИАБЕЛЬНОСТИ
Причины смерти у организмов в естественных условиях и при искусственном содержании различны [29]. В отличие от лабораторных экспериментов, в природе животные редко доживают до старости. Если же индивидуальные организмы защищены от воздействий среды, то главной причиной смертности в популяции становится естественная смерть от старости.
Концепцию смерти от старости разработал Джеймс Фриз: “...Медицинская модель <...> предполагает, что смерть всегда является результатом развития болезни; если бы не было болезни, не было бы и смерти” [19, с. 131]. На самом деле, смерть наступит даже у тех организмов, которые никогда не болели. Действительно, в молодом организме гомеостаз поддерживается механизмами, возможности которых многократно превышают необходимый минимум. Однако с возрастом способность поддерживать гомеостаз уменьшается, и в какой-то момент резервы организма уменьшатся настолько, что его восстановление делается невозможным. Тогда любое нарушение приведет к фатальному результату, что и станет кажущейся причиной смерти. Аналогичную позицию занял и Леонард Хейфлик [21].
Смерть от старости наступит в некотором возрасте хп, который определяется из уравнения (5) в случае
0 (хп) = 0. Хотя кислород не единственное вещество, участвующее в синтезе АТФ, высказанные положения работают всегда, если только :(х) — гладкая функция возраста. Но если зависимость :(х) меняется скачкообразно из-за сдвигов в окружающей среде, в модели появляется нелинейность. Действительно, если скачкообразное уменьшение доступности кислорода в митохондриях вызывает немедленное сокращение синтеза АТФ, то такое же увеличение кислородного ресурса может и не привести к немедленному возрастанию синтеза (например, при нехватке других компонентов, участвующих в синтезе).
3. МОДЕЛЬ СТАРЕНИЯ И УМИРАНИЯ ОРГАНИЗМА
Для описания индивидуального жизненного цикла конкретного взрослого насекомого надо определить начальное значение 60 и идентифицировать е го временные паттерны р(х) и :(х). Тогда цикл получается как решение уравнений (1)—(5) при заданных 60, р(х) и :(х). Если временные паттерны р(х) и :(х) заменить их усредненными за время жизни константами р0 и :0 то значение 60 легко выбрать так, чтобы получить нужную продолжительность жизни.
Вообще говоря, умирание организма представляет собой “быстрый” (в смысле уравнения (4)) процесс:
:(х + т) = :(х)ф:(х, т); 6(х + т) = 6(х)ф6(х, т),
где м:(х, т), Ф6(х, т) — междисциплинарные интерфейсы [31]. Они описывают изменения в гомеостазе организма, которые приводят его к смерти.
Чтобы смоделировать популяцию из 1 индивидов, приходится 1 раз моделировать одного индивида [18, 32]. Фенотипическая вариабельность организмов в популяции вводится за счет индивидуальных значений 60 и
:0г: значения 60 и :0г (г = 1, 2,..., 1) разбрасываются вокруг значений 60 и :0:
60 = 60: = :0-[:. (6)
Обычно случайные величины и считаются гауссовыми со средним значением 1 и стандартными отклонениями &6 и V:, соответственно. Величина р (см. формулу (3)) в этой модели не случайна. Моделируемые животные смертны, и для каждого из них можно определить возраст в момент смерти тп. Поскольку гауссово распределение бесконечно, в популяции возникают и организмы с т" < 0 (обычно не более 0,5...1%), которые из рассмотрения исключаются.
Возможен и другой вариант введения фенотипической вариабельности, когда случайным образом разбрасывается только величина 60г в выражении (6), а потребление кислорода случайным образом изменяется на каждом шаге (программы МаИаЬ позволяют легко реализовать этот прием). Оказывается, что в таком случае результат не меняется — кривые дожития остаются теми же, что и при использовании выражения (6). Однако легко видеть, что такой способ задания ближе к “классическому” подходу Стрелера—Милдвана [24].
При моделировании смерть от старости наступает, как правило, только в пожилом возрасте, а в реальных физиологических экспериментах имеет место и смертность в молодом возрасте от внешних причин. Поэтому начальная часть экспериментальной кривой дожития т яШсо обычно представляется плохо. Чтобы учесть и внешние причины смерти в молодом возрасте, в модели вводится так называемый коэффициент смертности кт Мей-кема: р(х) = р0ехр [—ктх]. Здесь р(х) и р0 — смертности в моделируемой популяции с учетом и без учета смертности от внешних причин. Обычно кт к 0,001...0,003, и в молодом возрасте от внешних причин из каждых 1000 мушек ежедневно умирает от одной до трех.
5. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
Процессы старения и смерти у плодовых мушек изучались в основном у дрозофилы Drosophila и у средиземноморской плодовой мушки Medfly. Прежде всего, анализу было подвергнуто репродуктивное поведение мушек в связи с продолжительностью их жизни. Анализ механизмов управления репродуктивной функцией позволил выдвинуть гипотезу об индивидуальном паттерне репродукции. Оказалось, что этот паттерн подчиняется до тех пор неизвестным закономерностям и существенно отличается от экспериментально наблюдаемого усредненного популяционного паттерна [33, 34]. Особо был выполнен анализ свойств этого паттерна у мушки Mеdfly [38].
30
control sciences № 4 • 2oo4
Рис. 2. Схема основных направлений исследований по анализу репродукции, моделированию жизненного цикла и анализу популяционных свойств у плодовых мушек видов Drosophila и Ceratitis Capitata
Другое направление исследований было ориентировано на углубленный анализ жизненного цикла у плодовых мушек Drosophila. Математическое моделирование позволило не только объяснить и объединить старые теории старения (теорию темпа жизни и поро говую теорию — [36], но и доказать эволюционную оптимальность генотипа одного из распространенных экспериментальных видов дрозофилы — самки штамма Уэйн Стэйт [37].
Наконец, объектом изучения явились свойства популяций мушек. В частности, было выяснено, что у средиземноморской плодовой мушки оксидативная уязвимость с возрастом сильно меняется, защищая ее от риска смерти во время производства потомства. Поэтому девственные самки, сохраняя этот паттерн уязвимости и сокращая потребление кислорода, получают дополнительную выгоду в виде снижения уровня смертности и увеличения продолжительности жизни [18].
Схема организации междисциплинарных исследований по трем направлениям приведена на рис. 2.
