CC BY
62
ЩЯШ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
1
ТОМ | VOL. 8 2021
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-1-64-84
Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки
и онкобезопасность: две стороны одной медали или обоюдоострый меч (обзор зарубежной литературы)
Д.А. Иволгин1, Д.А. Кудлай2-4
1ФГБОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41; 2АО «ГЕНЕРИУМ»; 123112, Россия, Москва, ул. Тестовская, 10; 3ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет); 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 4ФГБУ «Государственный научный центр "Институт иммунологии " Федерального медико-биологического агентства»; Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, 24
Контактные данные: Дмитрий Александрович Иволгин ida59m@mail.ru
Знания о механизмах действия мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (МСК) с момента их открытия претерпели значительную эволюцию. С первых попыток использовать замечательные свойства МСК в восстановлении функций органов и тканей встал важнейший вопрос — насколько безопасным будет их применение? Одним из аспектов безопасности применения такого биоматериала являются туморогенность и онкогенность. Как показали многочисленные исследования, те механизмы, при помощи которых МСК реализуют свой регенеративный потенциал, могут, в принципе, оказывать стимулирующее действие и на клетки опухоли. В данном обзоре представлены частные механизмы, оказывающие потенциально проопухолевое действие, к которым можно отнести хоуминг МСК в место опухоли, поддержка репликативного и пролиферативного сигнал-линга как раковых клеток, так и стволовых раковых клеток, ангиогенез, воздействие на эпителиально-мезенхимальный переход. Наряду с проопухолевыми описаны и механизмы возможного противоопухолевого действия — прямое подавление роста опухоли, нагрузка и транспортирование химиотерапевтических агентов, онколитических вирусов, генетические модификации для таргетирования рака, доставка в опухоль «генов самоубийства». Также приведен небольшой обзор проводящихся в настоящее время клинических испытаний МСК в качестве противоопухолевых средств при злокачественных новообразованиях различной локализации (желудочно-кишечный тракт, легкие, яичники).
Ключевые слова: мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки, пролиферативный сигнал, эпителиально-мезенхи-мальный переход
Для цитирования: Иволгин Д.А.., Кудлай Д.А. Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки и онкобезопасность: две стороны одной медали или обоюдоострый меч (обзор зарубежной литературы). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(1):64—84.
<л Sä
Mesenchymal multipotent stromal cells and cancer safety: two sides of the same coin or a double-edged sword
(review of foreign literature)
D.A. Ivolgin1, D.A. Kudlay2-4
'I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia; 41 Kirochnaya St., St. Petersburg, 191015, Russia; 2JSC "GENERIUM"; 10 Testovskaya St., Moscow, 123112, Russia; 3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); 8—2 Trubetskaya St., Moscow, 119991, Russia; 4NationalResearch Center — Institute of Immunology Federal Medical-Biological Agency of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522, Russia
->J
Knowledge about the mechanisms ofaction ofmesenchymalmultipotentstromal cells (MSC) has undergone a significant evolution since their discovery. From the first attempts to use the remarkable properties of MSC in restoring the functions of organs and tissues, the most important question arose — how safe their use would be? One of the aspects of safety of the use of such biomaterial is tumorogenicity and oncogenicity. Numerous studies have shown that the mechanisms by which MSC realize their regenerative potential can, in principle, have a stimulating effect on tumor cells. This review presents specific mechanisms that have a potentially pro-tumor effect, which include the homing of MSC to the tumor site, support for replicative and proliferative signaling of both cancer cells and cancer stem cells, angiogenesis, and effects on the epithelial-mesenchymal transition. Along with pro-tumor mechanisms, the mechanisms of possible antitumor action are also described — direct suppression of tumor growth, loading and transportation of chemotherapeutic agents, oncolytic viruses, genetic modifications for targeting cancer, delivery of "suicide genes" to the tumor. Also, in conclusion, a small review of the current clinical trials of MSC as antitumor agents for malignant neoplasms of various localization (gastrointestinal tract, lungs, ovaries) is given.
Key words: mesenchymal multipotent stromal cells, proliferative signal, epithelial-mesenchymal transition
n
For citation: Ivolgin D.A., Kudlay D.A. Mesenchymal multipotent stromal cells and cancer safety: two sides of the same coin or a double-edged sword (review of foreign literature). Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2021;8(1):64—84.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Информация об авторах
Д.А. Иволгин: к.м.н., и. о. заведующего научно-сследовательской лабораторией клеточных технологий СЗГМУ им. И.И. Мечникова, e-mail: ida59m@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8073-5944
Д.А. Кудлай: д.м.н., вице-президент по внедрению новых медицинских технологий АО «ГЕНЕРИУМ», профессор кафедры фармакологии Института фармации Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник лаборатории персонализированной медицины и молекулярной иммунологии № 71 ГНЦ «Институт иммунологии», e-mail: D624254@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1878-4467
Information about the authors
D.A. Ivolgin: Cand. of Sci. (Med.), Acting Head of the Scientific Research Laboratory of Cell Technologies of I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: ida59m@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8073-5944
D.A. Kudlay: Dr. of Sci. (Med.), Vice-President for the Introduction of New Medical Technologies of JSC "GENERIUM", Professor of the Department of Pharmacology, Institute of Pharmacy, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Leading Researcher at the Laboratory of Personalized Medicine and Molecular Immunology № 71 NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, e-mail: D624254@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-1878-4467
Вклад авторов
Д.А. Иволгин: разработка дизайна статьи, анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста рукописи, составление резюме
Д.А. Кудлай: анализ научного материала, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, научное и литературное редактирование статьи
Authors' contributions
D.A. Ivolgin: article design development, analysis of scientific material, review of publications on the topic of the article, preparation of a list of references, writing the text of the article, composing a resume
D.A. Kudlay: analysis of scientific material, review of publications on the topic of the article, preparation of a list of references, scientific and literary editing of the article
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской под держки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
В начале XXI века использование мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток (МСК) стало предметом клинических исследований (КИ) как потенциальный метод лечения главным образом из-за их иммунорегуляторных и стимулирующих регенерацию свойств [1], а также простоты выделения и экспансии [2]. Использование МСК в клинике сопровождалось вначале большим энтузиазмом, а число клинических испытаний на основе МСК постоянно растет и составляет на сегодня во всем мире более 750 КИ на различных фазах, направленных на оценку потенциала клеточной терапии на основе МСК. Ряд КИ показал эффективность этого типа клеток в лечении таких состояний, как реакция «трансплантат против хозяина», болезнь Крона, ревматоидный артрит, ишемический инсульт, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 1/2 типов, травма спинного мозга, переломы/ дефекты костей, хондральные/остеохондральные дефекты, цирроз печени, боковой амиотрофический склероз и детский церебральный паралич [3]. Однако необходимо отметить, что не все КИ на основе МСК достигли своих первичных конечных точек эффективности, и заявления о пользе таких методов терапии могут быть предвзяты из-за высокого коммерческого интереса [4]. Уникальные характеристики МСК, которые делают их подходящими для использования в КИ, могут привести к осложнениям и нежелательным исходам, в том числе и к образованию опухоли, ее прогрессированию и метастазированию. До 2007 г. большинство опубликованных данных были в пользу противоопухолевых свойств МСК [5, 6], но, когда
А.Е. КагпоиЬ й а1. показали, что совместное введение МСК человека с клеточными линиями рака молочной железы (РМЖ) ускоряет рост опухоли и метаста-зирование [7], наступил переломный момент. С их наблюдений фактически начались дальнейшие исследования, изучающие противоопухолевые и стимулирующие опухоль свойства этих клеток [8], и опубликованные к настоящему моменту данные говорят о том, что МСК могут быть одними из важных игроков в процессах роста и прогрессирования опухоли [9].
Область знаний о роли МСК в развитии опухоли значительно продвинулась с начала 2000-х годов [10]. Помимо уникальной особенности МСК мигрировать в поврежденные и патологические ткани, они могут играть важную роль в развитии рака, а именно за счет вклада в несколько характерных особенностей рака: 1) обеспечение возможности репликативного бессмертия раковых клеток, 2) поддержка устойчивого пролиферативного сигнала для раковых клеток и раковых стволовых клеток (РСК), 3) действие на эпителиальный и мезенхимальный переход и метаболизм раковых клеток, 4) предотвращение МСК роста супрессора(-ов) сопротивления клеточной гибели и 5) стимулирование ангиогенеза [11].
Хоуминг мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток в место опухоли
Хемокины или в более общем смысле цитокины являются одними из основных игроков, ответственных за миграцию МСК к опухоли, что неудивительно, поскольку хемокины в изобилии продуцируются в месте локализации опухоли [12, 13]. Кроме того, лечение опухоли может также способствовать мигра-
<л
ш
03
Sk 03 а»
«в а» S3
ев ^
оз
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
ra
09
E
ции МСК к ней. Было показано, что облучение опухолевых клеток молочной железы усиливает высвобождение TGFpi, VEGF и тромбоцитарного фактора роста BB (PDGF-BB) опухолевыми клетками, что усиливает миграцию МСК в направлении раковых клеток [14]. Кроме того, факт миграции зависел от усиления регуляции CCR2 на МСК после воздействия облученных раковых клеток. Используя крысиные МСК, L.G. Menon et al. показали, что миграция МСК в направлении раковых клеток включает в себя повышенную регуляцию CXCL12 в МСК [15]. CXCL8 был вовлечен в миграцию МСК, полученных из пуповинной крови и костного мозга (КМ) человека [16], в направлении глиом. Интересно, что даже когда МСК получены из одного и того же источника, например, КМ, в обеспечении сигнальных стимулов для миграции МСК к раковым клеткам участвуют различные цитокины. Например, CCL2 и CCL25 являются основными хемокинами, ответственными за стимуляцию миграции МСК КМ человека в направлении РМЖ [17] и множественной миеломы [18] соответственно. Миграция МСК КМ человека к клеткам гепатомы включает в себя высвобождение раковыми клетками CCL15 и CCL20 [19], а хемокин фактора ингибирующего миграцию макрофагов, секретируемый различными типами рака, может привлекать человеческие МСК КМ CXCR4-зависимым образом [20]. Таким образом, тип высвобождаемых цитокинов, имеющий решающее значение для опосредования миграции МСК, частично зависит от типа опухолевых клеток и их ниши.
Другой способ, которым МСК может медиировать тропизм опухоли, — это секреция внеклеточных везикул, таких как экзосомы. Было показано, что клетки холангиокарциномы секретируют внеклеточные везикулы, которые способствуют высвобождению CXCL1, CCL2 и IL-6 из МСК, что способствует миграции МСК к опухолевым клеткам. Кроме того, кондиционированная среда МСК, подвергшихся воздействию таких опухолевых внеклеточных везикул, может способствовать пролиферации опухолевых клеток через интерлейкин (IL)-6 сигналинг [21]. Помимо цитокинов, в тропизме МСК потенциально участвуют и другие факторы. In vivo ингибирование пептидов лейцин-лейцин 37 (LL-37) значительно снижает приживление МСК в опухоли яичников [22]. Среди других факторов, потенциально участвующих в хемотаксисе МСК к раковым клеткам, также были предложены циклофилин В и фактор роста гепатоцитов (HGF)
[23]. Трансформирующий фактор роста ss1 (TGF-ss1) и нейротрофин-3 (NT-3) также вносят свой вклад в глиома-направленный тропизм МСК человека
[24]. Ряд клеточных линий солидных опухолей человека экспрессируют высокие уровни uPA (активатора урокиназного плазминогена) и растворимого uPAR (рецептора активатора урокиназного плазминогена) в кондиционированных средах опухолевых клеток. uPA является одним из факторов, ответственных за
миграцию МСК в направлении нейрональных стволовых клеток [25]. Этот паракринный шлейф сигна-линга между опухолями и МСК напоминает таковой в поврежденных тканях, где МСК и другие воспалительные клетки рекрутируются в места повреждения такими фибринолитическими факторами, как uPAR. Эти высвобождаемые из МСК факторы в свою очередь создают протеолитическую среду и активируют следующий набор протеаз, таких как матриксные металлопротеиназы (ММП), которые обеспечивают высвобождение цитокинов и хемокинов [26]. Несколько исследовательских групп также подчеркнули решающую роль ММП-1, продуцируемой МСК, способствующей тропизму через взаимодействие с осью CXCL12/CXCR-4 [27, 28].
Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки — вклад в репликативное бессмертие раковых клеток
Одним из отличительных признаков рака является способность к непрерывной пролиферации. Такое репликативное бессмертие вызывается дисфункцией теломер, подавлением опухолевых супрессоров, таких как р53 и P16/pRb, и активацией онкогенов. Было показано, что МСК крыс претерпевают спонтанную трансформацию in vitro, возможно, за счет эпигенетического подавления Р16 [29]. В недавнем исследовании изучались характеристики МСК крыс до и после спонтанной трансформации. В соответствии с предыдущим исследованием Р16 был значительно подавлен. Кроме того, эта же исследовательская группа обнаружила, что трансформированные МСК содержат высокие уровни мутантного р53, который теряет способность связываться с геном выживания. Как следствие, в этих трансформированных МСК заметно повышалась экспрессия генов выживания, и они демонстрировали характеристики РСК, такие как потеря контактного ингибирования, мультипотен-ция к мезенхимальным линиям и свободный рост [30].
Поддержка мезенхимальными мультипотентными стромальными клетками пролиферативного и метастатического сигналов раковых клеток
Одно из первых исследований, в котором сообщалось о вовлечении хемокинов в повышенную метастатическую способность раковых клеток в присутствии МСК, было опубликовано группой R.A. Weinberg. Авторы показали, что МСК при контакте с раковыми клетками высвобождают хемокин CCL5, который отвечает за усиление метастазирования клеток РМЖ [7]. J. Luo et al. впоследствии показали, что МСК секре-тируют CCL5, который подавляет AR (рецептор андрогена)-сигналинг в клетках рака предстательной железы (РСа), усиливая экспрессию HIF2a в РСа и способствуя метастазированию [31]. Одним из объяснений гиперсекреции CCL5 МСК может быть высвобождение опухолевыми клетками IGF-1 (инсу-линоподобный фактор роста-1) [32] или провоспали-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
тельного пептида LL-37, которые индуцировали бы не только продукцию CCL5, но и IL-6, IL-10 и VEGF, что увеличивало бы ангиогенез и рост опухолей яичников [22]. Было показано, что IL-6 в высоких концентрациях сам по себе продуцируется МСК, кондиционированными опухолевыми клетками, и участвует наряду с секрецией VEGF в более быстром росте клеток рака яичников в ко-культуре с МСК [33]. Опухолевый остеопонтин также индуцирует продукцию МСК CCL5, который связывается с интегриновыми рецепторами поверхности клеток. МСК стимулируют мета-стазирование раковых клеток и при контакте с ними приобретают фенотип CAF (опухоль-ассоциирован-ные фибробласты) с а-гладкомышечным актином, тенасцинком, CXCL12, фибробласт-специфическим белком-1 и сверхэкспрессией ММП-2 и ММП-9 [34]. Кондиционированная среда метастатических клеток РМЖ при высвобождении IL-1P раковыми клетками способна индуцировать продукцию ряда хемокинов (в частности CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8, CCL2, CCL5, CCL8, CCL20) и последующую активацию NF-^-^™ в МСК. Хемокины, продуцируемые МСК, в свою очередь, способны повышать подвижность клеток РМЖ, создавая порочный круг [35]. Кроме того, следует также отметить, что МСК естественным образом продуцируют высокие уровни хемокинов CXCL1 и CXCL5, которые увеличивают миграцию клеток РМЖ мыши со средним Т-антиге-ном вируса полиомы (Pymt) [36]. Было показано, что подобные хемокины играют важную роль в стимулирующем действии МСК на ряд других типов рака [37]. Другой тип действия МСК, который иногда также влияет на хемокиновый сигналинг, связан с полученными из МСК экзосомами, которые могут модулировать рост и инвазию опухоли. Было показано, что экзосомы, полученные из метастатических клеток меланомы, могут обучать клетки КМ прометастати-ческому фенотипу через эпителиально-мезенхималь-ный переход (ЕМТ) и увеличивать проницаемость кровеносных сосудов [38]. Экзосомы из МСК также способны стимулировать рост опухоли карциномы носоглотки как in vitro, так и in vivo, в частности, за счет продукции FGF19 [39]. Факторы роста также играют определенную роль в контроле развития опухоли с помощью МСК. Секреция TGF-P1 РСа способна усиливать миграцию МСК к раковым клеткам in vitro, а также индуцирует трансдифференцировку МСК в CAF, которые, в свою очередь, будут усиливать инвазивность РСа [40]. МСК индуцируют миграцию клеток РМЖ также через высвобождение TGF-P и активацию rho-ассоциированной кина-зы, фокальной адгезионной киназы и ММП [41]. L. Berger et al. показали, что МСК КМ усиливают рост опухоли карциномы легкого за счет транс-шед-динга амфирегулина (AREG) из мембраны опухолевых клеток с помощью TNFa-конвертирующего фермента, переносимого плазматической мембраной МСК КМ. Выделение МСК из карциномы желудка
показало, что эти обученные МСК могут усиливать рост опухоли за счет высвобождения HGF [42]. МСК, полученные из пуповины, могут увеличивать рост опухоли и метастазирование клеток холангио-карциномы через индукцию сигнала Wnt/ß-катенина в раковых клетках [43], МСК КМ и клетки острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) взаимодействуют через взаимную индукцию сигнала Notch в обоих типах клеток, что поддерживает развитие ОМЛ [44].