б. АНАЛИЗ РЕПРОДУКТИВНОГО ПОВЕДЕНИЯ ПЛОДОВЫХ МУШЕК
Паттерн репродукции у плодовых мушек представляет собой минимум двух временных функций (рис. 3). Одна из них описывает энергию, необходимую для реализации генетической программу репродукции (“энергетический запрос”). Начинаясь с быстрого переходного процесса, она на третий день выходит на установившееся плато, отвечающее генетически предопределенному темпу производства яиц. Репродуктивная машина работает теперь “на полную мощность”. Другая функция представляет уменьшающуюся с возрастом максимальную мощность, которая может быть потрачена организмом в репродуктивной системе (“энергетическое предложение”). В молодом возрасте энергия, которую организм мушки может выделить на производство потомства, намного превосходит потребности в этой сфере. В критическом возрасте это предложение падает ниже того спроса, который необходим для работы репродуктивной машины на полную мощность. Поддержание генетически предписанного уровня репродукции становится невозможным, и начинается репродуктивная старость [33—35].
Рис. 3. Механизм, формирующий временной паттерн репродукции у мушки:
а — паттерн репродукции в каждом возрасте представляет собой минимум двух временных функ ций; одна из них описывает мощност ь, задаваемую генетической программой репродукции; другая представляет умен ьшающуюся с возрастом максимал ьную мощность, которая может быт ь потрачена организмом в репродуктивной системе; в крити ческом возрасте эта мощност ь падает ниже уровня, необходимого для работы репродуктивной машины “на полну ю мощность”; поддержание генетически пре д-писанного уровня репродукции становится невозможным, и начинается репро дуктивная старост ь; б — реализованный паттерн репродукции и описыва ющие его параметры [34]
Индивидуальная репродуктивность (число яиц/день)
901----1-----1-----1----1-----1-----1----1-----1-----
80- -
70
Рис. 4. Типичный индивидуальный паттерн (сплошная линия) репродукции у плодовой мушки [35].
Он характеризуется на чалом репродукции ;оше1 = 4,0, длительностью плато Т = 27,0, уровнем плато ЯС = = 42,27, постоянной времени экспонен циального хвоста тМ1 = 10,58 (в экспоненте і = х — Т — Хоше1), возрастом в момент смерти (81 день)
Индивидуальный паттерн репродукции показан на рис. 4 и может быть охарактеризован пятью параметрами [34]. Это возраст начала репродукции, длительность плато, уровень плато, постоянная времени экспоненциального хвоста и возраст в момент смерти.
Было показано, что экспериментально наблюдаемый максимум представляет собой результат усреднения “плоских” индивидуальных паттернов при различных длинах плато [34].
Индивидуальный паттерн дает возможность выявить гетерогенность популяции и проанализировать различ-
Рис. 5. Репродукция у различных групп мух в популяции статистически различается.
Показан усре дненный ин дивидуальный паттерн в те чение первых 10-ти дней пребывания в ста ционарном режиме на плато для “оптимал ьных” (0) и “ослабленных” мух (6 и /). Популяция МеёАу состоит из 1000 мушек [38]. Вертикальные линии озна чают 95%-ное стан дартное отклонение
Рис. 6. Распределение смертей =-, 6-, М- и /-мух.
В популяции присутствуют две принципиально различные причины смерти. Преж девременные смерти от старости располагаются вблизи точки 13 дней (=- и 6-мухи), в то время как “нормальные” смерти, вызванные старост ью, группируются вокруг точки 33 дня (М- и /-мухи). Наиболее четко обе причины смерти видны у =-мух, что порождает бимодальное распределение смертности
ные группы мушек {рис. 5 [З5, З8]). В частности, выделялось четыре типа мух. Мухи, которые всю жизнь не несли яиц, были названы Z-мухами, а мухи с наилучшим распределением ресурсов {и выраженным периодом старения) — l-мухами. Мухи, умершие в период активного яйценесения, были названы S-мухами, а мухи, прекратившие яйценесение задолго до конца жизни — L-мухами. Обозначения S, М и L происходят от английских слов short, medium и long {короткий, средний и длинный). Алгоритм разделения на группы основан на количестве яиц RS, снесенных за время жизни каждой мухой, и имеет следующий вид [З4]:
Z-мухи, если RS = 0,
S-мухи, если RS > 0 & LS — ;onset — Т < З,
L-мухи, если RS > 0 & LS — tend > 12.
Остальные мухи относятся к l-классу. Здесь LS означает продолжительность жизни {от ан глийского слова life span), ;onset — возраст начала репродукции, а tend — возраст снесения последнего яйца. Оказалось, что Z-мухи составляют 6,4, S-мухи — 12,8, L-мухи — 6,5 %. Основа популяции — 1-мухи {74,5 %). Смерти среди этих групп распределены различно {рис. 6). Кроме того, был подтвержден известный ранее [З9] вывод об отсутствии у мух Medfly компромисса {трейдоффа) между репродукцией и продолжительностью жизни.
7. АНАЛИЗ ИСТОРИИ ЖИЗНИ ПЛОДОВЫХ МУШЕК
По определению Дэвида Резника, “история жизни состоит из описания всех признаков, которые непосредственно влияют на производство потомков и выживание” [40]. Анализ истории жизни и жизненного цикла у мушек Drosophila позволил объяснить и объединить прежние теории старения — теорию темпа жизни и пороговую теори ю. Для этого пришлось смоделировать парадоксальные результаты экспериментов Майнарда Смита начала 1960-х гг. [36]. Кроме того, была доказана эволюционная оптимальность генотипа у самок дрозофилы [37].
7.1. Объединение прежних теорий старения
Вплоть до 1990-х гг. проблемы старения рассматривались в рамках теории темпа жизни (ТТЖ), выдвинутой в 1928 г. Р. Пирлом [14] и оперирующей понятием витальности как “наиболее интегрированной физиологической функции” [41]. Именно, смерть организма наступает, когда его витальность, снижаясь с возрастом, становится ниже заданного порога. В основе ТТЖ лежат два следующих постулата.
A. “Метаболический потенциал, определяемый как общее количество кислорода, потребленное на протяжении жизни, не является постоянным и различен у разных <...> групп”. “Внутри данного вида метаболический потенциал меняется в различных условиях среды”.
B. Темп старения явно зависит от условий среды.
Что касается постулата В, то в 1986 г. он был переформулирован в терминах оксид ативной теории старения: “Темп старения связан прямым соотношением со скоростью невосстанавливаемых молекулярных повреждений побочными продуктами кислородного обмена и обратным — с эффективностью антиоксидантных и ре-паративных механизмов” [42].
32
control sciences № а • 2oo4
На протяжении 1960—1970-х гг. в качестве альтернативы ТТЖ рассматривалась пороговая теория [41], согласно которой темп старения не зависит от условий среды. Смерть наступает, ко гда витальность падает ниже определенного порога, а сам порог зависит от окружающих условий. Чем хуже условия среды, тем он выше и тем раньше наступит смерть (рис. 7). Однако эти теории не объясняют всех экспериментальных данных: “Ни простая теория темпа жизни, ни пороговая теория не могут рассматриваться как надежные” [14].
Сравнение гомеостатической способности и витальности позволяет выяснить существующие между ними аналогии. Подобно витальности, гомеостатическая способность представляет собой высокоинтегрированный физиологический показатель. Она уменьшается с возрастом, а смерть наступает после того, как гомеостатическая способность становится ниже некоторого порога. Однако витальность — понятие абстрактное, и для его описания применялись другие показатели (например, половое поведение или отрицательный геотаксис). Гомеостатическая способность представляет собой точно определенный и, главное, измеримый показатель.
Чтобы убедиться в этом, рассмотрим контрольный эксперимент Майнарда Смита [30]. Будем пользоваться формулой (5), в которую, кроме гомеостатической способности 6, входят величины :0, Р и Q0. Потребление кислорода D. subobscura при 20 °С можно считать постоянным. Примем его приблизительно равным потреблению кислорода D. melanogaster при 21 °С. Это дает W0 = = 47,2 мкл О2/день [43]. Далее, эксперимент проводится при Р = 150 мм рт. ст. Что касается напряжения О2 внутри митохондрий, то это наиболее сложный вопрос, поскольку напряжение кислорода вообще измеряется редко. Поэтому оценим его, взяв максимум напряжения кислорода в мышцах покоящегося мотылька Agnus convolvuli (13 кПа, [44]). Таким образом, Q0 = 100 мм рт. ст. Тогда из балансного уравнения (5) получаем 60(Р — Q0) = = W0, и для гомеостатической способности имеем окончательный результат 60 # 1,0 мкл О2/день/мм рт. ст.
Для завершения расчета параметров модели истории жизни нужно определить еще величину Р0. Для этого выберем значение р0 таким, которое при моделировании дает известную из эксперимента [30] продолжительность жизни (ПЖ) — возраста в момент смерти — wd0 = 67,5 дн.
В результате получаем р0 = 3,6610—4 (мкл О2)—1.
Таким образом, гомеостатическая модель старения объединяет обе упомянутые теории старения. Как темп старения, так и порог оказываются зависящими от окружающей среды. Принципиальная разница, однако, состоит в том, что ТТЖ и поро говая теории дают сугубо спекулятивные построения, а гомеостатическая модель позволяет получить конкретный график, основанный на моделировании физиологического эксперимента (см. рис. 7).
Парадоксы пороговой теории. Выдвигая пороговую теорию, Майнард Смит опирался на эксперименты, один из которых мы рассмотрим [30]. Мухи (самки и самцы) в течение первых пяти дней взрослой жизни содержались при 20 °С. Затем они переносились в температуру 30,5 °С, самцы на 5 дней, а самки на 5, 8 и 12 дней. После этого они возвращались в температуру
20 °С, где и содержались до конца жизни. Если у самок ПЖ возрастала благодаря снижению репродукции, то у самцов, судя по двум точкам эксперимента, ПЖ не менялась (рис. 8). Подобные эксперименты, выполненные в соответствии с требованиями середины прошлого века, и послужили основой для выдвижения пороговой теории старения. Моделирование температурных воздействий показывает, как в эксперименте Майнарда Смита был получен парадоксальный результат. В статье [36] были рассмотрены и другие эксперименты. Во всех случаях оказалось, что полный учет факторов, неизвестных в 1960-е гг., позволяет дать объяснение этих результатов в рамках гомеостатической модели старения. В качестве таких факторов рассматривался гормезис и изменение паттерна потребления кислорода с возрастом.
Теория темпа жизни Пороговая теория Гомеостатическая модель
Возраст Возраст Возраст (дни)
а б в
Рис. 7. Гомеостатический подход объединяет две старые теории старения — теорию темпа жизни и пороговую теорию:
а — теория темпа жизни — в разли чных условиях сре ды витальность с возрастом падает линейно, но темп спада зависит от них; смерт ь наступает после то го, как витальность упадет ниже некоторо го порога; б — пороговая теория — темп уменьшения витальности не зависит от условий сре ды, но от них зависит поро г; в — гомеостатическая модель — как темп старения, так и поро г зависят от условий сре ды; кроме того, снижение гомеостатической способности с возрастом нелинейно; в отличие от рис. а и б, которые представляют собой чисто теоретические построения, рис. в представляет решение уравнений (1)—(5) для эксперимента [30]
Рис. 8. Средняя продолжительность жизни (ПЖ) в экспериментах [30]:
а — мухи содержатся при 20 °С в течение первых 5 дней взрослой жизни, затем самки (черные точки) переносятся в температуру 30,5 °С на 5, 8 и 12 дней, после чего возвращаются в температуру 20 °С; самцы (крестики) экспонировались при 30,5 °С в те чение 5 дней; результат выглядит так, как если бы продолжительность жизни у самцов не менялас ь; б — самцы іп зііісо;. сплошной линией показано предсказание гомеостатической модели, точки с доверительным интервалом — экспериментальные данные; в — самки іп яііісо; дополнительно показана област ь допустимых ре шений из-за невозможности точно определить, какая часть производства яиц сохранилась после пребывания в высокой температуре
7.2. Эволюционная оптимальность и моделирование жизненного цикла
Старение многоклеточных организмов и ограниченный срок их жизни, заканчивающийся смертью индивидуума — целесообразный механизм, который выработан в природе для сохранения генотипов в про цессе смены поколений в меняющихся условиях среды [14, 45]. Хотя бессмертие организмов в эволюции и осуществимо, оно нецелесообразно с точки зрения максимизации числа потомков или увеличения доли соответствующего генотипа в последующих поколениях. Экономически выгоднее вложить нужные ресурсы в репродуктивный аппарат. Такой организм, обладая ограниченным запасом прочности, со временем приходит в негодность и умирает. Однако произведенных за время жизни потомков достаточно для сохранения его генотипа в популяции.