С другой стороны, МСК могут оказывать супрессивный эффект на опухоль. Было показано, что кондиционированные среды, полученные из МСК плода человека, экспрессируют высокие уровни белков, связывающих фактор роста инсулина IGFBPs, и могут секвестрировать свободные инсулиноподобные факторы роста (IGFs) для ингибирования пролиферации клеток гепатоцеллюлярной карциномы через остановку клеточного цикла [45]. Связанный с Dikkopf белок 1 (Dkk-1), секретируемый МСК, ингибирует рост клеток РМЖ через депрессию сигнала Wnt и, в частности, за счет снижения уровня ß-катенина в клетках РМЖ [46]. Также задействуются и другие сигнальные пути, включая митоген-активированные протеинкиназы (MAPK) и Akt. Например, МСК КМ могут снижать пролиферацию, жизнеспособность и миграцию немелкоклеточного рака легких за счет подавления регуляции факторов инициации трансляции (eIF4E и eIF4GI) и передачи сигналов MAPK [47]. Более того, A.Y. Khakoo et al. было показано, что МСК оказывают противоопухолевое и проапоптотическое действие на клетки саркомы Капоши, подавляя активность Akt в раковых клетках [6]. МСК продуцируют экзосомы, содержащие miR-16, которые способны подавлять выработку VEGF и VEGFR клетками РМЖ и, в свою очередь, снижать рост опухоли in vivo со снижением васкуляризации, даже при том, что большинство исследований показали проопухолевый эффект МСК на РМЖ [48]. Кроме того, в одном исследовании наблюдали, что стромальные клетки жировой ткани (ЖТ) продуцируют экзосомы, содержащие miR-122, которые делают клетки гепатоцеллюлярной карциномы чувствительными к химиотерапии [49].
Поддержка мезенхимальными мультипотентными стромальными клетками пролиферативного сигнала в раковых стволовых клетках
РСК обладают уникальными свойствами с точки зрения возникновения рака, усиления метастазиро-вания и лекарственной устойчивости. Интересно, что несколько исследований показали, что МСК могут усиливать стволовость раковых клеток. Это может произойти в результате прямого воздействия на классические гены, участвующие в стволовости. МСК, выделенные из опухолей яичников, увеличивают количество РСК за счет продукции костного морфогенетического белка BMP2 и BMP4 [50]. Более того, та же группа показала, что клетки опухоли яичников могут секретировать Hedgehog, который,
<л
03
S» 09 а»
03 а» S3
се
а» 09
Е га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03 s»
03
«в а» S3
ев
03
E
re 09
E
в свою очередь, стимулирует выработку ВМР4, отвечающего за насыщение РСК и устойчивость к химиотерапии [51]. Ко-культивирование МСК с клетками РМЖ вызывает увеличение экспрессии этими клетками ш1Я-199 и ш1Я-214, в чем участвует также РохР2, что приводит к усилению метастазирования и фенотипа РСК у клеток РМЖ. Эти 2 ш1Я подавляют экспрессию РогкИеаё-Вох Р2 (РохР2) и отвечают за увеличение количества РСК, способствуя образованию опухоли и ее метастазированию [52]. Известно, что хемокины и некоторые цитокины играют важную роль в модуляции РСК. Раковые клетки толстой кишки продуцируют ^-1а и ^-1р, которые индуцируют секрецию МСК РОЕ2, который способен затем взаимодействовать с ^-1 для увеличения продукции МСК таких цитокинов, как ^-6, СХ^1 и CXCL8, что приводит к активации р-катенинового пути и повышению свойств стволовых клеток у раковых клеток [53]. МСК способны увеличивать количество РСК молочной железы и, в частности, процент альдегиддегидрогеназа (АЛДГ)-позитивных клеток. Ко-культура МСК с клетками РМЖ увеличивает продукцию лигандов СХСЯ2 (СХ^1, 5, 6, 7, 8), которые способны увеличивать процент РСК [54]. Кроме того, CXCL7, продуцируемый МСК, может регулировать уровень лигандов CXCR2. Кондиционированная среда МСК содержит цитокины (^-6, CXCL8) и индуцирует экспрессию факторов плюрипотентности (е-Муе, 0е1-4, Бох2), а также путей AMPK/mTOR и КР-кВ в клеточных линиях колоректального рака [55]. Аналогичное исследование показало, что ^-6, продуцируемый МСК, ответственен за увеличение доли РСК (CD133-/CD166-/EpCAM-) в популяции клеток колоректального рака за счет активации пути 1АК2-БТАТ3 в раковых клетках [56]. Х Luo е1. а1 показали, что повышенная регуляция экспрессии CCL5 в клетках МСК КМ и PCa после инфильтрации МСК в опухоль понижает затем сигналинг AR и увеличивает процент РСК. Это увеличение количества стволовых клеток РСа и приводит впоследствии к усилению регуляции ММП-9, молекул ZEB-1, CD133 и CXCR4 и усилению метастатической способности клеток РСа [57].
Воздействие мезенхимальных мультипотентных стромальных клеток на эпителиальный и мезенхималь-ный переход и метаболизм раковых клеток
Эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) является ключевым событием в инвазии опухоли, когда слои эпителиальных клеток теряют свою апико-ба-зальную полярность, подвергаются ремоделированию матрикса, что приводит к распространению и инвазии раковых клеток. Сообщалось, что МСК стимулируют ЕМТ и индуцируют свойства стволовости, которые позволяют раковым клеткам приобретать повышенную подвижность и выживаемость в сосудистом русле. МСК и раковые клетки двунаправленно обмениваются несколькими типами материалов, включая экзосомы, митохондрии, а также компоненты кле-
точных мембран [58]. МСК КМ способны переносить митохондрии в клетки РМЖ, что приводит к усиленному окислительному фосфорилированию, росту и инвазии раковых клеток [59]. Ко-культура клеток РМЖ с МСК приводила к ЕМТ-фенотипу, характеризующемуся понижением регуляции эпителиальных маркеров, таких как Е-кадгерин, с соответствующим повышением регуляции мезенхимальных маркеров, виментина, N-кадгерина и белков семейства Snail [60]. Точно так же было показано, что кондиционированная среда, полученная из МСК, запускает ЕМТ в раковых клетках, тем самым способствуя метастатическому потенциалу этих клеток [61]. В ряде источников сообщалось, что взаимодействие МСК с раковыми клетками приводит к приобретению ими фенотипа ассоциированных с раком фибробластов (CAF) [10]. CAF обычно характеризуются высокой экспрессией CXCL12, а-гладкомышечного актина (a-SMA) и поверхностного белка фибробластов (FSP) [62]. CAF были вовлечены в поддержание инвазивного роста опухоли путем рециркуляции продуктов анаэробного метаболизма раковых клеток. МСК также могут повышать выживаемость клеток за счет усиления регуляции и секреции антиоксиданта станниокаль-цина-1 (STC1), снижающего уровень активных форм кислорода (АФК), митохондриальный мембранный потенциал, и увеличения продукции лактата, что приводит к снижению АФК-индуцированного апоптоза и усилению энергетического метаболизма раковых клеток, т. е. к эффекту Варбурга [63]. Кроме того, МСК могут модулировать метаболизм раковых клеток и пролиферацию через секрецию экзосом и наоборот. В недавнем исследовании продемонстрировано, что экзосомы, продуцируемые при раке предстательной железы, могут нарушать адипогенную дифференци-ровку МСК, но благоприятствовать дифференцировке МСК в миофибробласты, что должно способствовать васкуляризации и росту опухоли [64]. Ко-культура МСК с раковыми клетками может привести к морфологическому изменению МСК, зависящему от экспрессии Е-кадгерина и IL-1P раковыми клетками. Фармакологическое ингибирование FAK, MAPKK и полимеризации актина полностью прекращало морфологические изменения МСК [65]. Помимо раковых клеток было также показано, что с МСК взаимодействуют и макрофаги, увеличивая продукцию ими ряда цитокинов, в том числе IL-6, CCL2, 5, 7, 20 и CXCL1, 3, 6, 8 [66]. Кроме того, сообщалось, что МСК приобретают эпителиальные характеристики путем слияния с эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта [67], что также наблюдалось между МСК и клетками РМЖ [68]. По меньшей мере 20 % CAF, выделенных из опухоли желудка, были образованы из МСК КМ. Эти CAF, так же как и МСК, экспрессиро-вали высокие уровни трофических факторов, включая IL-6, Wnt5a и BMP-4, и рекрутировались в опухолевые участки по TGF-р и CXCL^-зависимому пути [69]. Процесс приобретения фенотипа CAF или возможно-
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
го слияния с окружающими эпителиальными клетками в полной мере не выяснен. Некоторые сообщения определяют 2 класса поляризованных МСК. Toll-по-добный рецептор (TLR)1—6 был идентифицирован на первичных МСК человека и стимуляция TLR, как сообщалось, усиливает миграционную функцию МСК [70]. TLR4-праймированные МСК поляризуются в провоспалительный фенотип МСК1, тогда как TLRS-праймированные МСК поляризуются в классический иммуносупрессивный фенотип МСК2 [71]. Классификация на 2 фенотипа в основана на конкретном цитокиновом профиле, который включает в себя сверхэкспрессию TGF и его нижестоящих эффекторов SMAD3 и SMAD4. МСК1 способны ингибировать рост опухоли и метастазирование, тогда как МСК2 делают обратное [72].
Как мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки предотвращают подавление роста
Одной из основных особенностей МСК является их иммуносупрессивный потенциал, который широко изучен и представляет собой привлекательную точку приложения для терапии иммунологических заболеваний. МСК могут регулировать пролиферацию, активацию и эффекторную функцию Т-лимфо-цитов, антигенпрезентирующих клеток и NK-клеток посредством прямого межклеточного контакта или продуцирования растворимых факторов, таких как простагландин Е2, индол еамин 2,3-диоксигеназа (ИДО), фактор некроза опухоли-a, стимулированный ген/белок 6, оксид азота и трансформирующий фактор роста (TGF-P)-1 [73]. МСК способны ингибировать пролиферацию Т-клеток, В-клеток и NK-клеток как in vitro, так и in vivo, что может способствовать росту опухоли у аллогенных животных [74]. Проопу-холевое действие МСК на рост опухоли и метастази-рование клеток РМЖ включает более низкую цито-токсическую активность спленоцитов, NK-клеток и CD81-Т-клеток in vitro. Кроме того, опухоли, обработанные МСК, имеют значительно более низкий процент CD31NKp461 NKT-подобных, более высокий процент CD41Foxp31 Т-клеток, повышенный сывороточный уровень Th2 и сниженный сывороточный уровень Th1-цитокинов, а также значительно более высокое количество CD41-клеток, экспрессирующих IL-10 [75]. Иммуносупрессия, опосредованная МСК, может происходить через паракринные растворимые факторы. Например, простагландин Е2, высвобождаемый из МСК, может инициировать продукцию IL-10 макрофагами [76] и препятствовать созреванию моноцитов в дендритные клетки [77]. Кроме того, МСК также могут стимулировать Th1-клетки к секреции меньшего количества IFN-y и заставлять ^2-клет-ки увеличивать секрецию иммуносупрессивного IL-4 [78]. Было показано, что МСК, полученные из опухолей шейки матки, снижают регуляцию поверхностных молекул HLA класса I (HLA-A*0201) [79], что приводит к усилению выработки IL-10 и способствует
созданию иммунонеактивнои и спокойной ниши. Аналогичным образом МСК, полученные из опухолей РМЖ, показывали высокий уровень иммуносу-прессивных факторов, включая ^-10, ^-4 и ТОБ-р1 [80]. ИДО является ферментом, ограничивающим скорость деградации триптофана [81]. Остановка роста Т-лимфоцитов наблюдалась при воздействии на клетки спровоцированного ИДО дефицита триптофана [82], что привело к способности опухолевых клеток ускользать от иммунного надзора. МСК человека при стимуляции №N-7 экспрессируют белок ИДО, проявляют его функциональную активность и ингибируют аллогенные Т-клеточные реакции [83]. Преконди-ционированные с №N-7 МСК не только подавляют пролиферацию Т-клеток, но и могут индуцировать остановку роста В-клеток и апоптоз ИДО-зависимым образом [84]. Индуцируемая синтаза оксида азота (¡N08), продуцируемая мышиными МСК, также проявляет сходный эффект подавления Т-клеток, что приводит к усилению роста опухолевых клеток мела-номы [85]. Другой механизм иммуносупрессии МСК опосредован высокой экспрессией лигандов ССЯ2, которые могут рекрутировать в опухоль иммуносу-прессивные клетки, такие как CD11b+Ly6C+-моноци-ты, Б4/80+, макрофаги и CD11b+Ly6G+-нейтрофилы [86]. В той же линии МСК от пациентов с фолликулярной лимфомой при ко-культуре со злокачественными В-клетками способствуют дифференцировке моноцитов в сторону проангиогенного и липополиса-харид-невосприимчивого фенотипа, близкого к фенотипу опухоль-ассоциированных макрофагов (ТАМ), и продуцируют более высокие уровни CCL2 [87].
Противостояние гибели клеток
Интересно отметить, что МСК способны придавать устойчивость к противораковым препаратам, а также к другим повреждающим ДНК агентам, таким как облучение. Ко-культура МСК и клеток РМЖ обеспечивает резистентность к трастузумабу путем активации нерецепторной тирозинкиназы е-Бге и снижения регуляции гомолога фосфатазы и тензина (РТЕ^ [88]. Было также показано, что МСК придают раковым клеткам устойчивость к цисплатину и борте-зомину путем локального высвобождения растворимых факторов, таких как ^-6 и CXCL8 [89], и ^-6, ^-10, ЮБ-1, VEGF и Dkk-1 [18]. Некоторые из этих цитокинов были вовлечены в усиление стволовости раковых клеток; поэтому неудивительно, что еще один механизм, с помощью которого МСК обеспечивают устойчивость к химиотерапии, обусловлен их способностью использовать свойства, аналогичные свойствам РСК. В одном исследовании нацеленное метилирование промоторов генов-супрессоров опухолей в МСК приводило к трансформации клеток в сторону опухолеобразующих клеток, которые проявляли повышенную резистентность к лечению цисплатином [90]. МСК также могут способствовать «спячке» клеток РМЖ через высвобождение
<л
03
S» 09 а»
03 а» S3
се
а» 03
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
ra
09
E
экзосомами miR-23b, нацеленного на миристоили-рованный, богатый аланином субстрат протеинкина-зы С (MARCKS, промотор клеточной подвижности и циклирования, участвующий в патогенезе метастатического рака) [91]. В той же линии клетки РМЖ могут стимулировать выработку miR-222/223 МСК, что также индуцирует как «спячку» раковых клеток, так и резистентность к лечению карбоплатином [92]. Остается неясным, может ли miR-222/223 нацеливаться на циклины. Помимо растворимых цитокинов, МСК может также высвобождать полиненасыщенные жирные кислоты, в частности полиненасыщенные жирные 12-оксо-5,8,10-гептадекатриеновую и гекса-дека-4,7,10,13-тетраеновую (16:4(n-3)) [93]. Блокирование центральных ферментов, участвующих в производстве этих жирных кислот, может эффективно сенсибилизировать раковые клетки против гемотера-певтических препаратов. Было также продемонстрировано, что МСК обеспечивают радиорезистентность. Это связано с тем, что МСК экспрессируют высокие уровни ключевых белков ответа на повреждение ДНК, включая ATM, Chk2 и ДНК-лигазу IV; высокие уровни антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-XL и низкие уровни проапоптотических белков Bim и Puma [94].
Модуляция ангиогенеза мезенхимальными мультипо-тентными стромальными клетками
Одним из стимулирующих опухоль действий МСК является их способность активизировать ангиогенез, который является одним из основных свойств рака. Ко-культура МСК с опухолевыми клетками приводила к повышенной продукции ангиогенных факторов, таких как VEGF и IL-6 [33]. Было показано, что VEGF, секретируемый МСК, способствует ангиоген-ному прорастанию in vitro, в то время как сами МСК не дифференцировались в эндотелиальные клетки (ЭК) in vitro и in vivo [95]. Было показано, что лучевая терапия увеличивает высвобождение CXCL12, PDGF-B опухолевыми клетками, которые не только привлекают МСК к месту опухоли, но и индуцируют вновь рекрутированные МСК дифференцироваться в перициты, что способствуют васкулогенезу и росту опухоли [96]. Исследования показали, что МСК, а также экзосомы из МСК могут стимулировать раковые клетки секретировать VEGF, который, в свою очередь, способствует росту опухоли, активируя внеклеточный сигнально-регулируемый путь киназы 1/2 (ERK1/2) [97] соответственно. Аналогичным образом IL-6, секретируемый МСК, может также модулировать ангиогенез и пролиферацию опухолевых клеток во время развития опухоли. IL-6, секретируемый МСК, увеличивает секрецию эндотелиоцит-производного эндотелина-1 (ET-1) раковыми клетками. ЕТ-1 является мощным митогеном для ЭК, гладкомышечных клеток сосудов и опухолевых клеток. Интересно, что WH. Huang et al. показали, что рост опухоли может быть эффективно ингибирован путем таргетирования
IL-6/ET-1/Akt или ERK-пути взаимодействия опухоли и стромы [98], но и что IL-6, секретируемый МСК, может индуцировать нераковые стволовые клетки экс-прессировать маркеры РСК, тем самым повышая способность формировать опухоль in vivo [56]. При РМЖ повышенный уровень IL-6 коррелирует с увеличением метастатического распространения [99] и плохой выживаемостью пациентов [12]. При определенных обстоятельствах МСК могут вызывать антиангиоген-ный ответ через паракринный путь, который снижает степень рекрутирования ЭК-предшественников и способность формировать эндотелиальные трубки [100], а также ингибирует проангиогенные факторы, что приводит к прекращению роста опухоли. Интересно, что экзосомы, полученные из МСК КМ мышей, страдающих множественной миеломой, имели более высокие уровни IL-6, и было показано, что эти МСК способствуют росту опухоли. Напротив, экзосомы, полученные из МСК нормального КМ, ингибировали рост опухолевых клеток [101].