Эволюционный критерий оптимальности. Чаще всего считают, что критерием эволюционной оптимальности является максимизация коэффициента приспособленности Фишера r, который представляет собой усредненную по популяции плодовитость животного на протяжении жизни [46, 47]. В последнее время принято рассматривать “инвестиции” Rm в поддержание сомы4 и в непосредственные затраты Rr на репродукцию.
Ресурс Rm {индекс m — от англ. maintenance — поддержание) позволяет обеспечить жизнеспособность организма на достаточно длительном периоде времени. Ресурс Rr, вложенный в репродукцию {индекс r — от англ. reproduction — воспроизводство), дает возможность произвести потомство. Естественный отбор максимизирует усредненную “приспособленность” организмов — их способность оставить наибольшее число потомков в данных условиях среды: репродуктивный показатель RV достигает максимума. Следовательно,
f
RV = Jl {x; Rr, Rm) • m{x; Rr, Rm)dx,
0
где x — возраст, l {x; Rr, Rm) — функция дожития при фиксированных ресурсах Rr и Rm, выделяемых на репродукцию и поддержание сомы, соответственно, а m{x; Rr, Rm) — плодовитость при том же распределении ресурсов. Оптимум обычно ищется по распределению полного ресурса между самосохранением и репродукцией. Такое распределение в англоязычной литературе получило название “трейдофф” {tradeoff — компромисс).
Ограничения. Чтобы обеспечить эволюционный успех генотипа, животный организм должен обеспечить мощный репродуктивный аппарат с максимально допустимым значением потребления кислорода Wr* . Однако существует очевидный парадокс: чтобы поддерживать значение Wr* большим {иметь эффективные органы
репродукции), организм должен иметь и более мощный поддерживающий аппарат {а, значит, и большее значение Wm). Поэтому распределение энергии в каждый момент времени x можно охарактеризовать отношением
4 Сомой (soma) называется часть тела животного организма, не связанная с непосре дственной передачей наследственного материала (для которой применяется термин germ line).
Wr/Wm {поскольку потребление кислорода на репродукцию с возрастом меняется, Wr* + Wm = max W{x)). Оптимум достигается тогда, когда эта “метаболическая репродуктивная эффективность” генотипа MRE максимальна:
MRE = Wr*/{Wr* + Wm) o max.
Wr*
Математическое моделирование истории жизни. Моделирование осуществляется обычным методом с помощью средств системы Matlab [48]. На рис. 9 приведена схема такого моделирования для истории жизни самки дрозофилы Drosophila melanogaster {штамм Уэйн Стейт [49]).
Общий расход энергии W{x) = W^x) + W . Компонента Wm считается постоянной, а Wr{x) — пропорциональной производимому числу яиц M{x). Максимальная продуктивность генетически ограничена пределом Wr*. Непосредственное измерение MRE у конкретного генотипа в терминах Wr* и Wm возможно, если одновременно имеются два паттерна — паттерн репродуктивности m {x) и паттерн потребления кислорода W{x). Тогда для самки дрозофилы, минимизируя разницу между измеренным
потреблением кислорода и суммой W*{x) = Wr* {x) + Wm при Wm = const методом наименьших квадратов, получаем Wr* = 6З,7 и Wm = 86,0 мкл 02/день, а MRE = 0,425. Тогда “кислородная стоимость” одного снесенного яйца Cegg = 1,5 мкл 02/яйцо.
Фенотипическое множество. Чтобы представить эволюционные возможности, открытые для организма, мы воспроизводим все гипотетические истории жизни,
варьируя значения Wr* и Wm в гомеостатической модели старения и используя один и тот же паттерн репродукции при различных амплитудах Wr* и константах Wm.
Используя различные комбинации Wr* и Wm, мы получаем соответствующие значения ПЖ и определяем значение репродуктивного успеха {как площадь под кривой репродуктивного паттерна, оканчивающегося при данной ПЖ). Совокупность теоретически возможных кривых RS {Wm, Wr*) дана на рис. 10.
“Ступени” на этом рисунке возникают тогда, когда репрезентативная мушка умирает на “репродуктивном плато”, не уменьшая производства яиц в конце жизни. Мушки, пережившие этот критический возраст, существенно продлевают жизнь. Критический возраст {15-й день) виден на рис. 9, г. Инвестиции Wm представляют
собой параметр семейства RS{Wm, Wr*).
Проверка оптимальности генотипа самки Уэйн Стейт (контрольный штамм). Для проверки гипотезы оптимальности в статье [З7] применен ряд моделей — графическая модель Ван-Ноордвийка — де Йонг [50], эволюционная модель Партридж — Бэртона [47] и модель “одноразовой сомы” Кирквуда [51]. Ниже мы рассмотрим только подход Кирквуда.
Теория одноразовой сомы анализирует, в основном, расходы на соматическое поддержание S {не путать с гомеостатической способностью), фактически не обращая внимания на расходы энергии, связанные с репродук-
34
CONTROL SCIENCES № а • 2004
Кислородная стоимост ь яйца
Паттерн производства яиц ^
Рис. 9. Схема моделирования истории жизни самки дрозофилы штамма Уэйн Стейт (а) и паттерны основных параметров истории жизни (б):
показаны потребление кислоро да :(х) (мкл 02/день); гомеостатическая способность 6 (х) (мкл 02/мм рт. ст.); кислород ный ресурс клетки 0 ([) (мм рт. ст.); ви ден “крити ческий возраст” (15 дней)
X
Репродуктивные расходы
V V
Поддерживающие
расходы
Наступление смерти ►
Темп Возрастное Текущий
потребления снижение кислородный кислорода гомеостатической резерв способности а
Возраст, дни
цией. Теория предсказывает существование оптимального значения 6*. Это значение расположено ниже предельного уровня 6, “выше которого демографический темп старения считается равным нулю” [51 с. 16]. Тем самым значение 6" определяет предел существования нестареющих (и теоретически бессмертных) организмов.
Чтобы представить семейство кривых на рис. 10 как функцию одной переменной кирквудовского типа 56( :т), мы заменим в функции 56(Жг, :т) переменную
Жг ее выражением из функции М5Е = :г*/С* + :т). Тогда мы получаем функцию одной переменной
56 (:т), где символом х обозначена величина
1 - X т т
М5Е. Чтобы выяснить, близко ли экспериментально наблюдаемое распределение ресурсов к оптимуму, мы анализируем эту функцию при х = 0,425. Результирующая кривая 56(0,739 :т, :т) имеет максимум 56 = 1150 (яиц за время жизни). Этот максимум расположен в точке х = 0,425, что соответствует экспериментальным наблюдениям. Таким образом, мы приходим к выводу, что штамм Уэйн Стейт оптимален (рис. 11, а).
Однако следует иметь в виду, что подход Кирквуда обладает существенным недостатком. Максимум 56 получается только при движении по линиям с положительной производной dWr*/dWт. При движении по линиям с нулевой или отрицательной производной зависимость 56(:т), оказывается, вообще не имеет максимума [52]. В этом проявляется отмеченное выше отсутствие внимания к инвестициям в репродуктивное поведение, которое характерно для модели Кирквуда (рис. 11, б, в).
Оптимальность коротко- и долгоживущего штаммов Уэйн Стейт. Логично допустить, что в процессе искусственного отбора на получение долгой и короткой жизни [49] оптимальность исходного штамма исчезает — при изменении условий среды контрольная линия становится неоптимальной. В популя ции начинается переходный процесс, который длится несколько поколений
и заканчивается выходом на новый стационарный уровень. По нашим предположениям, искусственная селекция в результате эксперимента, который длится 22 поколения, приводит к появлению новых линий, существенно отличающихся от контрольной линии. Эти линии, по-видимому, оптимальны в новых условиях, когда в репродукции участвуют не все яйца, снесенные мухами в течение жизни, а только их часть (рис. 12).
Сама контрольная линия дрозофилы Уэйн Стейт (5а) при тестировании в нормальных условиях среды, когда для репродукции используются все снесенные яй-
0 20 40 60 80 100 }¥*
г
Рис. 10. Теоретически возможное множество фенотипов для самки дрозофилы.
Каждая кривая 56 (:/) представляет собой репро дуктив-ный успех 56 (яиц за время жизни) самки в зависимости от вложений в репродуктивный механизм :* (мкл 02/день) при фиксированных вложениях в поддержку :т. Четыре значения показаны на рисунке. Приведено 13 кривых Жт = 60, 65, ..., 120 мкл02/день (сверху вниз). Горизонтальная линия — экспериментально определенное зна чение 56 = 1150
1500
1000
500
40 60 80 100 120
0 20 40 60 80 100 Ж
1500
1000
500
Рис. 11. Недостатки теории “одноразовой сомы” в применении к штамму Уэйн Стейт [58, 59].
Справа показаны три эволюционных ландшафта для этого штамма, на которых изображены условные линии движения при наличии положительной а, нулевой б или отрицательной с корреляции между Жт и Жг. Справа приведены три зависимости репродуктивного успеха от вложений в соматическое поддержание организма, которые получаются при движении по этим линиям. Максимум имеется толь ко в первом случ ае (прич ем он точ но совпад ает с экспериментальным значением)
56
56 = 1150
20
40 60 801 100 120
42000 \Д \
' 18Й0ч^ ЗЛ
1600
' 1400
"ТҐ5ЇЇ
1000
' 800
600
) 20 40 60 80 0 о
1500
1000
500
56
56 = 1150
20
40 60 80
100 120
Рис. 12. Схема искусственного отбора в популяциях штамма Уэйн Стейт.
Буквы Е, 5 и / означают короткоживущую, контрольную и долгоживущую линии. В короткоживущей линии потомство в последующем поколении получается из яиц, снесенных самками текущего поколения толь ко в первую нед елю, в д олг оживущей линии — только из яиц, снесенных на протяжении последних дней жизни. Остальные снесенные яйца в эксперименте не используются. В контрольных линиях последующее поколение получается из яиц, снесенных в случайный интервал времени на протяжении жизни текущего поколения. Буквы а, Ь и с — сестринские линии. Цифры от 1 до 25 означают номер поколения
361
ШТШ БСІЕНСЕб ™ 4 • 2004
/-линии (-линии
а
- 70 -
60 —-д
50 - /■
° —' 40
- 30
20 -
10
1 1 1 1 0 і і і і
б
в
г
Рис. 13. Изменение характеристик жизненного цикла у дрозофилы штамма Уэйн Стейт (долго- (/) и короткоживущие (Е) линии):
а — продолжительность жизни; б — репродуктивная способность 5С; в — постоянная времени периода репродуктивного старения т1аі1; г — репродуктивный успех 56; на каждом графике приведены две кривых для двух сестринских линий мух (штрихами показана линия параметра в контрол ьном эксперименте); удивительно, но практически все эти кривые повторя ют друг друга
ца [37], имеет оптимальное распределение энергии между репродукцией и продолжительностью жизни. Но что можно сказать о линиях, которые возникают в процессе искусственной селекции, когда происходит изменение внешних условий? Оптимальны ли “долго-” и “короткоживущие” линии /а, ЬЬ и Еа, ЕЬ? Если они оптимальны, то какие механизмы приводят их к оптимуму?
Оказывается, что прямое измерение оптимальной истории жизни у дрозофилы можно заменить ее моделированием. Например, в популяции дрозофилы Уэйн Стейт по отношению к нормальной (5а) и долгоживущей (Ьа) исходным линиям существуют сестринские линии (5Ь и ЬЬ). Об этих линиях известно, что при одинаковых параметрах истории жизни они существенно различаются по генотипу [53]. На рис. 13 показано, как меняются отдельные параметры истории жизни в зависимости от числа поколений, прошедших в процессе отбора. Оказалось, что параметры паттерна яйценесения у обеих линий меняются практически одинаково — вне зависимости от генотипических особенностей обе линии стремятся к одному и тому же оптимальному фенотипу. Это наблюдение поддерживает идею оптимал ьности отобранных линий в соответствующих условиях среды.
8. ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ИСТОРИИ ЖИЗНИ ПЛОДОВЫХ МУШЕК
Моделирование “молодеющей” популяции мушки МеёНу. Американским ученым Дж. Кэри был обнаружен необычный эффект — снижение смертности у девственных самок средиземноморской плодовой мушки в период репродукции [18]. Этот парадоксальный результат означал “реверсию” старения — мухи в соответствии с общепринятым критерием старения в этот период времени “молодели” (рис. 14). Для анализа этого явления и выдвижения правдоподобных гипотез о его механизме требуется перейти от моделирования индивидуального организма плодовой мушки к модели популяции. Для этого в работе [18] была применена приведенная выше модель фенотипической вариативности организмов в генетически однородной популяции, которая описывается уравнением (6). При этом индивидуальные параметры отдельных организмов “разбрасывались” случайным образом, а получающиеся в результате различные индивидуальные истории жизни накаплива-
Рис. 14. Экспериментальные кривые смертности в популяции средиземноморской плодовой мушки Medfly. Эксперимент in situ (сплошная линия) и компьютерные эксперименты in silico (точки с доверительным интервалом 95%):
а — популяция девственных самок; в возрастах от 10 до 15 дней смертность уменьшается, что позволяет охарактеризовать популяцию как “молодеющую”; б — популяция размножающихся самок; увели ченное потребление кислоро да из-за возросшей репродукции приводит к выравниванию кривой смертности; в обоих случаях эксперименты in silico полностью повторяют результаты реального эксперимента
лись. Затем их параметры обрабатывались точно так же, как в реальном эксперименте.
Чтобы отличать комп ьютерные эксперименты от реальных, для виртуальных экспериментов был употреблен термин т зШсо [54]. Моделирование т зШсо показало, что популяция мух (1)—(5) при соответствующем выборе потребления кислорода и оксидативной уязвимости в зависимости от возраста полностью повторяют реальный эксперимент [18].
Объяснение этого феномена основывается на том, что в природе самки в период несения яиц защищены от воздействия условий среды за счет благоприятного изменения функции р([). Расчеты позволили выдвинуть гипотезу о механизме этого явления. Обычно при репродукции возрастание потребления кислорода :([) в репродуктивном периоде компенсируется снижением ок-сидативной уязвимости организма. Если самка остается девственной, увеличения потребления кислорода не происходит, и, сохраняя пониженную оксидативную уязвимость, она получает определенное преимущество. Смертность в потенциально репродуктивных возрастах снижается, и популяция “молодеет”. Что касается самцов, то их девственная популяция не обладает этим свойством, поскольку при отсутствии самок потребление кислорода у них практически не снижается из-за сложноорганизованного брачного поведения [18].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вопрос надежного и адекватного моделирования сегодня является одной из главнейших проблем анализа сложных систем в различных отраслях человеческой деятельности. Одной из важнейших задач в этой сфере является анализ катастрофических процессов, возникающих в результате взаимодействия междисциплинарных явлений (т. е. явлений, относящихся к различным областям знания). Типичным примером биологической катастрофы является смерть организма в результате старения. При этом смерть организма (с одной стороны,
понятие биологическое, а с другой — демографическое) возникает в результате возрастных нарушений в гомеостатическом комплексе организма (область знаний — физиология) [55, 56].
Ранние теории старения базировались на понятии витальности — интегрированной физиологической способности систем организма поддерживать жизнь своих клеток. Это направление получило свое развитие в рамках теории темпа жизни Р. Пирла, которая трудами Р. Сохала была приближена к теории оксид ативных повреждений. Гомеостатическая теория старения, развитая к 2000 г., стала объединяющим этапом в развитии этих теорий.
Если в 1960—1980-х гг. математические модели старения базировались на абстрактной модели витальности, то гомеостатический подход поставил моделирование старения на новую базу. В отличие от гипотетической витальности, гомеостатическая способность легко определяется по экспериментальным данным. Этот подход, будучи соединен с моделью смерти от старости Фриза—Хейфлика, позволил исследовать широкий круг явлений, связанных со старением и смертностью. Во всех случаях использовался один и тот же междисциплинарный подход — гомеостатическая модель старения дополнялась моделью смерти от старости. Однако в каждом конкретном случае эти модели менялись благодаря “встроенным” в модель возможностям варьирования коэффициентами и функциями. Такое варьирование дало возможность в каждом случае рассматривать специфические черты процессов в системе.
В настоящей работе описываются как индивидуумы плодовых мушек, так и их популяции. На индивидуальном уровне прежде всего были исследованы процессы и механизмы, управляющие репродуктивным поведением плодовых мушек. Была выдвинута гипотеза о трех стадиях в процессе репродукции, которая затем была подтверждена на плодовых мушках (дрозофила и средиземноморская плодовая мушка).
Затем был исследован жизненный цикл плодовых мушек, причем было выяснено, что один из наиболее часто используемых в эксперименте штаммов дрозофилы — контрольная линия самок Уэйн Стейт — эволю-ционно оптимальна. В теории эволюции этот результат носит также принципиальный характер, поскольку практически неизвестны демонстрации оптимальности организмов любого вида. Наконец, математическое моделирование было применено для анализа некоторых интересных свойств в популяциях плодовых мушек. Оказалось, что моделирование может помочь в интерпретации такого явления, как “омоложение” популяций за счет сокращения производства потомства.
Таким образом, междисциплинарное моделирование процессов старения и смертности показало, что оно достигает основной цели математического моделирования в биологических системах — выдвижения биологически правдоподобных и математически корректных гипотез [57]. Действительно, анализ таких гипотез стал основным направлением приложения методов моделирования в биологических исследованиях старения. Мало того, оказалось, что многие из закономерностей старения у плодовых мушек можно перенести и на человека [58, 59]. В частности, это позволило предсказать экспоненциальный характер снижения гомеостатической способности организма человека с возрастом и определить предел видовой продолжительности жизни у человека.
CONTROL SCIENCES № 4 • 2OO4
ЛИТЕРАТУРА
1. Harman D. The biologic clock: the mitochondria? // Joum. Amer. Geriatr. Soc. — 1972. — Vol. 20. — P. 145—147.
2. Harman D. The free-radical theory of aging // In: Modern biological theories of aging. — H.R.Warner, Sprott R.L., Butler R.N., Shneider E.L. (Eds.). — N.-Y. — 1987. — P. 81—87.
3. Sohal R.S. Oxidative stress hypothesis of aging // Free radical biol. & Med. — 2002. — Vol. 33. — P. 573—574.
4. Orr W.C., Mockett R.J., Benes J.J., Sohal R.S. Effects of overexpression of copper-zinc and manganese superoxide dismutase, catalase, and thioredoxin reductase genes on longevity in Drosophila melanogaster // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 26418—26422.