Нет никаких сомнений в том, что МСК могут оказывать глубокое влияние на исход развития опухоли. Причины, по которым это действие является положительным или отрицательным, по-прежнему не установлены и некоторые исследования только начинают их нащупывать, в том числе рассматривают происхождение МСК или природу опухолевых клеток, используемых в экспериментах. Понимание того, как функционируют МСК, важно для контроля или таргетирования МСК в терапевтических стратегиях. Поразительно, что МСК обладают способностью воздействовать на все стадии канцерогенеза, включая возникновение РСК, рост опухоли, ЕМТ, метас-тазирование рака, ангиогенез, а также устойчивость к различным видам лечения. Кроме того, МСК обладают тропизмом к опухолевым участкам и поэтому особенно привлекательны для рассмотрения в качестве носителей лекарств. Однако в настоящее время неясно, следует ли рассматривать вопрос об использовании наивных МСК или МСК, модифицированных соответствующими терапевтическими генами. Если да, то рекомендуемая дозировка/место выделения, донорская вариабельность, возможные трансформации МСК вследствие длительных пассажей культуры in vitro и выбор вирусного вектора, используемого для введения терапевтических генов в МСК, должны быть тщательно продуманы. В качестве альтернативы можно было бы рассмотреть возможность использования терапевтических факторов, выделяемых из МСК, которые ранее подвергались воздействию лекарственных препаратов. Их часто трудно квалифицировать и/или количественно оценить, что делает взаимосвязь МСК и опухолевых клеток более загадочной и затрудняет клиническое применение для возможного лечения рака. Будущие задачи этой области, безусловно, будут заключаться в понимании ключевых особенностей клеток, окружающих МСК, которые будут диктовать про- или противораковые свойства МСК.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
Таблица 1. Методы получения и характеристики МСК в некоторых исследованиях [8] Table 1. Methods of obtaining and characteristics of MSC in some studies [8]
2021
Источник Действие на
Ссылка МСК Техника получения Характеристик Опухоль опухоль
Reference Source of Technique of obtaining Characteristic Tumor Effect on the
MSC tumor
Центрифугирование на гра-Karnoub КМ (бе- диенте плотности, саплемент, et al., дро) прилипание к пластику
2007 BM(thigh) Density gradient centrifugation, supplement, adhesion to plastic
Приобретены в EMD Millipore Acquired from EMD Millipore
Центрифугирование в градиенте перколла, прилипание
к пластику Percollgradient centrifugation, adhesion to plastic Прилипание к пластику Adhesion to plastic Центрифугирование в гради енте фиколла, прилипание
к пластику Ficoll gradient centrifugation, adhesion to plastic
Lacerda et al.
Ye et al., 2012
Lee et al. 2013
Sun et al., 2009
Sun et al., 2009
Otsu et al., 2009
Spaeth et al., 2009
Mishra et al., 2008
Shangguan et al., 2012
КМ
BM
КМ (подвздошная
кость) BM (iliac bone)
ЖТ
AT
ПК
UC
ЖТ
(молочная железа)
AT (mammary gland)
КМ (крыса, мышь) BM (rat, mouse)
Прилипание к пластику Adhesion to plastic
CD105+, CD45-/GlyA-
Маркеры не определены, остеогенная, адипогенная и хондрогенная дифферен-
цировочная способность Markers not identified, osteogenic, adipogenic and chondrogenic differentiation ability
CD105+, CD90+, CD44+, CD29+, CD166+, HLA-ABC+, CD34-, CD14-, CD45- и HLA-DR-, остеогенная, адипо-генная дифференцировочная способность Osteogenic, adipogenic differentiation ability CD105+, CD90+, CD44+, CD29+, CD73+, CD34-, CD45- и CD31
CD29+, CD73+, CD34-, CD45- и HLA-DR-
CD105+, CD90+, CD44+, CD29+, CD73+,
CD34-, CD45- и HLA-DRCD105+, CD90+, CD29+, CD34-, CD14-, CD45-, HLA-DR- и CD133-
Прилипание к пластику Adhesion to plastic
КМ BM
КМ
BM
КМ
BM
Прилипание к пластику Adhesion to plastic
Центрифугирование в градиенте фиколла, прилипание
к пластику Ficoll gradient centrifugation, adhesion to plastic
Получены из Центра выдачи МСК при Texas A&M Health
Science Center Retrieved from the Texas A&M Health Science Center MSC Issuance Center
CD90+, CD44+, CD29+, CD59+ CD11b-, CD45-
CD54+
CD105+, CD90+, CD44+, CD146+, CD140b+,
CD166+, CD31-, CD34- и CD45-, остеогенная, адипогенная дифференциро-вочная способность Osteogenic, adipogenic differentiation ability
CD105+, CD90+, CD44+, HLA-ABC+, Stro1+, CD11b-, CD45- и HLA-DR-, остеогенная, адипогенная и миогенная дифференцировочная способность Osteogenic, adipogenic and miogenic differentiation ability CD105+, CD90+, CD44+, CD29+, CD49c+, CD49f+, CD59+, CD166+, CD34-, CD36-, CD117- и CD45-, остеогенная, адипогенная и хондрогенная дифференцировочная способность Osteogenic, adipogenic and chondrogenic differentiation ability
Молочная железа Mammary gland
Молочная железа Mammary gland
Стимуляция Stimulation
Стимуляция Stimulation
Предстательная железа Стимуляция Prostate Stimulation
Предстательная железа Стимуляция Prostate Stimulation
Молочная железа Mammary gland
Молочная железа Mammary gland
Меланома Melanoma
Переход в CAF после воздействия клеток рака яичников "SKOV-3" Transition to CAF after exposure to ovarian cancer cells "SKOV-3" Переход в CAF после воздействия клеток РМЖ "MDA-MB-231" Transition to CAF after exposure to "MDA-MB-231" breast cancer cells
Переход в CAF после воздействия клеток РМЖ "MDA-MB-231" Transition to CAF after exposure to "MDA-MB-231" breast cancer cells
Супрессия Suppression
Супрессия Suppression
Супрессия при
введении в соотношении 3:1 с ЭК Suppression when administered in a 3:1 ratio with EC
Стимуляция после перехода
в CAF Stimulation after transition to CAF
Стимуция после перехода
в CAF Stimulation after transition to CAF
Стимуция после перехода
в CAF Stimulation after transition to CAF
<л
03
s»
09 а»
03 а» S3
се
а» 03
Е
га
09
Е
■
Примечание. ПК — пупочный канатик.
Note. BM — bone marrow, AT — adipose tissue, UC — umbilical cord, EC — endothelial cells.
<л Sä
03
Sk
03 ^
Ой а» S3
ее
03
E
ra
09
E
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Таблица 2. Исследования, предполагающие, что МСК ингибируют злокачественные гематологические новообразования, снижая пролиферацию опухолевых клеток in vitro [110]
Table 2. Studies suggesting that MSC inhibits malignant hematological neoplasm by reducing the proliferation of tumor cells in vitro [110]
Количество Соотношение МСК:
Источник МСК Клетки опухоли опухолевых клеток Number of tumor cells клетки опухоли Предполагаемый механизм
Source of MSС Tumor cells Ratio of MSCs: tumor cells Suggested mechanism
Эритролейкемия (FBL3), ОЛЛ Индукция ареста клеточного цикла
МСК КМ мыши (P388), В-лимфома (А20) 2 x 104 1:0,4; 1:1; 1:4; 1:10 и апоптоза клеток опухоли
Mouse MSC BM Erythroleukemia (FBL3), ALL (P388), B-lymphoma (A20) Induction of cell cycle arrest and apoptosis of tumor cells
Линия стромальных Индукция экспрессии специфичных
клеток КМ человека ОМЛ (U937, HL-60, генов, приводящей к блоку клеточного
(HFCL) HL-60/VCR) 2 x 104 - цикла
Human BM stromal cell AML (U937, HL-60, HL-60/VCR) Induction of the expression of specific genes
line (HFCL) leading to cell cycle blocking
МСК КМ человека Human BM MSC ХМЛ (BV173, K562), ОМЛ (KG1a), Т-ОЛЛ (Jurkat) CML (BV173, K562), AML (KG1a), T-ALL (Jurkat) 5 x 103 1:1; 1:5; 1:10; 1:100 Временный арест опухолевых клеток в фазе G1 Temporary arrest of tumor cells in the G1 phase
МСК КМ человека Human BM MSC ХМЛ (BV173, K562) CML (BV173, K562) 1 x 106 1:100 -
Регулировка экспрессии протеина,
МСК КМ человека и пациентов с ХМЛ ХМЛ (K562 и клетки пациента) 1:10 связанного с апоптозом, и активация сигнального пути Wnt
Human BM MSC and patients with CML CML (K562 and patient cells) Regulation of apoptosis-associatedprotein expression and activation of the Wnt signaling pathway
МСК КМ человека Human BM MSC ХМЛ (BV173), Т-ОЛЛ (Jurkat) CML (BV173), Т-ALL (Jurkat) 1 x 106 1:5; 1:10; 1:50; 1:100 Индукция ареста клеточного цикла лейкозных клеток Induction of cell cycle arrest in leukemic cells
МСК КМ пациентов с лейкемией BM MSC patients with leukemia ХМЛ (K562) CML (K562) 1 x 105 1:10 Индукция ареста клеточного цикла лейкозных клеток Induction of cell cycle arrest in leukemic cells
Активация р38 МАРК и индукция ареста
МСК КМ человека Human BM MSC ОМЛ (HL60) и ХМЛ (K562) AML (HL60) and CML (K562) 1 x 104 1:1; 1:5; 1:10 клеточного цикла лейкозных клеток Activation of p38 MAPK and induction of cell cycle arrest in leukemic cells
МСК КМ человека Human BM MSC ХМЛ (K562) CML (K562) 5 x 103 Использовался секрет МСК MSC secretion used Паракринный сигналинг Paracrine signaling
МСК КМ человека Human BM MSC ОМЛ (HL60) и ХМЛ (K562) AML (HL60) and CML (K562) 1 x 106 1:10 Секреция DKK-1 NANOG DKK-1 NANOG secretion
МСК КМ человека Human BM MSC ХМЛ (клетки пациента) CML (patient cells) 1 x 104 1:0,1; 1:1; 1:10 Продукция ИФ-а IFN-a products
МСК КМ человека Human BM MSC Т-ОЛЛ (Jurkat) T-ALL (Jurkat) 2 x 106 1:10 Активация сигнального пути Notch Activation of the Notch signaling pathway
острыйлимфоидныйлейкоз; ХМЛ — хронический миелоидныйлейкоз; ИФ — интерферон, МАРК — митоген-активированная acute myeloid leukemia, CML — chronic myeloid leukemia, IFN — interferon, MAPK — mitogen-activated
Примечание. ОЛЛ
протеинкиназа.
Note. ALL — acute lymphoid leukemia; AML protein kinase.
Кроме того, для достижения лучшего эффекта лечения клинические подходы должны будут использовать стратегии, направленные, в частности, на подавление диалога между МСК и раковыми клетками.
Роль в подавлении опухоли
В отличие от описанных выше исследований, имеются данные, свидетельствующие о том, что МСК также могут оказывать ингибирующее действие на
рост опухоли. Подавление роста опухоли отмечено при РМЖ [102], саркоме Капоши [6], модели гепа-томы [103] и меланомы [104]. Было обнаружено, что МСК человека, полученные из пуповины и ЖТ, имплантированные в мышиную модель метастазиро-вания РМЖ ингибируют метастазирование в легкие и уменьшают рост опухоли через поли(АДФ-рибо-за)-полимеразу (PARP) и каспазу-3, которые, в свою очередь, могли индуцировать апоптоз [102]. Однако
ЩЙЦ Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Лгио Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
1
ТОМ | VOL. 8 2021
Таблица 3. Исследования, предполагающие, что МСК воздействуют на злокачественные гематологические новообразования, снижая пролиферацию опухолевых клеток in vivo [110]
Table 3. Studies suggesting that MSC affect malignant hematological neoplasms by reducing the proliferation of tumor cells in vivo [110]
МСК MSC Клекти опухоли Tumor cells Количество опухолевых клеток Number of tumor cells Животное Animal Результаты Results Возможные механизмы Possible mechanisms
МСК КМ В-лимфома Мыши линии BALB/c BALB/c mice Ингибирование роста Ингибирование секреции IL-10
мыши (А20) 1 X 104 клеток лимфомы иммунной эвазии клеток лимфомы
Mouse MSC B-lymphoma Inhibition of lymphoma cell Inhibition of IL-10 secretion by
BM (A20 growth immune evasion of lymphoma cells
МСК КМ Лимфома (BJAB Ингибирование роста
человека and SKW6.4) 2 x 106 Мыши линии SCID клеток лимфомы Индукция апоптоза ЭК
Human BM Lymphoma (BJAB SCID mice Inhibition of lymphoma cell EC apoptosis induction
MSC and SKW6.4) growth
МСК ЖТ человека Human AT MSC ХМЛ (K562) CML (K562) 2 x 105 Мыши линии BALB/c-nu BALB/c-nu mice Ингибирование пролиферации клеток лейкемии Inhibition of leukemia cell proliferation Индукция ареста клеточного синеза секрецией DKK-1 Induction of arrest of cell synthesis by DKK-1 secretion
Примечание. ХЛЛ — хронический лимфоидный лейкоз. Note. CLL — chronic lymphoid leukemia.
МСК, полученные из КМ, ЖТ и пульпы зуба, функционально не идентичны, поэтому исследования с использованием МСК из других источников не могут быть воспроизведены с костномозговыми МСК [105, 106]. МСК представляют собой гетерогенную популяцию клеток, содержащую субпопуляции с различной способностью к дифференцировке [107]. Кроме того, было обнаружено, что МСК экспресси-руют маркеры эмбриональных стволовых клеток или плюрипотентности, которые различаются в зависимости от источника. Так, МСК, полученные из КМ, экспрессируют Oct4, Nanog, щелочную фосфатазу и SSEA-4; МСК ЖТ и дермы экспрессируют Oct4, Nanog, SOX2, щелочную фосфатазу и SSEA-4; в то время как кардиальные МСК экспрессируют Oct4, Nanog, SOX2 и SSEA-4 [108]. Поэтому в каждом исследовании важно рассмотреть источник МСК и методы, используемые для их выделения, и характеристики. В табл. 1 представлены экспериментальные методы, используемые для идентификации МСК в ключевых исследованиях. Существует явное расхождение между исследованиями в методах, используемых для выделения МСК, из которых только в некоторых применялся градиент центрифугирования. Кроме того, в каждом исследовании использовался свой набор критериев для характеристики изолированной популяции. Хотя преобладающими положительными маркерами являются CD105 и CD90, нет общей согласованности в молекулярной или фенотипической характеристиках МСК, использованных в каждом исследовании. Различия в методах изоляции и условиях роста могут благоприятствовать определенным субпопуляциям, и будущие исследования в этой области должны акцентироваться на методах изоляции и условиях роста для повышения точности характеристик, использующихся в эксперименте популяций стромальных клеток.
K. Otsu et al. показали, что мышиные МСК КМ оказывают цитотоксическое действие на опухоль
в мышиной модели меланомы за счет высвобождения активных форм кислорода при контакте с ЭК, присутствующими в капиллярах. Это индуцировало апоптоз ЭК и уменьшало рост опухоли. Однако цито-токсический эффект МСК наблюдался только при имплантации в высоких концентрациях. МСК, посеянные на капилляры, полученные из ЭК, в матригеле вызывали цитотоксический эффект при соотношении ЭК и МСК 1:1 или 1:3. Цитотоксичность уменьшалась при снижении количества МСК на порядок [104] и, учитывая, что при раке предстательной железы МСК составляли только 0,01—1,1 % опухоли, эксперименты с использованием высокого соотношения МСК могут не влиять на микроокружение опухоли in vivo [109]. Эти данные могут объяснить разницу в результатах, наблюдаемых в исследованиях, показывающих стимулирование МСК роста опухоли. Другое объяснение противоположных результатов состоит в том, что подобно макрофагам существует поляризация МСК в ответ на секретируемые опухолью факторы, которые побуждают клетки либо к стимулирующей, либо к подавляющей опухоль функции [72].
Существует также ряд исследований противоопухолевого действия МСК на злокачественные новообразования системы кроветворения (табл. 2, 3).
Вследствие многообразия механизмов, благодаря которым МСК осуществляют весь спектр своих действий, часть их свойств, которые могут относиться и к проопухолевым, может стать средством для борьбы с раком. Так, способность МСК к хоумингу и приживлению в злокачественных тканях наряду с другими их свойствами делает МСК идеальным клеточным транспортом для доставки противоопухолевых препаратов, улучшая их биодоступность. Стратегии по превращению МСК в клеточный транспорт антираковых лекарств можно разделить на 2 типа. Первая стратегия представляет собой негенетическую модификацию МСК, например, их загрузка наночастицами или пре-
<л Sä
09
S» 09 а»
09
S3
се
а» 09
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
ra
09
E
паратами, 2-я — генетическая модификация МСК для индукции экспрессии противораковых белков или генов самоубийства.
Поглощение и высвобождение химиотерапевти-ческих агентов мезенхимальными мультипотентными стромальными клетками
Поскольку МСК относительно устойчивы к цитостатическим и цитотоксическим химиотера-певтическим средствам, они могут быть загружены лекарственными препаратами и использованы для таргетной противоопухолевой терапии. Один из способов сделать это — растворить активные соединения в культуральной среде МСК. МСК могут включать противоопухолевые препараты в цитоплазму и высвобождать их в культуральную среду зависимым от времени образом. A. Pessina et al. показали, что МСК могут результативно захватывать такие химиотерапев-тические препараты, как доксорубицин, паклитаксел (PTX) и гемцитабин, и высвобождать их в активной форме, что приводит к ингибированию роста опухолевых клеток in vitro [111—113]. На мышиной модели лейкозного ксенотрансплантата авторы продемонстрировали, что PTX-примированные МСК оказывают сильное противоопухолевое действие, ингибируя пролиферацию опухолевых клеток и васкуляризацию неоплазии. Противоопухолевое воздействие при-мированных МСК в настоящее время изучается на различных типах раковых клеток. Среди прочего A. Bonomi et al. продемонстрировали в 3D-динами-ческой культуральной системе in vitro, что PTX-МСК подавляют рост клеток миеломы человека [114]. МСК также могут доставлять наночастицы (НЧ), загруженные лекарственными препаратами, к специфическим мишеням. Первоначальные исследования представили роль МСК, нагруженных магнитными и флуоресцентно мечеными НЧ в диагностике [115]. M. Roger et al. показали, что кумарин-6-окрашенные полимолочнокислые НЧ (PLA-NPs) и липидные нанокапсулы (LNCs) эффективно поглощаются МСК в зависимом от концентрации и от времени способом, не влияя на жизнеспособность и дифференцировку МСК [116]. Эти результаты побудили использовать НЧ, нагруженные противоопухолевыми соединениями, в стратегиях доставки лекарств на основе МСК. Первоначально НЧ были разработаны для облегчения адресной доставки лекарств путем увеличения стабильности препарата; защиты нуклеотидов от деградации, что облегчает их поступление в ядро; и пролонгирования действия доставляемого препарата, позволяя снизить дозу и возможное уменьшение побочных эффектов. Однако их иммуногенность и неравномерное внутриопухолевое распределение (из-за плотной сети коллагена и высокого давления интерстициальной жидкости в опухолевой среде) часто ограничивают их терапевтический потенциал и клиническое применение [117]. Тем не менее использование МСК в качестве клеточных носителей
для НЧ, нагруженных лекарственными препаратами, может быть эффективным вариантом преодоления ограничений в биораспределении НЧ. МСК могут обойти активацию иммунной системы против НЧ, и поскольку МСК обладают способностью мигрировать в опухолевую ткань, они могут обеспечить проникновение НЧ в ядро опухоли [78]. Клеточное поглощение НЧ может быть опосредовано различными механизмами, включая пассивный транспорт и активный эндоцитоз [118]. Интернализация НЧ МСК может быть облегчена рецепторно-медииро-ванным поглощением, а также зависит от скорости пролиферации клеток, времени воздействия и условий культивирования МСК [119]. Для преодоления недостаточной лекарственной нагрузки МСК НЧ могут быть связаны с клеточной мембраной МСК ковалентной конъюгацией или физической ассоциацией, полученной в результате электростатических и гидрофобных взаимодействий [120]. Кроме того, были также разработаны «умные» НЧ, контролирующие высвобождение лекарственного средства в опухолевых или внешних условиях, таких как высокая температура, низкий уровень рН, наличие ферментов и свет [121, 122]. T. Sadhukha et al. продемонстрировали эффективную, нацеленную на опухоль стратегию, которая состояла в инженерии МСК для переноски полилактид-ко-гликолидных (PLGA) НЧ, загруженных PTX. В этом исследовании МСК показали как концентрация-зависимую, так и время-зависимую абсорбцию НЧ, при незначительном влиянии на ключевые особенности МСК и дозозависимую цито-токсичность в клетках рака легких и яичников как in vitro, так и in vivo [119]. В модели ортотопической опухоли легких B. Layek et al. продемонстрировали хоуминг МСК, переносящих PTX-загруженные НЧ в опухолевых тканях, с созданием хранилища препарата в клетке с постепенным высвобождением препарата. Лечение МСК с PTX-НЧ привело к адекватному снижению роста опухоли, повышению выживаемости животных, и более низкой токсичности по сравнению с терапией раствором PTX или свободными PTX-НЧ, несмотря на значительно более низкие дозы PTX [123]. Большинство описанных ранее стратегий нано-инженерии зависят от простого эндоцитоза инкапсулированных лекарственными препаратами НЧ в МСК. Быстрый экзоцитоз интернализованных НЧ может привести к адекватной нагрузке и удержанию лекарственных препаратов. Для увеличения лекарственной загрузки МСК G. Moku et al. разработали PLGA НЧ, конъюгированные с клеточно-проника-ющим пептидным трансактиватором транскрипции (TAT). Было обнаружено, что функционализация ТАТ усиливает внутриклеточное поглощение и удержание НЧ в МСК. Кроме того, лечение МСК, несущими TAT-функционализированные НЧ, нагруженные PTX, привело к значительному ингибированию роста опухоли и более высокой выживаемости в мышиной ортотопической модели рака легкого по сравнению со
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
свободным лекарственным средством или препаратом на основе инкапсулированных НЧ [124]. В дополнение к стратегиям доставки химических НЧ недавно в качестве новых инструментов доставки на основе МСК появились биологические НЧ.
Генетическая модификация мезенхимальных муль-типотентных стромальных клеток для таргетирования рака
При генетической модификации МСК обычно используются вирусные векторы, в частности ретро-вирусные, лентивирусные или аденоассоциирован-ные вирусные векторы, а также ДНК-плазмиды [125]. Выбор генетической модификации определяется целью и мишенью терапии.
Гены «самоубийства» и мезенхимальные мультипо-тентные стромальные клетки
Один из подходов к лечению рака включает доставку генов «самоубийства» с помощью МСК. После генетической манипуляции с соответствующим вирусным вектором МСК могут продуцировать специфические ферменты, которые превращают нетоксичные пролекарства в активные производные [126]. Пролекарства вводят системно после внутривенной инфузии генномодифицированных МСК. МСК проникают к опухолям и превращают эти пролекарства в цитотоксические метаболиты внутри неопластической ткани, тем самым сводя к минимуму токсичность вне мишени. Основным преимуществом этого противоопухолевого подхода является усиление токсичности препарата через эффект «свидетеля», который приводит к гибели соседних клеток-мишеней из-за косвенных эффектов, вызванных такими МСК. Цитотоксический эффект, оказываемый активированным пролекарством, дополнительно способствует высвобождению токсических веществ, которые активируют иммунные клетки, включая цитотоксические Т-клетки и макрофаги, приводя к более эффективной гибели рака [126]. Продукция метаболитов препарата также является высокотоксичной для самих МСК; они погибают, снижая отдаленный риск побочных эффектов (например, трансформации или протуморогенных эффектов), связанных с длительным присутствием МСК (находящихся в опухоли или нет) у пациентов в конце лечения. Препараты с коротким периодом полувыведения или высокой системной токсичностью, такие как ганцикловир (ОСУ) или 5-фторурацил (5-Би), могут быть идеальными кандидатами для ген-нонаправленной ферментативной пролекарственной терапии. Для этих агентов системная концентрация, необходимая для терапевтического эффекта, значительно превышает переносимую дозу. Доставка агента непосредственно в опухоль позволила бы получить длительный эффект без токсичности, наблюдаемой при системной доставке [127]. Наиболее распространенными энзимоподобными комплексами, используемыми в комбинации с МСК для воздействия на
различные опухоли, являются тимидинкиназа вируса простого герпеса, связанная с GCV (HSV-TK/GCV система), и дрожжевая цитозиндезаминаза (CD) с 5-фторцитозином (5-FC) [128, 129]. Полученные из ЖТ МСК, модифицированные для экспрессии дрожжевой CD, полученные в комбинации с 5-FC, значительно ингибируют рост рака толстой кишки у иммунокомпрометированных мышей [128]. При таком подходе после хоуминга МСК в опухолевой ткани CD, продуцируемой МСК, преобразует 5-FC в 5-FU, опухолевый химиотерапевтический агент, который затем может диффундировать в опухолевую ткань. Совместное введение CD-экспрессирующих МСК и 5-FC также было эффективным при лечении меланомы и рака предстательной железы человека на моделях ксенотрансплантата мыши [130, 131]. Аналогичным образом было показано, что TRAIL (TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз) и HSV-TK-модифицированные МСК в присутствии GCV значительно снижают рост опухоли и повышают выживаемость у мышей с высокозлокачественной мультиформной глиобластомой (GBM) [132].
Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки, доставляющие биоактивные молекулы
Генетические модификации МСК также могут быть использованы для индуцирования экспрессии противоопухолевых биоактивных молекул. В 2002 г. МСК впервые были использованы для адресной доставки ИФ-р в доклинической модели меланомы человека in vivo [133]. МСК, несущие ИФ-р, вводили мышам с опухолью, вызывая значительное снижение ее роста и увеличение выживаемости по сравнению с контрольной группой. Кроме того, авторы продемонстрировали, что после внутривенной инъекции модифицированные МСК эффективно мигрировали и внедрялись в метастазы легких, доставляя ИФ-р в опухоли. В дополнение к ИФ-р в доклинических исследованиях были реализованы другие терапевтические гены, кодирующие регуляторные белки и иммуномодулирующие цитокины, такие как ИФ (ИФ-а, ИФ-р, ИФ-у), IL (IL-2, IL-12, IL-15, IL-18) и хемокины (например, CX3CL1), а также молекулы с проапоптотическими функциями (связанный с фактором некроза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд —TRAIL), антиангиогенным действием (аль-фа-1 антитрипсин, NK4, VEGFR1) и другими свойствами (например, TNF-а, HNF-4a) [134]. Есть 2 преимущества использования генов, кодирующих эти молекулы: во-первых, эти белки могут действовать непосредственно на опухолевые клетки, блокируя их пролиферацию или индуцируя апоптоз; и, во-вторых, из-за своей физиологической роли в иммунном ответе они могут потенцировать воспалительную реакцию хозяина через взаимовлияние с лейкоцитами, инфильтрирующими микроокружение опухоли. IL-12, высвобождаемый модифицированными МСК, не только оказывает прямое противоопухолевое дей-
<л
03
S» 09 а»
03 а» S3
се
а» 03
Е
га
09
Е
щ»щц Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
оз ^
S3 ее
03
E
ra
09
E
ствие у мышей с меланомой, раком легких и гепато-мой, но также активирует цитотоксические лимфоциты и NK-клетки, тем самым значительно уменьшая метастазирование [135]. Аналогичные результаты были получены на мышиных моделях глиомы человека, рака почки и саркомы Юинга [136—138]. МСК ПК с усиленной экспрессией гена IL-15 значительно подавляли рост опухоли поджелудочной железы у мышей и стимулировали накопление NK-клеток и CD8+ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли, тем самым поддерживая противоопухолевый иммунный ответ [139]. Один из наиболее перспективных противоопухолевых цитокинов — это TRAIL, который избирательно индуцирует апоптоз в раковых клетках, а не в большинстве нормальных клеток. TRAIL является лигандом для рецепторов смерти, которые обычно сверхэкспрессируются на мембране опухолевых клеток. В опухолевых клетках TRAIL может индуцировать каспазо-опосредованный апоптоз путем связывания со своими рецепторами рецепторов смерти 4 (DR4) и 5 (DR5) [140]. МСК проявляют устойчивость к TRAIL из-за низкой экспрессии как DR4, так и DR5 [141]. Кроме того, можно последовательно выделить и модифицировать МСК из ЖТ человека с помощью минимально инвазивных хирургических процедур [142, 143]. Ген дикого типа, кодирующий мембраносвязанный TRAIL, а также модифицированные экспрессирующие растворимые лигандные формы кассеты, были использованы в терапевтических стратегиях на основе МСК, демонстрируя противоопухолевые эффекты in vitro и in vivo на самых разнообразных солидных новообразованиях человека, в том числе раке легких, раке поджелудочной железы, глиобластоме, саркоме и гепатоцеллюлярной карциноме [144-147].
Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки и онколитические вирусы
В дополнение к производству терапевтических молекул МСК также использовались в качестве носителей и усилителей для доставки онколитических вирусов в опухолевые участки. Онколитический вирус -это ослабленный вирус, который может инфицировать и убивать раковые клетки. После заражения раковые клетки разрушаются онколизисом, высвобождая новые инфекционные вирусные частицы, которые могут стимулировать провоспалительный процесс в окружении для противодействия иммунному уклонению злокачественных клеток. В этом смысле онколитические вирусы не только вызывают прямое разрушение опухолевых клеток, но и стимулируют противоопухолевый иммунный ответ хозяина, помогающий уничтожить оставшуюся опухоль. Большинство доступных онколитических вирусов сконструированы таким образом, чтобы увеличить тропизм опухоли и снизить вирулентность для нене-опластических клеток хозяина. Ряд таких вирусов, включая аденовирус, реовирус, вирус кори, вирус простого герпеса, вирус Ньюкаслской болезни и вирус
осповакцины, был клинически протестирован в качестве онколитических агентов [148]. При системном введении онколитических вирусов иммунные клетки хозяина распознают вирусы как «не свои» и уничтожают их до того, как они достигают места опухоли. Аутологичные МСК, однако, не распознаются иммунной системой хозяина как чужеродные, таким образом, МСК, инкорпорировавшие онколитические вирусы, могут достигать опухоли без серьезных ограничений [149]. По этой причине введение МСК, инфицированных онколитическим аденовирусом, продемонстрировало лучшие противоопухолевые эффекты и повышенную выживаемость по сравнению с прямой доставкой онколитического аденовируса в моделях ксенотрансплантата рака яичников, глиомы и метастатического рака легких [150]. Этот эффект был обусловлен МСК-опосредованной защитой онколитического вируса от иммунной системы хозяина и транспортировкой вирусных частиц к месту локализации опухоли, как это было продемонстрировано на моделях глиомы человека, меланомы, РМЖ, метастазов в легкие и рака печени [151, 152].
Улучшение направленной доставки терапевтического препарата к опухоли мезенхимальными мультипотент-ными стромальными клетками
При местном введении клетки могут теряться из-за вымывания, гибели или иммунного отторжения [153]. Для системной доставки возможность хоуминга МСК была продемонстрирована для нескольких опухолей, в том числе глиом [154], молочной железы [155], толстого кишечника [156], яичников [157], а также карциномы легких [144]. Однако лишь небольшое количество системно вводимых МСК эффективно достигает целевого участка [158]. Это говорит о том, что для гарантии того, что достаточное количество МСК достигнет места повреждения, необходимо более высокое абсолютное число клеток. Следовательно, необходимы новые методы таргетирования для улучшения приживления МСК и повышения терапевтической эффективности при одновременном снижении количества необходимых клеток и минимизации побочных эффектов. МСК поддаются различным стратегиям таргетирования, включая физические, физиологические и биологические методы, направленные на повышение их концентрации в целевом участке [159]. Физическое таргетирование включает в себя использование либо хирургических процедур, либо направляющих стратегий, таких как катетеры или внешние магниты, для помещения клеток непосредственно в то место, где требуется терапия [159—162]. В качестве альтернативы терапевтические клетки могут быть удержаны в матрицах или устройствах, которые сохраняют клетки в месте трансплантации [159]. В последнее время разрабатываются стратегии биологического таргетирования для удовлетворения потребности в более точном воздействии при системной инфузии МСК, особенно при широком распространении патологии, как, например, при
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
метастазировании [163]. Она включает в себя подходы, направленные на улучшение хоуминга МСК, специфичности связывания с тканью-мишенью и удержания внутри окружения мишени. Были разработаны различные стратегии манипулирования потенциалом хоуминга МСК, включая модификацию условий культивирования для повышения экспрессии связанных с хоумингом молекул, инженерию клеточной мембраны для увеличения хоуминга и манипулирование тканью-мишенью для лучшего рекрутирования МСК [158]. Эктопическая экспрессия компонентов механизма миграции, таких как CXCR1, значительно улучшала тропизм МСК к глиомам, секретирующим высокие уровни IL-8 [164]. Кроме того, радиация усиливает воспалительную сигнализацию в раковом очаге и может быть использована для улучшения специфической для этого участка миграции МСК [14]. Параллельно с усилиями по улучшению хоу-минга МСК исследователи разрабатывают методы повышения сродства МСК к участку-мишени. Большинство работ над стратегиями таргетирования опухолей, основанными на аффинности, были проделаны в области адоптивной иммунотерапии, в которой была достигнута самая высокая связывающая способность благодаря иммунным молекулам, таким как Т-клеточные рецепторы (TCRs) и их производным, а также химерным антигенным рецепторам (CARs)
[165]. Аффинное клеточное таргетирование также недавно было применено к МСК для дальнейшей оптимизации их потенциала локализации опухоли
[166]. I.V. Balyasnikova et al. генетически модифицировали МСК, чтобы экспрессировать искусственный рецептор (AR), распознающий EGFRvIII. Это позволило МСК специфически нацелиться на клетки мультиформной глиобластомы (GBM), экспресси-рующие EGFRvIII, мутированную форму EGFR, который не присутствует в здоровых тканях, но имеет высокую распространенность в GBM. Сохранение модифицированных МСК в экспрессирующей EGFRvIII GBM было значительно выше по сравнению с немодифицированными МСК [167]. Аналогично S. Komarova et al. показали, что модификация поверхности МСК с помощью AR, который связывается с erbB2, увеличивает приживление и присутствие МСК в erbB2-позитивных опухолях яичников [157]. Однако доказательства, подтверждающие целенаправленную доставку противоопухолевых молекул МСК, экспрессирующими AR, остаются скудными. Применяя стратегии, используемые для перенаправления специфичности лимфоцитов с помощью CARs или биспецифических адаптеров, группа G. Golinelli объединила аффинность и цитотоксичность путем генетической модификации терапевтического MSC-TRAIL для экспрессии AR против дисиалоган-глиозида GD2. Таргетинг на основе GD2 позволяет специфически направлять доставляющие TRAIL МСК на GD2-экспрессирующие раковые клетки, усиливая их адгезию к опухолевым клеткам. При разработке такой противоопухолевой стратегии на основе CAR
было необходимо достичь сайт-специфичного и длительного удержания МСК в ложе опухоли, тем самым эффективно доставляя проапоптотические молекулы TRAIL к GD2-экспрессирующим опухолям [166]. Комбинаторное таргетирование недавно было применено A.I. Segaliny et al., которые произвели МСК, экспрессирующие гликопротеин лиганд-1 Р-селекти-на (PSGL-1)/Сиалил-Льюис X (SLEX) вместе с модифицированными версиями CD и остеопротегерина (OPG) для лечения костных метастазов РМЖ [168]. Доставка МСК к костям была улучшена за счет взаимодействия между PSGL-1/SLEX и селектинами на активированных ЭК, мегакариоцитах и тромбоцитах в микроокружении опухоли. Оказавшись в опухолевой нише, модифицированные МСК индуцировали локальное уничтожение рака с помощью системы генов «самоубийства» CD/5-FC и снижали остеолиз путем экспрессии модифицированная ОПГ. Также заслуживает внимания технология, разработанная Y. Zhu et al., направленная на одновременное нацеливание на пути пролиферации и клеточной гибели опухолевых клеток с использованием МСК вооруженных бифункциональной молекулой, состоящей из НЧ, нацеленной на EGFR (Enb) и TRAIL [169]. EGFR является отличной мишенью, поскольку он обычно сверхэкспрессируется и/или изменяется в опухоли, что приводит к аномальной клеточной пролиферации и активации путей, способствующих выживанию. Авторы показали, что бифункциональная молекула Enb-TRAIL одновременно воздействует как на EGFR, так и на DR5 на поверхности опухолевых клеток, что приводит к усилению апоптотического сигнала и оказывается более эффективным, чем комбинированное лечение Enb и TRAIL. Используя модель ортотопиче-ской резекции первичной глиобластомы, они показали, что лечение in vivo инкапсулированными Enb-TRAIL МСК снижает рост опухоли и значительно увеличивает выживаемость мышей с опухолью. Хотя каждый из вышеупомянутых подходов к таргетирова-нию опухоли индивидуально улучшает доставку МСК, вероятно, для повышения эффективности и специфичности клеточной терапии рака потребуется комбинация различных подходов к таргетированию.