5. Smith B.A., Edwards M.S., Ballachey B.E., et. al. Body weight and longevity in genetically obese and non-obese mice fed fat-modified diet // Growth development and aging. — 1991. — Vol. 55. — P. 81—89.
6. Sohal R.S., Agarwal S., Dubey A., Orr W.C. Protein oxidative damage is associated with life expectancy in houseflies // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1993. — Vol. 90. — P. 7255—7259.
7. Mecocci P., Fano G., Fulle S. Age-dependent increases in oxidative damage to DNA, lipids, and proteins in human skeletal muscle // Free Rad. Biol. Med. — 1999. — Vol. 26. — P. 95—103.
8. Rose M.R. Genetics of aging in Drosophila // Exp. Gerontol. —
1999. — Vol. 34. — P. 577—585.
9. Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing in
model organisms // Nature. — 2000. — Vol. 408. — P. 255—
262.
10. Aigaki Т., Seong K, Matsuo T. Longevity determination genes
in Drosophila melanogaster // Mech. Age. Dev. — 2002. —
Vol. 123. — P. 1531—1541.
11. Phillips J.P., Parkes T.L., Hilliker A.J. Targeted neuronal gene expression and longevity in Drosophila // Exp. Gerontol. —
2000. — Vol. 35. — P. 1157—1164.
12. Perls Т., Kunkel L.M., Puca A.A. The genetics of exceptional human longevity // J. Amer. Geriatr. Soc. — 2002. — Vol. 50. — P. 359—368.
13. O’Kane C.J. Modelling human diseases in Drosophila and Caenorhabditis // Seminars in Cell & Dev. Biol. — 2003. — Vol. 14. — P. 3—10.
14. Rose M.R. Evolutionary biology of aging. Oxford Univ. Press. N.-Y., Oxford, 1991.
15. Orr W.C. Senescence: in search of causality // Dev. Genet. — 1996. — Vol. 18. — P. 93—98.
16. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction and aging // Science. — 1996. — Vol. 273. — P. 59—63.
17. Fleming J.E., Reveillaud I., Niedzwiecki A. Role of oxidative stress in Drosophila aging // Mutation Res. — 1992. — Vol. 275. — P. 267—279.
18. Novoseltsev V.N., Carey J., Liedo P., et. al. Anticipation of oxidative damage decelerates aging in virgin female medflies: a hypothesis tested by statistical modeling // Exp. Gerontol. — 2000. — Vol. 35. — P. 971—987.
19. Fries J.F. Aging, natural death and the compression of morbidity // New England Journ. Med. — 1980. — Vol. 303. — P. 130—135.
20. Hayflick L. How and why we age // Exp.Gerontol. — 1998. — Vol. 33. — P. 639—653.
21. Новосельцев В. H. Междисциплинарное моделирование: возможный подход к анализу катастроф // Автоматика и телемеханика. — 1998 — № 2. — С. 101—111.
22. Новосельцев В. Н., Новосельцева Ж. А., Яшин А. И. Старение насекомых. II. Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии. — 2000. — № 4. — C. 132—140.
23. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Boyko S.I. and Yashin A.I. Homeostasis and Aging. Slow-Fast Dynamics of Senescence and Death // In: E.Carson and E.Salzsieder (Eds.). — Modelling and Control in Biomedical Systems. — IFAC Symposium. — Karlsburg / Greifswald. — 2000. — P. 71—76.
24. Strehler G.A., Mildwan A.S. General theory of mortality and aging // Science. — 1960. — Vol. 132. — P. 14—21.
25. Sacher G.A., Trucco E. The stochastic theory of mortality // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 1962.— Vol. 96. — P. 985—1007.
26. Rowell L.B., Sheperd J.T. (Eds). Handbook of Physiology. — Section 12. — Exercise: regulation and integration of multiple systems. — N.-Y.: Oxford University Press, 1996.
27. Van Voorhies W.A., Khazaeli A.A., Curtsinger J.W. Selected contribution: long-lived Drosophila melanogaster lines exhibit normal metabolic rates // Journ. Applied Physiol. — 2003. — Vol. 95. — P. 2605—2613.
28. Jazwinski S.M. Genetics of aging // Exp. Gerontol. — 1998. — Vol. 33. — P. 773—783.
29. Promislow D.E.L. Senescence in natural populations of mammals: a comparative study // Evolution. — 1991. — Vol. 45. — P. 1869—1887.
30. Mainard Smith J. The effects of temperature and egg-laying on the longevity of Drosophila Subobscura // J. Exp. Biol. — 1958. — Vol. 35. — P. 832—841.
31. Новосельцев В. Н. Моделирование естественных технологий организма для исследования процессов управления его жизнедеятельностью // Автоматика и телемеханика. — 1992. — № 12. — C. 96—105.
32. Новосельцев В. Н., Новосельцева Ж. А. Генотипическая и фенотипическая изменчивость организмов // II Съезд биофизиков России. — Институт биофизики клетки РАН. — 1999. — Т. II. — C. 433—434.
33. Новосельцев В. Н., Яшин А.И, Кузнецов Н. А. Математическое моделирование репродукции у насекомых // XI Меж-дунар. конф. “Новые информационные технологии в медицине и экологии”. — Гурзуф. — 2003. — C. 185—187.
34. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. What does a fly individual fecundity pattern look like? The dynamics of resource allocation in reproduction and ageing // Mech. Age. Dev. — 2003. — Vol. 124. — P. 605—617.
35. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Boyko S.I, Yashin A.I. What fecundity patterns indicate about aging and longevity: Insights from Drosophila studies // Journ. Gerontol. — Biol. Sci. — 2003. — Vol. 58A. — P. 484—494.
36. Novoseltsev V.N., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. A homeostatic model of oxidative damage explains paradoxes observed in earlier aging experiments: fusion and extension of older theories of aging // Biogerontology. — 2001.— Vol. 2. — P. 127—138.
37. Novoseltsev V.N., Arking R., Novoseltseva J.A., Yashin A.I. Evolutionary optimality applied to Drosophila experiments: hypothesis of constrained reproductive efficiency // Evolution. — 2002. — Vol. 56. — P. 1136—1149.
38. Novoseltsev V.N., Carey J.R., Novoseltseva J.A., et. al. Systemic mechanisms of individual reproductive life history in female Medflies. Mechanisms of ageing and development. — 2004. — 125(1): 77—87.