Мезенхимальные мультипотентные стромальные клетки и рак в клинике: мы уже там?
Для изучения МСК и их возможного вклада в лечение рака было инициировано несколько исследований (табл. 4). Однако только 4 из них используют МСК в качестве противоопухолевых средств. Среди этих исследований — КИ фазы I/II TREAT-ME1 в целях оценки безопасности и эффективности МСК, доставляющих тимидин-киназу вируса простого герпеса под контролем промотора CCL5 [170]. Доклинические исследования показали снижение роста опухоли на моделях гепатоцеллюлярного рака и рака поджелудочной железы, а также уменьшение числа метастазов [171]. Пациенты, включенные в исследование, страдали прогрессирующей, рецидивирующей
<л
03
S» 09 а»
03 а» S3
се
а» 03
Е
га
09
Е
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
ra
09
E
Таблица 4. КИМСК, нацеленные на солидные опухоли [172] Table 4. Clinical trials of MSC targeting solid tumors [172]
Терапевтическая опция Therapeutic option Цель Goal Ссылка Reference
МСК-тимидин-киназа вируса простого герпеса MSC-thymidine kinase of herpes simplex virus Рак желудочно-кишечного тракта Gastrointestinal cancer [170, 171]
МСК-TRAIL MSC-TRAIL Немелкоклеточный рак легких Non-small cell lung cancer [173]
МСК-ИФ-р Рак яичников [174]
MSC-IFN-p Ovarian cancer
МСК-MV-NIS Рак яичников [175]
MSC-MV-NIS Ovarian cancer
или метастатическои аденокарциномои желудочно-кишечного тракта или гепатопанкреатобилиарноИ системы. Протокол КИ включает внутривенное введение HSV-TK-модифицированных МСК с последующим повторным введением GCV. Интересно, что эта технология основана на CCL5, хемокине, продуцируемом МСК при контакте с опухолевыми клетками, которыИ позволяет активировать промотор CCL5, приводящий в деИствие гены HSV-ТК только в МСК, инфильтрирующих опухоль, ограничивая экспрессию пролекарство-превращающего фермента в микроокружении опухоли. Эта селективная активация была введена для уменьшения системных побочных эффектов. В качестве первичной конечной точки была взята демонстрация приемлемой безопасности и переносимости применяемой комбинированной клеточной и генной терапии [170]. Продолжающееся КИ I фазы изучает наилучшую калиброванную дозу и побочные эффекты МСК КМ, нагруженных онколитическим аденовирусом DNX-2401, у пациентов, страдающих рецидивирующей GBM, глиосаркомой или анапластической астроцито-мой изоцитратдегидрогеназы 1 (IDH1) дикого типа. DNX-2401 (Delta-24-RGD; 1а8аёепо1игеу)-опухолесе-лективный онколитический аденовирус.
В этом КИ приняли участие 36 пациентов, которые находятся под наблюдением для определения максимальной переносимой дозы и местной/системной токсичности [176]. В 2017 г. было объявлено о проведении КИ I/II фазы (TACTICAL), предназначенного для оценки безопасности и противоопухолевой активности аллогенных МСК-TRAIL в сочетании с химиотерапией у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого [173]. В I фазе пациенты получали традиционную химиотерапию в 1-й день, а затем МСК-TRAIL на во 2-й день. Каждый пациент прошел 3 цикла лечения с интервалом в 21 день. Фаза I была разработана для оценки безопасности и определения рекомендуемой дозы II фазы (RP2D) МСК-TRAIL в сочетании с химиотерапией. На 2-м этапе этого исследования, которое является двойным слепым, пациенты будут рандомизированы в экспериментальную и контрольную группы. Все зарегистрированные пациенты будут получать химио-
терапию в первый же день. Однако пациенты, рандомизированные в экспериментальную группу, получат RP2D МСК-TRAIL во 2-й день, в то время как контрольная группа примет плацебо. Целью II фазы будет определение переносимости и эффективности лечения препаратом МСК-TRAIL в сочетании с традиционной химиотерапией. Таким образом, TACTICAL -ключевое испытание для проверки потенциала МСК-TRAIL стать клеточной терапией для пациентов с прогрессирующим раком легких. Был объявлен аналогичный терапевтический подход с использованием МСК для лечения PDAC (аденокарцинома поджелудочной железы). В этом исследовании растворимый тримерный и мультимерный вариант TRAIL (sTRAIL) пролонгированно высвобождался МСК ЖТ и индуцировал апоптоз [177]. sTRAIL, продуцируемый МСК ЖТ, инфильтрировавший строму опухоли, значительно ингибировал рост опухоли in vivo: наблюдалось значительное снижение массы опухоли и цитокератин-7-позитивных клеток, а также антиан-гиогенный эффект. В 2018 г. B. Layek et al. исследовали применение МСК, несущих химиотерапевтически загруженные НЧ, в качестве клеточных носителей лекарственных средств. Цель состояла в том, чтобы создать клеточное хранилище лекарств, способное мигрировать в опухоли и высвобождать препарат в течение длительного периода времени [123]. Два зарегистрированных КИ исследуют МСК для лечения рака яичников. Первое из них - КИ I фазы для проверки безопасности и определения максимально переносимой дозы модифицированных МСК КМ, продуцирующих ИФ-р, которые могут быть назначены пациенткам с раком яичников [174]. Второе — это КИ I/II фазы с использованием МСК ЖТ, инфицированных штаммом вируса кори Эдмонстона, генетически модифицированным для производства натрий-йод симпортера (MVNIS) для лечения пациенток с рецидивирующим раком яичников. На 1-м этапе в этом исследовании будет определена максимальная переносимая доза, а II фаза будет состоять из внутрибрюшинной инфузии только MVNIS или МСК, модифицированных MVNIS. Успешное 5-летнее наблюдение может привести к одобрению клинического применения МСК, несущих убивающие опухоль вещества непосредственно в раковые клетки яичников [175]. В заключение можно сказать, что использование МСК для лечения рака является перспективным вариантом. МСК-опосредованная доставка генов, белков, онколитических вирусов или малых молекул в клинике позволит воспользоваться возможностями МСК быть модифицированными и доставлять грузы. В то же время необходимы исследования в области миграции/персистенции МСК в опухоли, чтобы, возможно, преодолеть пределы неспецифического хоуминга, а потенциал комбинирования клеток с химиотерапевтическими агентами даст начало и напишет новые главы лечения онкологических заболеваний.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
Заключение
В данной работе были рассмотрены 2 стороны такого важного предмета, связанного с применением МСК, как безопасность, и в частности онкологическая безопасность. Являясь в определенной степени универсальным регулятором процессов в челевече-ском организме, МСК, как логично можно предположить, будут оказывать свое действие и на клетки опухоли. Причем это воздействие может быть как активирующим, так и угнетающим, и полной ясности, от чего это зависит, у нас пока нет.
Большинство исследований проонкогенного действия МСК, как изложено выше, проводились на животных моделях, и, несмотря на большое количество подтверждающих проопухолевое действие МСК, необходимо учитывать несколько аспектов.
1. Исследования in vitro и животные модели, особенно ксено-модель, не передают все многообразие межклеточных взаимодействий в организме.
2. Кариотип человека более стабилен, чем кариотип мыши [178].
3. Предположения, что длительное культивирование МСК человека может привести к спонтанной онкотрансформации, на сегодняшний день не получили убедительных доказательств, а ряд публикаций был отозван из-за контаминации культуры линией «бессмертных» клеток HeLa [179]. Кроме того, было показано, что к развитию мутаций в культуре человеческих МСК приводит воздействие туморогенных факторов [180].
4. Ну и, конечно, тот факт, что подавляющее большинство КИ с вовлечением десятков тысяч пациентов и последующим наблюдением в течение уже более 10 лет позволяет смотреть в будущее развитие клеточных технологий с оптимизмом.
Тем не менее исследования необходимы для понимания механизмов взаимодействия МСК—опухоль как для обеспечения безопасности регенеративной терапии, основанной на использовании клеточных продуктов, так и для создания новейших методов лечения, как в этой работе было показано на примере МСК и онкологических заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Wang Y., Chen X., Cao W., Shi Y. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications.
Nat Immunol 2014;15(11):1009-16. doi: 10.1038/ni.3002.
2. da Silva Meirelles L., Fontes A.M., Covas D.T., Caplan A.I Mechanisms involved in the therapeutic properties of mesenchymal stem cells. Cytokine Growth Factor Rev 2009;20(5-6):419-27.
doi: 10.1016/j.cytogfr.2009.10.002.
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=mesenchymal+stem+cell&Sea rch=Apply&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&recrs=e&age_v=&gn dr=&type=&rslt=&phase=2&phase=3 (Date of access - 02.03.2021).
4. Phinney D.G., Galipeau J., Krampera M., Martin I., Shi Y., Sensebe L. MSCs: science and trials. Nat Med 2013;19(7):812. doi: 10.1038/nm.3220.
5. Elzaouk L., Moelling K., Pavlovic J. Anti-tumor activity of mesenchymal stem cells producing IL-12 in a mouse melanoma model. Exp Dermatol 2006;15(11):865-74. doi: 10.1111/j.1600-0625.2006.00479.x.
6. Khakoo A.Y., Pati S., Anderson S.A., Reid W., Elshal M.F., Rovira I.I., Nguyen A.T., Malide D., Combs C.A., Hall G., Zhang J., Raffeld M., Rogers T.B., Stetler-Stevenson W., Frank J.A., Reitz M., Finkel T. Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma. J Exp Med 2006;203(5):1235-47.
doi: 10.1084/jem.20051921.
7. Karnoub A.E., Dash A.B., Vo A.P., Sullivan A., Brooks M.W., Bell G.W., Richardson A.L., Polyak K., Tubo R., Weinberg R.A. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promote breast cancer metastasis. Nature 2007;449(7162):557-63. doi: 10.1038/nature06188.
8. Ridge S.M., Sullivan F.J., Glynn S.A. Mesenchymal stem cells: key players in cancer progression. Mol Cancer 2017;16(1):31.
doi: 10.1186/s12943-017-0597-8.
9. Ghaderi A., Abtahi S. Mesenchymal Stem Cells: Miraculous Healers or Dormant Killers? Stem Cell Rev Rep 2018;14(5):722-33.
doi: 10.1007/s12015-018-9824-y 3.
10. Lazennec G., Jorgensen C. Concise review: adult multipotent stromal cells and cancer: risk or benefit? Stem Cells 2008;26(6):1387-94.
doi: 10.1634/stemcells.2007-1006.
11. Lazennec G., Lam P.Y. Recent discoveries concerning the tumor -mesenchymal stem cell interactions. Biochim Biophys Acta 2016;1886(2):290-9. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.10.004.
12. Chavey C., Bibeau F., Gourgou-Bourgade S., Burlinchon S, Boissiere F., Laune D., Roques S., Lazennec G. Estrogen-receptor negative breast cancers exhibit a high cytokine content. Breast Cancer Res 2007;9(1):R15. doi: 10.1186/bcr1648.
13. Lazennec G., Richmond A. Chemokines and chemokine receptors: new insights into cancer-related inflammation. Trends Mol Med 2010;16(3):133-44. doi: 10.1016/j.molmed.2010.01.003.
14. Klopp A.H., Spaeth E.L., Dembinski J.L.,Woodward W.A., Munshi A., Meyn R.E., Cox J.D., Andreeff M., Marini F.C. Tumor irradiation increases the recruitment of circulating mesenchymal stem cells into the tumor microenvironment. Cancer Res 2007;67(24):11687-95.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-1406.
15. Menon L.G., Picinich S., Koneru R., Gao H. , Lin S.Y., Koneru M., Mayer-Kuckuk P., Glod J., Banerjee D. Differential gene expression associated with migration of mesenchymal stem cells to conditioned medium from tumor cells or bone marrow cells. Stem Cells 2007;25(2):520-8. doi: 10.1634/stemcells.2006-0257.
16. Kim D.S., Kim J.H., Lee J.K., Choi S.J., Kim J.S., Jeun S.S., Oh W., Yang Y.S., Chang J.W. Overexpression of CXC chemokine receptors is required for the superior glioma-tracking property of umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2009;18(3):511-9. doi: 10.1089/scd.2008.0050.
17. Dwyer R.M., Potter-Beirne S.M., Harrington K.A., Lowery A.J., Hennessy E., Murphy J.M., Barry F.P., O'Brien T., Kerin M.J. Monocyte chemotactic protein-1 secreted by primary breast tumors stimulates migration of mesenchymal stem cells. Clin Cancer Res 2007;13(17):5020-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0731.
18. Xu S., Menu E., De Becker A., Van Camp B., Vanderkerken K., Van Riet I. Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells are attracted by multiple myeloma cell-produced chemokine CCL25 and favor myeloma cell growth in vitro and in vivo. Stem Cells 2012;30(2):266-79. doi: 10.1002/stem.787.
19. Lejmi E., Perriraz N., Clement S., Morel P., Baertschiger R., Christofilopoulos P., Meier R., Bosco D., Buhler D.H., Gonelle-Gispert G. Inflammatory Chemokines MIP-1delta and MIP-3alpha Are Involved in the Migration of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells Induced by Hepatoma Cells. Stem Cells Dev 2015;24(10):1223-35.
doi: 10.1089/scd.2014.0176.
20. Lourenco S., Teixeira V.H., Kalber T., Jose R.J., Floto R.A., Janes S.M. Macrophage migration inhibitory factorCXCR4 is the dominant chemotactic axis in human mesenchymal stem cell recruitment to tumors. J Immunol 2015;194(7):3463-74.
doi: 10.4049/jimmunol.1402097.
21. Haga H., Yan I.K., Takahashi K., Wood J., Zubair A., Patel T. Tumour cell-derived extracellular vesicles interact with mesenchymal stem cells
<л
09
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
re 09
E
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
re 09
E
to modulate the microenvironment and enhance cholangiocarcinoma growth. J Extracell Vesicles 2015;4:24900. doi: 10.3402/jev.v4.24900.
22. Coffelt S.B., Marini F.C., Watson K., Zwezdaryk K.J., Dembinski J.L., LaMarca H.L., Tomchuck S.L., zu Bentrup K.H., Danka E.S., Henkle S.L., Scandurro A.B. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(10):3806-11.
doi: 10.1073/pnas.0900244106.
23. Lin S.Y., Yang J., Everett A.D., Clevenger C.V., Koneru M., Mishra P. J., Kamen B., Banerjee D., Glod J. The isolation of novel mesenchymal stromal cell chemotactic factors from the conditioned medium of tumor cells. Exp Cell Res 2008;314(17):3107-17. doi: 10.1016/j.yexcr.2008.07.028.
24. Birnbaum T., Roider J., Schankin C.J., Padovan C.S., Schichor C., Goldbrunner R., Straube A. Malignant gliomas actively recruit bone marrow stromal cells by secreting angiogenic cytokines. J Neurooncol 2007;83(3):241-7. doi: 10.1007/s11060-007-9332-4.
25. Gutova M., Najbauer J., Frank R.T., Kendall S.E., Gevorgyan A., Metz M.Z., Guevorkian M., Edmiston M., Zhao D, Glackin C.A., Kim S.U., Aboody K.S. Urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor mediate human stem cell tropism to malignant solid tumors. Stem Cells 2008;26(6):1406-13. doi: 10.1634/stemcells.2008-0141.
26. Heissig B., Dhahri D., Eiamboonsert S., Salama Y., Shimazu H., Munakata S., Hattori K. Role of mesenchymal stem cell-derived fibrinolytic factor in tissue regeneration and cancer progression. Cell Mol Life Sci 2015;72(24):4759-70. doi: 10.1007/s00018-015-2035-7.