39. Carey J. R., Liedo P., Muller H. G., et. al. Relationship of age patterns of fecundity to mortality, longevity, and lifetime reproduction in a large cohort of Mediterranean fruit fly females // J. Geront. — Biol. Sci. — 1998. — Vol. 53A. — P. B245 — B251.
40. Reznick D, Nunney L, Tessier A. Big houses, big cars, superfleas and the costs of reproduction // TREE. — 2000.— Vol. 15. — P. 421—425.
41. Mainard Smith J. Temperature and the rate of aging in poikilo-terms // Nature. — 1963. — Vol. 4891. — P. 400—402.
42. Sohal R.S. The rate of living theory: a contemporary interpretation // In: Insect Aging. Strategies and Mechanisms. — Col-latz, K.-G., Sohal, R.S (Eds). — Springer-Verlag. — 1986. — P. 23—43.
43. Miquel J., Oro J. L, Bench K. G, Atlan H. Effects of temperature on the life span, vitality and fine structure of Drosophila mela-nogaster // Mech. Age. Dev. — 1976. — Vol. 5 — P. 347—370.
44. Komai Y Augmented respiration in a flying insect // J. Exp. Biol. — 1998. — Vol. 20. — P. 2359—2366.
45. Dawkins R. The selfish gene. — Second ed. — Oxford: Oxford Univ. Press, 1989.
46. Fisher R. A. The Genetical Theory of Natural Selection. — N.-Y.: Dover Publ., 1958.
47. Partridge L., Barton N. H. Optimality, mutation and the evolution of ageing // Nature. — 1993. — Vol. 362. — P. 305—311.
48. Matlab: the language of technical computing. — Natick, MA, MathWorks Inc. — 1998.
49. Arking R. Successful selection for increased longevity in Drosophila: analysis of the survival data and presentation of a hypothesis on the genetic regulation of longevity // Exp. Gerontol. — 1987. — Vol. 22. — P. 199—220.
50. Van Noordwijk A. J., de Jong G. Acquisition and allocation of resources: their influence on variation in life history tactics // Am. Nat. — 1986. — Vol. 128. — P. 137—142.
51. Kirkwood Т. B. L. The disposable soma theory of aging // In D. E. Harrison (Ed). Genetic effects on aging II. —Caldwell, NJ: Telford Press, 1990. — P. 9—19.
52. Novoseltsev V. N, Arking R. Homeostatic modeling helps to analyze mechanisms of aging in Drosophila // Third European Congress of Biogerontology // Biogerontology. — 2002. — Vol. 3. — P. 83.
53. Arking R, Burde V, Graves K. Identical longevity phenotypes are characterized by different patterns of gene expression and oxidative damage // Exp.Gerontol. — 2000. — Vol. 35. — P. 353—373.
54. Danchin A., Medigue C, Gascuel O., et. al. From data banks to data bases // Res. Microbiol. — 1991. — Vol. 142. — P. 913—916.
55. Новосельцев В. Н., Хальфин Р. А., Грибанова Т. Н. Моделирование организма человека в целом для задач управления биосоциальными и биотехническими процессами // Приборы и системы управления. — 1998. — № 6. — C. 66—73.
56. Дагаев В. Н., Новосельцев В. Н. Параметризация фармакокинетических моделей для исследования процессов управления в организме // Автоматика и телемеханика. — 1995. — № 4. — C. 130—144.
57. Новосельцев В. Н., Новосельцева Ж. А., Яшин А. И. Математическое моделирование в геронтологии — стратегические перспективы // Успехи геронтологии. — 2003. — № 12. — C. 149—165.
58. Новосельцев В. Н., Яшин А. И. Почему мы стареем: математические модели истории жизни // Информационные технологии в здравоохранении. — 2002. — № 5—7. — C. 2—11.
59. Новосельцев В. Н. Математическое моделирование организма // Наука в России. — 2003. — № 1. — C. 52—58.
в (095) 334-88-91
E-mail: Novoselc@ipu.rssi.ru □
УДК 577.71:519.95
НАДЕЖНОСТЬ ЭЛЕКТРОННОГО ТРАНСПОРТА О БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ И РОЛЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОО КИСЛОРОДА О СТАРЕНИИ
В. К. Кольтовер Институт проблем химической физики, г. Черноголовка
Показано, что на основе концепции ограниченной надежности биомолекулярных конструкций можно построить обобщенную теорию, способную объяснить количественные закономерности старения.
ВВЕДЕНИЕ:
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СТАРЕНИЯ
Старение — универсальный процесс, которому подвержены все организмы, как многоклеточные, так и одноклеточные. Внешние, качественные признаки старения весьма разнообразны. Например, у человека с возрастом седеют волосы, а у дрожжевых клеток Басскаготусез сег-еу1я1ае — увеличивается число “почечных рубцов” на клеточной оболочке. Однако, несмотря на огромное феноменологическое разнообразие видов, старение всех организмов подчиняется (с хорошим приближением) универсальным количественным закономерностям.
Во-первых, существует обратная корреляция между видовой продолжительностью жизни и интенсивностью окислительного метаболизма:
Т90 = 0,8 • 108М0,96, (1)
где Т — максимальная продолжительность жизни для животных данного вида (с), 90 — скорость потребления
кислорода в состоянии покоя (см^/с), М — масса тела животного (кг) [1]. Впервые это эмпирическое уравне-
ние было установлено в 1908 г. немецким физиологом М. Рубнером для домашних животных и человека. К настоящему времени оно подтверждено для млекопитающих и животных других видов.
Во-вторых, интенсивность смертности растет при старении по экспоненте:
к(0 = к0ехр(у 0, (2)
где к0 и у — независимые от времени параметры. Величина к(?) — это условная вероятность дожить до возраста
Ди / ,ч
I, измеряемая статистически как---------, где и (?) — чис-
Д? ■ и (?)
ло живых индивидумов возраста ?, Ди — число умерших за время Д?. Эту кинетическую закономерность установил Б. Гомпертц в 1825 г., изучавший статистику смертности в Англии. Справедливость “закона Гомпертца” (2) подтверждена для людей (в возрастном интервале примерно от 35 до 90 лет в современном постиндустриальном обществе) и для животных, исследованных в лабораторных условиях — мышей, крыс, плодовых мушек, нематод, моллюсков и др. (см., например, работы [2—4] и цитированную в них литературу). Смертность прока-
401
CONTROL SCIENCES № 4 • 2OO4