27. Ho I.A., Yulyana Y., Sia K.C., Newman J.P., Guo C.M., Hui K.M., Lam P.Y. Matrix metalloproteinase-1-mediated mesenchymal stem cell tumor tropism is dependent on crosstalk with stromal derived growth factor 1/C-X-C chemokine receptor 4 axis. FASEB J 2014;28(10):4359-68. doi: 10.1096/fj.14-252551.
28. Ho I.A., Chan K.Y., Ng W.H., Guo C.M., Hui K.M., Cheang P., Lam P.Y. Matrix metalloproteinase 1 is necessary for the migration of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells toward human glioma. Stem Cells 2009;27(6):1366-75. doi: 10.1002/stem.50.
29. Zheng Y., He L., Wan Y., Song J. H3K9me-enhanced DNA hypermethylation of the p16INK4a gene: an epigenetic signature for spontaneous transformation of rat mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2013;22(2):256-67. doi: 10.1089/scd.2012.0172.
30. He L., Zhao F., Zheng Y., Wan Y., Song J. Loss of interactions between p53 and survivin gene in mesenchymal stem cells after spontaneous transformation in vitro. Int J Biochem Cell Biol 2016;75:74-84.
doi: 10.1016/j.biocel.2016.03.018.
31. Luo J., Lee S.O., Cui Y., Yang R., Li L., Chang C. Infiltrating bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs) increase prostate cancer cell invasion via altering the CCL5/HIF2alpha/androgen receptor signals. Oncotarget 2015;6(29):27555-65. doi: 10.18632/oncotarget.4515.
32. Makinoshima H., Dezawa M. Pancreatic cancer cells activate CCL5 expression in mesenchymal stromal cells through the insulin-like growth factor-I pathway. FEBS Lett 2009;583(22):3697-703.
doi: 10.1016/j.febslet.2009.10.061.
33. Spaeth E.L., Dembinski J.L., Sasser A.K., Watson K., Klopp A., Hall B., Andreeff M., Marini F. Mesenchymal stem cell transition to tumor-associated fibroblasts contributes to fibrovascular network expansion and tumor progression. PLoS One 2009;4(4):e4992.
doi: 10.1371/journal.pone.0004992.
34. Mi Z., Bhattacharya S.D., Kim V.M., Guo H., Talbot L.J., Kuo P.C. Osteopontin promotes CCL5-mesenchymal stromal cell-mediated breast cancer metastasis. Carcinogenesis 2011;32(4):477-87.
doi: 10.1093/carcin/bgr009.
35. Escobar P., Bouclier C., Serret J., Bieche I., Brigitte M., Caicedo A., Sanchez E., Vacher S., Vignais M.L., Bourin P., Genevieve D., Molina F., Jorgensen C., Lazennec G. IL-1beta produced by aggressive breast cancer cells is one of the factors that dictate their interactions with mesenchymal stem cells through chemokine production. Oncotarget 2015;6(30):29034-47. doi: 10.18632/oncotarget.4732.
36. Halpern J.L., Kilbarger A., Lynch C.C. Mesenchymal stem cells promote mammary cancer cell migration in vitro via the CXCR2 receptor. Cancer Lett 2011;308(1):91-9. doi: 10.1016/j.canlet.2011.04.018.
37. Wang J., Wang Y., Wang S., Cai J., Shi J., Sui X., Cao Y., Huang W., Chen X., Cai Z., Li H., Bardeesi A.S., Zhang B., Liu M., Song W., Wang M., Xiang A.P. Bone marrow-derived mesenchymal stem cell-secreted
IL-8 promotes the angiogenesis and growth of colorectal cancer. Oncotarget 2015;6(40):42825-37. doi: 10.18632/oncotarget.5739.
38. Peinado H., Aleckovic M., Lavotshkin S., Matei I., Costa-Silva B., Moreno-Bueno G., Hergueta-Redondo M., Williams C., Garcia-Santos G., Ghajar C., Nitadori-Hoshino A., Hoffman C., Badal K., Garcia B.A., Callahan M.K., Yuan J., Martins V.R., Skog J., Kaplan R.N., Brady M.S., Wolchok J.D., Chapman P.B., Kang Y., Bromberg J., Lyden D. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med 2012;18(6):883-91. doi: 10.1038/nm.2753.
39. Shi S., Zhang Q., Xia Y., You B., Shan Y., Bao L., Li L., You Y., Gu Z. Mesenchymal stem cell-derived exosomes facilitate nasopharyngeal carcinoma progression. Am J Cancer Res 2016;6(2):459-72.
PMID: 27186416.
40. Barcellos-de-Souza P., Comito G., Pons-Segura C., Taddei M.L., Gori V., Becherucci V., Bambi F., Margheri F., Laurenzana A., Del Rosso M., Chiarugi P. Mesenchymal Stem Cells are Recruited and Activated into Carcinoma Associated Fibroblasts by Prostate Cancer Microenvironment-Derived TGF-beta1. Stem Cells 2016;34(10):2536-47. doi: 10.1002/stem.2412.
41. McAndrews K.M., McGrail D.J., Ravikumar N., Dawson M.R. Mesenchymal Stem Cells Induce Directional Migration of Invasive Breast Cancer Cells through TGF-ß. Sci Rep 2015;5:16941. doi: 10.1038/srep16941.
42. Berger L., Shamai Y., Skorecki K.L., Tzukerman M. Tumor Specific Recruitment and Reprogramming of Mesenchymal Stem Cells in Tumorigenesis. Stem Cells 2016;34(4):1011-26. doi: 10.1002/stem.2269.
43. Wang W., Zhong W., Yuan J., Yan C., Hu S., Tong Y., Mao Y., Hu T., Zhang B., Song G. Involvement of Wnt/beta-catenin signaling in the mesenchymal stem cells promote metastatic growth and chemoresistance of cholangiocarcinoma. Oncotarget 2015;6(39):42276-89.
doi: 10.18632/oncotarget.5514.
44. Takam Kamga P., Bassi G., Cassaro A., Midolo M., Di Trapani M., Gatti A., Carusone R., Resci F., Perbellini O., Gottardi M., Bonifacio M., Nwabo Kamdje A.H., Ambrosetti A., Krampera M. Notch signalling drives bone marrow stromal cell-mediated chemoresistance in acute myeloid leukemia. Oncotarget 2016;7(16):21713-27. doi: 10.18632/oncotarget.7964.
45. Yulyana Y., Ho I.A., Sia K.C., Newman J.P., Toh X.Y., Endaya B.B., Chan J.K., Gnecchi M., Huynh H., Chung A.Y., Lim K.H., Leong H.S., Iyer N.G., Hui K.M., Lam P.Y. Paracrine factors of human fetal MSCs inhibit liver cancer growth through reduced activation of IGF-1R/PI3K/ Akt signaling, Mol Ther 2015;23(4):746-56. doi: 10.1038/mt.2015.13.
46. Qiao L., Xu Z.L., Zhao T. J., Ye L.H., Zhang X.D. Dkk-1 secreted by mesenchymal stem cells inhibits growth of breast cancer cells via depression of Wnt signaling. Cancer Lett 2008;269(1):67-77.
doi: 10.1016/j.canlet.2008.04.032.
47. Attar-Schneider O., Zismanov V., Drucker L., Gottfried M. Secretome of human bone marrow mesenchymal stem cells: an emerging player in lung cancer progression and mechanisms of translation initiation. Tumour Biol 2016;37(4):4755-65. doi: 10.1007/s13277-015-4304-3.
48. Lee J.K., Park S.R., Jung B.K., Jeon Y.K., Lee Y.S., Kim M.K., Kim Y.G., Jang J.Y., Kim C.W. Exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress angiogenesis by down-regulating VEGF expression in breast cancer cells. PLoS One 2013;8(12):e84256. doi: 10.1371/journal.pone.0084256.
49. Lou G., Song X., Yang F., Wu S., Wang J., Chen Z., Liu Y. Exosomes derived from miR-122-modified adipose tissue-derived MSCs increase chemosensitivity of hepatocellular carcinoma. J Hematol Oncol 2015;8:122. doi: 10.1186/s13045-015-0220-7.
50. McLean K., Gong Y., Choi Y., Deng N., Yang K., Bai S., Cabrera L., Keller E., McCauley L., Cho K.R., Buckanovich R.J. Human ovarian carcinoma-associated mesenchymal stem cells regulate cancer stem cells and tumorigenesis via altered BMP production. J Clin Invest 2011;121(8):3206-19. doi: 10.1172/JCI45273.
51. Coffman L.G., Choi Y.J., McLean K., Allen B.L., di Magliano M.P., Buckanovich R.J. Human carcinoma associated mesenchymal stem cells promote ovarian cancer chemotherapy resistance via a BMP4/HH signaling loop. Oncotarget 2016;7(6):6916-32. doi: 10.18632/oncotarget.6870.
52. Cuiffo B.G., Campagne A., Bell G.W., Lembo A., Orso F., Lien E.C., Bhasin M.K., Raimo M., Hanson S.E., Marusyk A., El-Ashry D., Hematti P., Polyak K., Mechta-Grigoriou F., Mariani O., Volinia S., Vincent-Salomon A., Taverna D., Karnoub A.E. MSC-regulated microRNAs converge on the transcription factor FOXP2 and promote breastcancer metastasis. Cell Stem Cell 2014;15(6):762-74.
doi: 10.1016/j.stem.2014.10.001.
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
53. Li H.J., Reinhardt F., Herschman H.R., Weinberg R.A. Cancer-stimulated mesenchymal stem cells create a carcinoma stem cell niche via prostaglandin E2 signaling. Cancer Discov 2012;2(9):840-55.
doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0101.
54. Liu S., Ginestier C., Ou S.J., Clouthier S.G., Patel S.H., Monville F., Korkaya H., Heath A., Dutcher J., Kleer C.G., Jung Y., Dontu G., Taichman R., Wicha M.S. Breast cancer stem cells are regulated by mesenchymal stem cells through cytokine networks. Cancer Res 2011;71(2):614-24. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-0538.
55. Wu X.B., Liu Y., Wang G.H., Xu X., Cai Y., Wang H.Y., Li Y.Q., Meng H.F., Dai F., Jin J.D. Mesenchymal stem cells promote colorectal cancer progression through AMPK/mTOR-mediated NF-kappaB activation. Sci Rep 2016;6:21420. doi: 10.1038/srep21420.
56. Tsai K.S., Yang S.H., Lei Y.P., Tsai C.C., Chen H.W., Hsu C.Y., Chen L.L., Wang H.W., Miller S.A., Chiou S.H., Hung M.C., Hung S.C. Mesenchymal stem cells promote formation of colorectal tumors in mice. Gastroenterology 2011;141(3):1046-56. doi: 10.1053/j.gastro.2011.05.045.
57. Luo J., Lee S.O., Liang L., Huang C.K., Li L., Wen S., Chang C. Infiltrating bone marrow mesenchymal stem cells increase prostate cancer stem cell population and metastatic ability via secreting cytokines to suppress androgen receptor signaling. Oncogene 2014;33(21):2768-78. doi: 10.1038/onc.2013.233.
58. Yang Y., Otte A., Hass R. Human mesenchymal stroma/stem cells exchange membrane proteins and alter functionality during interaction with different tumor cell lines. Stem Cells Dev 2015;24(10):1205-22. doi: 10.1089/scd.2014.0413.
59. Caicedo A., Fritz V., Brondello J.M., Ayala M., Dennemont I., Abdellaoui N., de Fraipont F., Moisan A., Prouteau C.A., Boukhaddaoui H., Jorgensen C., Vignais M.L. MitoCeption as a new tool to assess the effects of mesenchymal stem/stromal cell mitochondria on cancer cell metabolism and function. Sci Rep 2015;5:9073. doi: 10.1038/srep09073.
60. Martin F.T., Dwyer R.M., Kelly J., Khan S., Murphy J.M., Curran C., Miller N., Hennessy E., Dockery P., Barry F.P., O'Brien T., Kerin M.J. Potential role of mesenchymal stem cells (MSCs) in the breast tumour microenvironment: stimulation of epithelial to mesenchymal transition (EMT). Breast Cancer Res Treat 2010;124(2):317-26.
doi: 10.1007/s10549-010-0734-1.
61. Iser I.C., Ceschini S.M., Onzi G.R., Bertoni A.P., Lenz G., Wink M.R. Conditioned Medium from AdiposeDerived Stem Cells (ADSCs) Promotes Epithelial-to-Mesenchymal-Like Transition (EMT-Like) in Glioma Cells In vitro. Mol Neurobiol 2016;53(10):7184-99.
doi: 10.1007/s12035-015-9585-4.
62. Mishra P. J., Mishra P. J., Humeniuk R., Medina D.J., Alexe G., Mesirov J.P., Ganesan S., Glod J.W., Banerjee D. Carcinoma-Associated Fibroblast-Like Differentiation of Human Mesenchymal Stem Cells. Cancer Res 2008;68(11):4331-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0943.
63. Ohkouchi S., Block G.J., Katsha A.M., Kanehira M., Ebina M., Kikuchi T., Saijo Y., Nukiwa T., Prockop D.J. Mesenchymal stromal cells protect cancer cells from ROS-induced apoptosis and enhance the Warburg effect by secreting STC1. Mol Ther 2012;20(2):417-23. doi: 10.1038/mt.2011.259.
64. Chowdhury R., Webber J.P., Gurney M., Mason M.D., Tabi Z., Clayton A. Cancer exosomes trigger mesenchymal stem cell differentiation into pro-angiogenic and pro-invasive myofibroblasts. Oncotarget 2015;6(2):715-31. doi: 10.18632/oncotarget.2711.
65. Al-toub M., Vishnubalaji R., Hamam R., Kassem M., Aldahmash A., Alajez N.M. CDH1 and IL1-beta expression dictates FAK and MAPKK-dependent cross-talk between cancer cells and human mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther 2015;6(1):135. doi: 10.1186/s13287-015-0123-0.
66. Anton K., Banerjee D., Glod J. Macrophage-associated mesenchymal stem cells assume an activated, migratory, pro-inflammatory phenotype with increased IL-6 and CXCL10 secretion. PLoS One 2012;7(4):e35036. doi: 10.1371/journal.pone.0035036.
67. Ferrand J., Noel D., Lehours P., Prochazkova-Carlotti M., Chambonnier L., Menard A., Megraud F., Varon C. Human bone marrow-derived stem cells acquire epithelial characteristics through fusion with gastrointestinal epithelial cells. PLoS One 2011;6(5):e19569.
doi: 10.1371/journal.pone.0019569.
68. Rappa G., Mercapide J., Lorico A. Spontaneous formation of tumorigenic hybrids between breast cancer and multipotent stromal cells is a source of tumor heterogeneity. Am J Pathol 2012;180(6):2504-15. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.02.020.
69. Quante M., Tu S.P., Tomita H., Gonda T., Wang S.S., Takashi S., Baik G.H., Shibata W., Diprete B., Betz K.S., Friedman R., Varro A., Tycko B., Wang T.C. Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the
mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth. Cancer Cell 2011;19(2):257-72. doi: 10.1016/j.ccr.2011.01.020.
70. Tomchuck S.L., Zwezdaryk K.J., Coffelt S.B., Waterman R.S.,
Danka E.S., Scandurro A.B. Toll-like receptors on human mesenchymal stem cells drive their migration and immunomodulating responses. Stem Cells 2008;26(1):99-107. doi: 10.1634/stemcells.2007-0563.
71. Waterman R.S., Tomchuck S.L., Henkle S.L., Betancourt A.M.
A new mesenchymal stem cell (MSC) paradigm: polarization into a pro-inflammatory MSC1 or an Immunosuppressive MSC2 phenotype. PLoS One 2010;5(4):e10088. doi: 10.1371/journal.pone.0010088.
72. Waterman R.S., Henkle S.L., Betancourt A.M. Mesenchymal stem cell 1 (MSC1)-based therapy attenuates tumor growth whereas MSC2-treatment promotes tumor growth and metastasis. PLoS One 2012;7(9):e45590. doi: 10.1371/journal.pone.0045590.
73. Griffin M.D., Elliman S.J., Cahill E., English K., Ceredig R., Ritter T. Concise review: adult mesenchymal stromal cell therapy for inflammatory diseases: how well are we joining the dots? Stem Cells 2013;31(10):2033-41. doi: 10.1002/stem.1452.
74. Djouad F., Plence P., Bony C., Tropel P., Apparailly F., Sany J., Noel D., Jorgensen C. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals. Blood 2003;102(10):3837-44. doi: 10.1182/blood-2003-04-1193.
75. Ljujic B., Milovanovic M., Volarevic V., Murray B., Bugarski D., Przyborski S., Arsenijevic N., Lukic M.L., Stojkovich M. Human mesenchymal stem cells creating an immunosuppressive environment and promote breast cancer in mice. Sci Rep 2013;3:2298. doi: 10.1038/srep02298.
76. Nemeth K., Leelahavanichkul A., Yuen P.S., Mayer B., Parmelee A., Doi K., Robey P.G., Leelahavanichkul K., Koller B.H., Brown J.M., Hu X., Jelinek I., Star R.A., Mezey E. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E(2)-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat Med 2009;15(1):42-9. doi: 10.1038/nm.1905.
77. Spaggiari G.M., Abdelrazik H., Becchetti F., Moretta L. MSCs inhibit monocyte-derived DC maturation and function by selectively interfering with the generation of immature DCs: central role of MSC-derived prostaglandin E2. Blood 2009;113(26):6576-83.
doi: 10.1182/blood-2009-02-203943.
78. Aggarwal S., Pittenger M.F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses. Blood 2005;105(4):1815-22.
doi: 10.1182/blood-2004-04-1559.
79. Montesinos J.J., de L. Mora-Garcia M., Mayani H., Flores-Figueroa E., Garcia-Rocha R., Fajardo-Orduna G.R., Castro-Manrreza M.E., Weiss-Steider B., Monroy-Garcia A. In vitro evidence of the presence of mesenchymal stromal cells in cervical cancer and their role in protecting cancer cells from cytotoxic T cell activity. Stem Cells Dev 2013;22(18):2508-19. doi: 10.1089/scd.2013.0084.
80. Razmkhah M., Jaberipour M., Erfani N., Habibagahi M., Talei A.R., Ghaderi A. Adipose derived stem cells (ASCs) isolated from breast cancer tissue express IL-4, IL-10 and TGF-beta1 and upregulate expression of regulatory molecules on T cells: do they protect breast cancer cells from the immune response? Cell Immunol 2011;266(2):116-22. doi: 10.1016/j.cellimm.2010.09.005.
81. Mellor A.L., Munn D.H. Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunol Today 1999;20(10):469-73. doi: 10.1016/s0167-5699(99)01520-0.
82. Uyttenhove C., Pilotte L., Theate I., Stroobant V., Colau D., Parmentier N., Boon T., van den Eynde B.J. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat Med 2003;9(10):1269-74. doi: 10.1038/nm934.
83. Meisel R., Zibert A., Laryea M., Gobel U., Daubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation. Blood 2004;103(12):4619-21. doi: 10.1182/blood-2003-11-3909.
84. Maby-El Hajjami H., Ame-Thomas P., Pangault C., Tribut O., DeVos J., Jean R., Bescher N., Monvoisin C., Dulong J., Lamy T., Fest T., Tarte K. Functional alteration of the lymphoma stromal cell niche by the cytokine context: role of indoleamine-2,3 dioxygenase. Cancer Res 2009;69(7):3228-37. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3000.
85. Han Z., Tian Z., Lv G., Zhang L., Jiang G., Sun K., Wang C., Bu X.,
Li R., Shi Y., Wu M., Wei L. Immunosuppressive effect of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in inflammatory microenvironment favours the growth of B16 melanoma cells. J Cell Mol Med 2011;15(11):2343-52. doi: 10.1111/j.1582-4934.2010.01215.x.
<л
09
Sk
03 ^
09 S3 ее
03
E
re 09
E
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
re 09
E
86. Ren G., Zhao X., Wang Y., Zhang X., Chen X., Xu C., Yuan Z.R., Roberts A.I., Zhang L., Zheng B., Wen T., Han Y., Rabson A.B., Tischfield J.A., Shao C., Shi Y. CCR2-dependent recruitment of macrophages by tumor-educated mesenchymal stromal cells promotes tumor development and is mimicked by TNFalpha. Cell Stem
Cell 2012;11(6):812-24. doi: 10.1016/j.stem.2012.08.013.
87. Guilloton F., Caron G., Menard C., Pangault C., Ame-Thomas P., Dulong J., De Vos J., Rossille D., Henry C., Lamy T., Fouquet O., Fest T., Tarte K. Mesenchymal stromal cells orchestrate follicular lymphoma cell niche through the CCL2-dependent recruitment and polarization of monocytes. Blood 2012;119(11):2556-67.
doi: 10.1182/blood-2011-08-370908.
88. Daverey A., Drain A.P., Kidambi S. Physical Intimacy of Breast Cancer Cells with Mesenchymal Stem Cells Elicits Trastuzumab Resistance through Src Activation. Sci Rep 2015;5:13744. doi: 10.1038/srep13744.
89. Skolekova S., Matuskova M., Bohac M., Toro L., Durinikova E., Tyciakova S., Demkova L., Gursky J., Kucerova L. Cisplatin-induced mesenchymal stromal cells-mediated mechanism contributing to decreased antitumor effect in breast cancer cells. Cell Commun Signal 2016;14:4. doi: 10.1186/s12964-016-0127-0.
90. Teng I.W., Hou P.C., Lee K.D., Chu P.Y., Chu P.Y., Yeh K.T., Jin V.X., Tseng M.J., Tsai S.J., Chang Y.S., Wu C.S., Sun H.S., Tsai K.D., Jeng L.B., Nephew K.P., Huang T.H., Hsiao S.H., Leu Y.W. Targeted methylation of two tumor suppressor genes is sufficient to transform mesenchymal stem cells into cancer stem/initiating cells. Cancer Res 2011;71(13):4653-63. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3418.
91. Ono M., Kosaka N., Tominaga N., Yoshioka Y., Takeshita F., Takahashi R.U., Yoshida M., Tsuda H., Tamura K., Ochiya T. Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells. Sci Signal 2014;7(332):ra63. doi: 10.1126/scisignal.2005231.
92. Bliss S.A., Sinha G., Sandiford O., Williams L., Engelberth D.J., Guiro K., Isenalumhe L.L., Greco S.J., Ayer S., Bryan M., Kumar R., Ponzio N., Rameshwar P. Mesenchymal stem cell-derived exosomes stimulates cycling quiescence and early breast cancer dormancy in bone marrow. Cancer Res 2016;76(19):5832-44. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1092.
93. Roodhart J.M., Daenen L.G., Stigter E.C., Prins H.J., Gerrits J., Houthuijzen J.M., Gerritsen M.G., Schipper H.S., Backer M.J.,
van Amersfoort M., Vermaat J.S., Moerer P., Ishihara K., Kalkhoven E., Beijnen J.H., Derksen P.W., Medema R.H., Martens A.C., Brenkman A.B., Voest E.E. Mesenchymal stem cells induce resistance to chemotherapy through the release of platinum-induced fatty acids. Cancer Cell 2011;20(3):370-83. doi: 10.1016/j.ccr.2011.08.010.
94. Sugrue T., Brown J.A., Lowndes N.F., Ceredig R. Multiple facets of the DNA damage response contribute to the radioresistance of mouse mesenchymal stromal cell lines. Stem Cells 2013;31(1): 137-45.
doi: 10.1002/stem.1222.
95. Beckermann B.M., Kallifatidis G., Groth A., Frommhold D., Apel A., Mattern J., Salnikov A.V., Moldenhauer G., Wagner W., Diehlmann A., Saffrich R., Schubert M., Ho A.D., Giese N., Buchler M.W., Friess H., Buchler P., Herr I. VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma.
Br J Cancer 2008;99(4):622-31. doi: 10.1038/sj.bjc.6604508.
96. Wang H.H., Cui Y.L., Zaorsky N.G., Lan J., Deng L., Zeng X.L., Wu Z.Q., Tao Z., Guo W.H., Wang Q.X., Zhao L.J., Yuan Z.Y., Lu Y., Wang P., Meng M.B. Mesenchymal stem cells generate pericytes to promote tumor recurrence via vasculogenesis after stereotactic body radiation therapy. Cancer Lett 2016;375(2):349-59. doi: 10.1016/j.canlet.2016.02.033.
97. Zhu W., Huang L., Li Y., Zhang X., Gu J., Yan Y., Xu X., Wang M., Qian H., Xu W. Exosomes derived from human bone marrow mesenchymal stem cells promote tumor growth in vivo.
Cancer Lett 2012;315(1):28-37. doi: 10.1016/j.canlet.2011.10.002.
98. Huang W.H., Chang M.C., Tsai K.S., Hung M.C., Chen H.L., Hung S.C. Mesenchymal stem cells promote growth and angiogenesis of tumors in mice. Oncogene 2013;32(37):4343-54. doi: 10.1038/onc.2012.458.
99. Kozlowski L., Zakrzewska I., Tokajuk P., Wojtukiewicz M.Z. Concentration of interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) and interleukin-10 (IL-10) in blood serum of breast cancer patients. Rocz Akad Med Bialymst 2003;48:82-4. PMID: 14737948.
100. Ho I.A., Toh H.C., Ng W.H., Teo Y.L., Guo C.M., Hui K.M., Lam P.Y. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells suppress human glioma growth through inhibition of angiogenesis. Stem Cells 2013;31(1):146-55. doi: 10.1002/stem.1247.
101. Roccaro A.M., Sacco A., Maiso P., Azab A.K., Tai Y.T., Reagan M., Azab F., Flores L.M., Campigotto F., Weller E., Anderson K.C., Scadden D.T., Ghobrial I.M. BM mesenchymal stromal cell-derived exosomes facilitate multiple myeloma progression. J Clin Invest 2013;123(4):1542—55. doi: 10.1172/JCI66517.
102. Sun B., Roh K-H., Park J-P., Lee S-R., Park S-B., Jung J-W., Kang S-K., Lee Y-S., Kang K-S. Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model. Cytotherapy 2009;11(3):289-98, 1 p following 298. doi: 10.1080/14653240902807026.
103. Qiao L., Xu Z., Zhao T., Zhao Z., Shi M., Zhao R.C., Ye L., Zhang X. Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in
a hepatoma model. Cell Res 2008;18(4):500-7. doi: 10.1038/cr.2008.40.
104. Otsu K., Das S., Houser S.D., Quadri S.K., Bhattacharya S., Bhattacharya J. Concentration-dependent inhibition of angiogenesis by mesenchymal stem cells. Blood 2009;113(18):4197-205.
doi: 10.1182/blood-2008-09-176198.
105. Lee R.H., Kim B.C., Choi I.S., Kim H., Choi H.S., Suh K.T., Bae Y.C., Jung J.S. Characterization and expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue. Cell Physiol Biochem 2004;14(4-6):311-24. doi: 10.1159/000080341.
106. Wagner W., Wein F., Seckinger A., Frankhauser M., Wirkner U., Krause U., Blake J., Schwager C., Eckstein V., Ansorge W., Ho A.D. Comparative characteristics of mesenchymal stem cells from human bone marrow, adipose tissue, and umbilical cord blood. Exp Hematol 2005;33(11):1402-16. doi: 10.1016/j.exphem.2005.07.003.
107. Horwitz E.M., Le Blanc K., Dominici M., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F.C., Deans R.J., Krause D.S., Keating A. Clarification of the nomenclature for MSC: the international society for cellular therapy position statement. Cytotherapy 2005;7(5):393-5.
doi: 10.1080/14653240500319234.
108. Riekstina U., Cakstina I., Parfejevs V., Hoogduijn M., Jankovskis G., Muiznieks I., Muceniece R., Ancans J. Embryonic stem cell marker expression pattern in human mesenchymal stem cells derived from bone marrow, adipose tissue, heart and dermis. Stem Cell Rev 2009;5(4):378-86. doi: 10.1007/s12015-009-9094-9.
109. Brennen W.N., Chen S., Denmeade S.R., Isaaks J.T. Quantification of Mesenchymal Stem Cells (MSCs) at sites of human prostate cancer. Oncotarget 2013;4(1):106-17. doi: 10.18632/oncotarget.805.
110. Lee M.W., Ryu S., Kim D.S., Lee J.W., Sung K.W., Koo H.H., Yoo K.H. Mesenchymal stem cells in suppression or progression of hematologic malignancy: current status and challenges. Leukemia 2019;33(3):597-611.
111. Pessina A., Piccirillo M., Mineo E., Catalani P., Gribaldo L., Marafante E., Neri M.G., Raixnondi A. Role of SR-4987 stromal cells in the modulation of doxorubicin toxicity to in vitro granulocyte-macrophage progenitors (CFU-GM). Life Sci 1993;65(5):513-23. doi: 10.1016/S0024-3205(99)00272-6.
112. Pascucci L., Cocce V., Bonomi A., Ami D., Ceccarelli P., Ciusani E., Vigano L., Locatelli A., Sisto F., Doglia S.M., Parati E., Bernardo M.E., Muraca M., Alessandr G., Bondiolotti G., Pessina A. Paclitaxel is incorporated by mesenchymal stromal cells and released in exosomes that inhibit in vitro tumor growth: a new approach for drug delivery.
J Control Release 2014;192:262-70. doi: 10.1016/j.jconrel.2014.07.042.
113. Cocce V., Farronato D., Brini A.T., Masia C., Gianni A.B., Piovani G., Sisto F., Alessandri G., Angiero F., Pessina A. Drug Loaded Gingival Mesenchymal Stromal Cells (GinPa-MSCs) Inhibit In Vitro Proliferation of Oral Squamous Cell Carcinoma. Sci Rep 2017;7(1):9376. doi: 10.1038/s41598-017-09175-4.
114. Bonomi A., Steimberg N., Benetti A., Berenzi A., Alessandri G., Pascucci L., Boniotti J., Cocce V., Sordi V., Pessina A., Mazzoleni G. Paclitaxel-releasing mesenchymal stromal cells inhibit the growth of multiple myeloma cells in a dynamic 3D culture system. Hematol Oncol 2017;35(4):693-702. doi: 10.1002/hon.2306.
115. Енукашвили Н.И., Коткас И.Е., Иволгин Д. А., Боголюбов Д.С., Котова А.В., Боголюбова И.О., Багаева В.В., Левчук К. А., Масленникова И.И., Артамонов А.Ю., Марченко Н.В., Миндукшев И.В. Детектирование клеток, содержащих интернализованные мульти-доменные магнитные наночастицы оксида железа (II, III), методом магнитно-резонансной томографии. Журнал технической физики 2020;90(9):1418-27. [Enukashvili N.I., Kotkas I.E., Ivolgin D.A., Bogolubov D.S., Kotova A.V., Bogolubova I.O., Bagaeva V.V., Levchuk K.A., Maslennikova I.I., Artamonov A.U., Marchenko N.V., Mindukshev I.V. Detection of cells containing internalized multidomain magnetic nanoparticles of iron oxide (II, III) by magnetic resonance imaging. Jurnal tehnicheskoi fisiki = Journal of Technical Physics 2020;90(9): 1418-27. (In Russ.)].
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
116. Roger M., Clavreul A., Venier-Julienne M.C., Passirani C., Sindji L., Schiller P., Montero-Menei C., Menei P. Mesenchymal stem cells as cellular vehicles for delivery of nanoparticles to brain tumors. Biomaterials 2010;31(32):8393-401.
doi: 10.1016/j.biomaterials.2010.07.048.
117. Li Y., Zhou Y., Li X., Sun J., Ren Z., Wen W., Yang X., Han G. A Facile Approach to Upconversion Crystalline CaF2: Yb(3+),Tm(3+)@mSiO2 Nanospheres for Tumor Therapy. RSC Adv 2016;6(44):38365-70.
doi: 10.1039/C6RA04167A.
118. Banerji S.K., Hayes M.A. Examination of nonendocytotic bulk transport of nanoparticles across phospholipid membranes. Langmuir 2007;23(6):3305-13. doi: 10.1021/la0622875.
119. Sadhukha T., O'Brien T.D., Prabha S. Nano-engineered mesenchymal stem cells as targeted therapeutic carriers. J Control Release 2014;196:243-51. doi: 10.1016/j.jconrel.2014.10.015.
120. Li L., Guan Y., Liu H., Hao N., Liu T., Meng X., Fu C., Li Y., Qu Q., Zhang Y., Ji S., Chen L., Chen D., Tang F. Silica nanorattledoxorubicin-anchored mesenchymal stem cells for tumor-tropic therapy.
ACS Nano 2011;5(9):7462-70. doi: 10.1021/nn202399w.
121. Wang W., Li W., Ou L., Flick E., Mark P., Nesselmann C., Lux C.A., Gatzen H-H., Kaminski A., Liebold A., Lützow K., Lendlein A.,
Li R-K., Steinhoff G., Ma N. Polyethylenimine-mediated gene delivery into human bone marrow mesenchymal stem cells from patients. J Cell Mol Med 2011;15(9):1989-98. doi:10.1111/j.1582-4934.2010.01130.x.
122.Huang X., Zhang F., Wang H., Niu G., Choi K.Y., Swierczewska M., Zhang G., Gao H., Wang Z., Zhu L., Choi H.S., Lee S., Chen X. Mesenchymal stem cell-based cell engineering with multifunctional mesoporous silica nanoparticles for tumor delivery. Biomaterials 2013;34(7):1772-80. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.11.032.
123. Layek B., Sadhukha T., Panyam J., Prabha S. Nano-Engineered Mesenchymal Stem Cells Increase Therapeutic Efficacy of Anticancer Drug Through True Active Tumor Targeting. Mol Cancer Ther 2018;17(6):1196-206. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0682.
124. Moku G., Layek B., Trautman L., Putnam S. Improving Payload Capacity and Anti-Tumor Efficacy of Mesenchymal Stem Cells Using TAT Peptide Functionalized Polymeric Nanoparticles. Cancers (Basel) 2019;11(4):491. doi: 10.3390/cancers11040491.
125. Marofi F., Vahedi G., Biglari A., Esmaeilzadeh A., Athari S.S. Mesenchymal Stromal/Stem Cells: A New Era in the Cell-Based Targeted Gene Therapy of Cancer. Front Immunol 2017;8:1770. doi: 10.3389/fimmu. 2017.01770.
126. Zhang J., Kale V., Chen M. Gene-directed enzyme prodrug therapy. AAPS J 2015;17(1):102-10. doi: 10.1208/s12248-014-9675-7.
127. Tsao A.S., Kim E.S., Hong W.K. Chemoprevention of cancer. CA Cancer J Clin 2004;54(3):150-80. doi: 10.3322/canjclin.54.3.150.
128. Kucerova L., Altanerova V., Matuskova M., Tyciakova S., Altaner C. Adipose Tissue-Derived Human Mesenchymal Stem Cells Mediated Prodrug Cancer Gene Therapy. Cancer Res 2007;67(13):6304-13. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-4024.
129. Alieva M., Bago J.R., Aguilar E., Soler-Botija C., Villa O.F., Molet J., Gambhir S.S., Rubio N., Blanco J. Glioblastoma therapy with cytotoxic mesenchymal stromal cells optimized by bioluminescence imaging
of tumor and therapeutic cell response. PloS One 2012;7(4):e35148. doi: 10.1371/journal.pone.0035148.
130. Kucerova L., Matuskova M., Pastorakova A., Tyciakova S., Jakubikova J., Bohovic R., Altanerova V., Altaner C. Cytosine deaminase expressing human mesenchymal stem cells mediated tumour regression in melanoma bearing mice. J Gene Med 2008;10(10):1071-82.
doi: 10.1002/jgm.1239.
131. Cavarretta I.T., Altanerova V., Matuskova M., Kucerova L. Adipose tissue-derived mesenchymal stem cells expressing prodrug-converting enzyme inhibit human prostate tumor growth. Mol Ther 2010;18(1):223-31. doi: 10.1038/mt.2009.237.
132. Martinez-Quintanilla J., Bhere D., Heidari P., He D., Mahmood U., Shah K. Therapeutic efficacy and fate of bimodal engineered stem cells in malignant brain tumors. Stem Cells 2013;31(8):1706-14.
doi: 10.1002/stem.1355.
133. Studeny M., Marini F.C., Champlin R.E., Zompetta C., Fidler I.J., Andreeff M. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells as vehicles for interferon-beta delivery into tumors.
Cancer Res 2002;62(13):3603-8. PMID: 12097260.
134. Shah K. Mesenchymal stem cells engineered for cancer therapy. Adv Drug Delivery Rev 2012;64(8):739-48. doi: 10.1016/j.addr.2011.06.010.
135. Chen X., Lin X., Zhao J., Shi W., Zhang H., Wang Y., Kan B., Du B., Wang B., Wei Y., Liu Y., Zhao X. A tumor-selective biotherapy with prolonged impact on established metastases based on cytokine gene-engineered MSCs. Mol Ther 2008;16(4):749-56. doi: 10.1038/mt.2008.3.
136. Duan X., Guan H., Cao Y., Kleinerman E.S. Murine bone marrowderived mesenchymal stem cells as vehicles for interleukin-12 gene delivery into Ewing sarcoma tumors. Cancer 2009;115(1):13-22. doi: 10.1002/cncr.24013.
137. Gao P., Ding Q., Wu Z., Jiang H., Fang Z. Therapeutic potential of human mesenchymal stem cells producing IL-12 in a mouse xenograft model of renal cell carcinoma. Cancer Lett 2010;290(2):157-66.
doi: 10.1016/j.canlet.2009.08.031.
138. Ryu C.H., Park S.H., Park S.A., Kim S.M., Lim J.Y., Jeong C.H., Yoon W-S., Oh W-I., Sung Y.C., Jeun S-S. Gene therapy of intracranial glioma using interleukin 12-secreting human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells. Hum. Gene Ther 2011;22(6):733-43. doi: 10.1089/hum.2010.187.
139. Jing W., Chen Y., Lu L., Hu X., Shao C., Zhang Y., Zhou X., Zhou Y., Wu L., Liu R., Fan K., Jin G. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells producing IL15 eradicate established pancreatic tumor in syngeneic mice. Mol Cancer Ther 2014;13(8):2127-37.
doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0175.
140. Wong S.H.M., Kong W.Y., Fang C.M., Loh H.S., Chuah L-H., Abdullah S., Ngai S.C. The TRAIL to cancer therapy: Hindrances and potential solutions. Crit Rev Oncol Hematol 2019;143:81-94.
doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.08.008.
141. Grisendi G., Bussolari R., Cafarelli L., Petak I., Rasini V., Veronesi E., De Santis G., Spano C., Tagliazzucchi M., Barti-Juhasz H., Scarabelli L., Bambi F., Frassoldati A., Rossi G., Casali C., Morandi U., Horwitz E.M., Paolucci P., Conte P., Dominici M. Adipose-derived mesenchymal stem cells as stable source of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand delivery for cancer therapy. Cancer Res 2010;70(9):3718-29.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1865.
142. Foppiani E.M., Candini O., Mastrolia I., Murgia A., Grisendi G., Samarelli A.V., Boscaini G., Pacchioni L., Pinelli M., De Santis G., Horwitz E.M., Veronesi E., Dominici M. Impact of HOXB7 overexpression on human adipose-derived mesenchymal progenitors. Stem Cell Res Ther 2019;10(1):101. doi: 10.1186/s13287-019-1200-6.
143. Starnoni M., Pinelli M., De Santis G. Surgical Wound Infections
in Plastic Surgery: Simplified, Practical, and Standardized Selection of High-risk Patients. Plast Reconstr Surg Glob Open 2019;7(4):e2202. doi: 10.1097/GOX.0000000000002202.
144. Loebinger M.R., Eddaoudi A., Davies D., Janes S.M. Mesenchymal stem cell delivery of TRAIL can eliminate metastatic cancer. Cancer Res 2009;69(10):4134-42. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4698.
145. Grisendi G., Bussolari R., Veronesi E., Piccinno S., Burns J.S., De Santis G., Loschi P., Pignatti M., Di Benedetto F., Ballarin R., Di Gregorio C., Guarneri V., Piccinini L., Horwitz E.M., Paolucci P., Conte P., Dominici M. Understanding tumor-stroma interplays for targeted therapies by armed mesenchymal stromal progenitors: the Mesenkillers. Am J Cancer Res 2011;1(6):787-805. PMID: 22016827.
146. Grisendi G., Spano C., D'Souza N., Rasini V., Veronesi E., Prapa M., Petrachi T., Piccinno S., Rossignoli F., Burns J.S., Fiorcari S., Granchi D., Baldini N., Horwitz E.M., Guarneri V., Conte P., Paolucci P., Dominici M. Mesenchymal progenitors expressing TRAIL induce apoptosis in sarcomas. Stem Cells 2015;33(3):859-869. doi: 10.1002/stem.1903.
147. D'Souza N., Rossignoli F., Golinelli G., Grisendi G., Spano C., Candini O., Osturu S., Catani F., Paolucci P., Horwitz E.M., Dominici M. Mesenchymal stem/stromal cells as a delivery platform in cell and gene therapies. BMC Med 2015;13:186. doi: 10.1186/s12916-015-0426-0.
148. Raja J., Ludwig J.M., Gettinger S.N., Schalper K.A., Kim H.S. Oncolytic virus immunotherapy: future prospects for oncology.
J Immunother Cancer 2018;6(1):140. doi: 10.1186/s40425-018-0458-z.
149. Nakashima H., Kaur B., Chiocca E.A. Directing systemic oncolytic viral delivery to tumors via carrier cells. Cytokine Growth Factor Rev 2010;21(2-3):119-26. doi: 10.1016/j.cytogfr.2010.02.004.
150. Yong R.L., Shinojima N., Fueyo J., Gumin J., Vecil G.G., Marini F.C., Bogler O., Andreeff M., Lang F.F. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells for intravascular delivery of oncolytic adenovirus Delta24-RGD to human gliomas. Cancer Res 2009;69(23):8932-40. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3873.
151. Xia X., Ji T., Chen P., Li X., Fang Y., Gao Q., Liao S., You L., Xu H., Ma Q., Wu P., Hu W., Wu M., Cao L., Li K., Weng Y., Han Z., Wei J., Liu R., Wang S., Xu G., Wang D., Zhou J., Ma D. Mesenchymal stem
<л
09
Sk
03 ^
09 S3 ее
03
E
re 09
E
Российский журнал ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology
2021
<л
03
Sk
03 ^
03 S3 ее
03
E
ra
09
E
cells as carriers and amplifiers in CRAd delivery to tumors. Mol Cancer 2011;10:134. doi: 10.1186/1476-4598-10-134.
152. Ong H.T., Federspiel M.J., Guo C.M., Ooi L.L., Russell S.J., Peng K.W., Hui K.M. Systemically delivered measles virus-infected mesenchymal stem cells can evade host immunity to inhibit liver cancer growth.
J Hepatol 2013;59(5):999-1006. doi: 10.1016/j.jhep.2013.07.010.
153. Kean T.J., Lin P., Caplan A.I., Dennis J.E. MSCs: Delivery Routes and Engraftment, Cell-Targeting Strategies, and Immune Modulation. Stem Cells Int 2013;2013:732742. doi: 10.1155/2013/732742.
154. Nakamizo A., Marini F., Amano T., Khan A., Studeny M., Gumin J., Chen J., Hentschel S., Vecil G., Dembinski J., Andreeff M., Lang F.F. Human bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of gliomas. Cancer Res 2005;65(8):3307-18.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1874.
155. Yang Y., Zhang X., Lin F., Xiong M., Fan D., Yuan X., Fan D., Yuan X., Lu Y., Song Y., Zhang Y., Hao M., Ye Z., Zhang Y., Wang J., Xiong D. Bispecific CD3-HAC carried by E1A-engineered mesenchymal stromal cells against metastatic breast cancer by blocking PD-L1 and activating T cells. J Hematol Oncol 2019;12(1):46. doi: 10.1186/s13045-019-0723-8.
156. Knoop K., Schwenk N., Schmohl K., Muller A., Zach C., Cyran C., Carlsen J., Böning G., Bartenstein P., Göke B., Wagner E., Nelson P. J., Spitzweg C. Mesenchymal stem cell-mediated, tumor stroma-targeted radioiodine therapy of metastatic colon cancer using the sodium iodide symporter as theranostic gene. J Nucl Med 2015;56(4):600-6.
doi: 10.2967/jnumed.114.146662.
157. Komarova S., Roth J., Alvarez R., Curiel D.T., Pereboeva L. Targeting of mesenchymal stem cells to ovarian tumors via an artificial receptor. J Ovarian Res 2010;3:12. doi: 10.1186/1757-2215-3-12.
158. De Becker A., Riet I.V. Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy? World J Stem Cells 2016;8(3):73-87. doi: 10.4252/wjsc.v8.i3.73.
159. Roth J.C., Curiel D.T., Pereboeva L. Cell vehicle targeting strategies. Gene Ther 2008;15(10):716-29. doi: 10.1038/gt.2008.38.
160. Arbab A.S., Jordan E.K., Wilson L.B., Yocum G.T., Lewis B.K., Frank J.A. In vivo trafficking and targeted delivery of magnetically labeled stem cells. Hum Gene Ther 2004;15(4):351-60.
doi: 10.1089/104303404322959506.
161. Fiarresga A., Mata M.F., Cavaco-Goncalves S., Selas M., Simoes I.N., Oliveira E., Carrapijo B., Cardim N., Cabral J.M.S., Ferreira R.C.,
da Silva C.L. Intracoronary Delivery of Human Mesenchymal/Stromal Stem Cells: Insights from Coronary Microcirculation Invasive Assessment in a Swine Model. PloS One 2015;10(10):e0139870. doi: 10.1371/journal.pone.0139870.
162. Silva L.H., Cruz F.F., Morales M.M., Weiss D.J., Rocco P.R. Magnetic targeting as a strategy to enhance therapeutic effects of mesenchymal stromal cells. Stem Cell Res Ther 2017;8(1):58.
doi: 10.1186/s13287-017-0523-4.
163. Rosenblum D., Joshi N., Tao W., Karp J.M., Peer D. Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics.
Nat Commun 2018;9(1):1410. doi: 10.1038/s41467-018-03705-y.
164. Kim S.M., Kim D.S., Jeong C.H., Kim J.H., Jeon H.B., Kwon S-J., Jeun S-S., Yang Y.S., Oh W., Chang J.W. CXC chemokine receptor 1 enhances the ability of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells to migrate toward gliomas. Biochem Biophys Res Commun 2011;407(4):741-6. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.03.093.
165. Liu B., Yan L., Zhou M. Target selection of CAR T cell therapy in accordance with the TME for solid tumors. Am J Cancer Res 2019;9(2):228-41. PMID: 30906625.
166. Golinelli G., Grisendi G., Prapa M., Bestagno M., Spano C., Rossignoli F., Bambi F., Sardi I., Cellini M., Horwitz E.M., Feletti A., Pavesi G., Dominici M. Targeting GD2-positive glioblastoma by chimeric antigen receptor empowered mesenchymal progenitors. Cancer Gene Ther 2020;27(7-8):558-70. doi: 10.1038/s41417-018-0062-x.
167. Balyasnikova I.V., Franco-Gou R., Mathis J.M., Lesniak M.S. Genetic modification of mesenchymal stem cells to express a single-chain antibody against EGFRvIII on the cell surface. J Tissue Eng Regener Med 2010;4(4):247-58. doi: 10.1002/term.228.
168. Segaliny A.I., Cheng J.L., Farhoodi H.P., Toledano M., Yu C.C., Tierra B., Hildebrand L., Liu L., Liao M.J., Cho J., Liu D., Sun L., Gulsen G., Su M-Y., Sah R.L., Zhao W. Combinatorial targeting of cancer bone metastasis using mRNA engineered stem cells. EBioMedicine 2019;45:39-57. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.06.047.
169. Zhu Y., Bassoff N., Reinshagen C., Bhere D., Nowicki M.O., Lawler S.E., Roux J., Shah K. Bi-specific molecule against EGFR and death receptors imultaneously targets proliferation and death pathways in tumors. Sci Rep 2017;7(1):2602. doi: 10.1038/s41598-017-02483-9.
170. Einem J., Peter S., Gunther C., Volk H.-D., Grutz G., Salat C., Stoetzer O., Nelson P. J., Michl M., Modest D.P., Holch J.W., Angele M., Bruns C., Niess H., Heinemann V. Treatment of advanced gastrointestinal cancer with genetically modified autologous mesenchymal stem cells -TREAT-ME-1 - a phase I, first in human, first in class trial. Oncotarget 2017;8:80156-66. doi: 10.18632/oncotarget.20964.
171. Niess H., von Einem J.C., Thomas M.N., Michl M., Angele M.K., Huss R., Günther C., Nelson P. J., Bruns C.J., Heinemann V. Treatment of advanced gastrointestinal tumors with genetically modified autologous mesenchymal stromal cells (TREAT-ME1): study protocol of a phase I/II clinical trial. BMC Cancer 2015;15:237.
doi: 10.1186/s12885-015-1241-x.
172. Golinelli G., Mastrolia I., Aramini B., Masciale V., Pinelli M., Pacchioni L., Casari G., Dall'Ora M., Pereira-Soares M.B., Damasceno P.K.F., Silva D.N., Dominici M., Grisendi G. Arming Mesenchymal Stromal/ Stem Cells Against Cancer: Has the Time Come? Front Pharmacol 2020;11:529921. doi: 10.3389/fphar.2020.529921.
173. Clinicaltrials.gov. Targeted Stem Cells Expressing TRAIL as a Therapy for Lung Cancer (TACTICAL) [Internet]. Available at: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03298763. Date of access - 02.03.2021.
174. Clinicaltrials.gov. Mesenchymal stem cells (MSC) for ovarian cancer [Internet]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02530047. Date of access - 02.03.2021.
175. Clinicaltrials.gov. MV-NIS Infected Mesenchymal Stem Cells in Treating Patients With Recurrent Ovarian Cancer [Internet]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02068794.
Date of access -02.03.2021.
176. Clinicaltrials.gov. Oncolytic Adenovirus DNX-2401 in Treating Patients With Recurrent High-Grade Glioma [Internet]. Available at: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03896568. Date of access - 02.03.2021.
177. Spano C., Grisendi G., Golinelli G., Rossignoli F., Prapa M., Bestagno M., Candini O., Petrachi T., Recchia A., Miselli F., Rovesti G., Orsi G., Maiorana A., Manni P., Veronesi E., Piccinno M.S., Murgia A., Pinelli M., Horwitz E.M., Cascinu S., Conte P., Dominici M. Soluble TRAIL Armed Human MSC As Gene Therapy For Pancreatic Cancer.
Sci Rep 2019;9(1):1788. doi: 10.1038/s41598-018-37433-6.
178. Wang Y., Zhang Z., Chi Y., Zhang Q., Xu F., Yang Z., Meng L., Yang S., Yan S., Mao A., Zhang J., Yang Y., Wang S., Cui J., Liang L., Ji Y., Han Z-B., Fang X., Han Z.C. Long-term cultured mesenchymal stem cells frequently develop genomic mutations but do not undergo malignant transformation. Cell Death Dis 2013;4(12):e950.
doi: 10.1038/cddis.2013.480.
179. Айзенштадт А. А., Иволгин Д. А., Сказина М.А., Котелевская Е. А., Елсукова Л.В., Золина Т. Л., Пономарцев Н.В., Галактионов Н.К., Галембо И. А., Масленникова И.И., Енукашвили Н.И. Характеристики мезенхимных стромальных клеток пупочного канатика человека при длительном культивировании in vitro. Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова 2018;10(1):11-9. [Aizenshtadt A.A., Ivolgin D.A., Skazina M.A., Kotelevskaya E.A., Elsukova L.V., Zolina T.L., Ponomartsev N.V., Galaktionov N.K., Galembo I.A., Maslennikova I.I., Enukashvili N.I. Characteristics of human umbilical cord mesenchymal stromal cells under long term in vitro cultivation. Vestnik SZGMU
im. I.I. Mechnikova = Bulletin of NWSMU n.a. I.I. Mechnikov 2018;10(1):11-9. (In Russ.)].
180. Tang Q., Chen Q., Lai X., Liu S., Chen Y., Zheng Z., Xie Q., Maldonado M., Cai Z., Qin S., Ho G., Ma L. Malignant Transformation Potentials of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Both Spontaneously and via 3-Methycholanthrene Induction. PLoS ONE 2013;8(12):e81844. doi: 10.1371/journal.pone.0081844.
Статья поступила в редакцию: 19.02.2021. Принята в печать: 02.03.2021. Article was received by the editorial staff: 19.02.2021. Accepted for publication: 02.03.2021.
