CC BY
227
Р.А.МАНУШАРОВА, д.м.н., профессор, ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Методы терапии сахарного диабета
Сахарный диабет (СД) — тяжелое системное гетерогенное заболевание, при котором развивается абсолютная или относительная недостаточность инсулина. Дефицит инсулина вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в конечном итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма. По оценкам, сахарным диабетом во всем мире больны 190 млн. человек, и к 2025 г. этот показатель может достигнуть 300 млн. человек.
Выделяют сахарный диабет 1 типа, развивающийся вследствие абсолютной недостаточности выработки инсулина р-клетками поджелудочной железы (ПЖ), вызванной, чаще всего, их аутоиммунной деструкцией, и диабет 2 типа, при котором отмечается снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистент-ность), нарушение синтеза и секреции инсулина и повышение продукции глюкозы печенью.
Эпидемиологические исследования демонстрируют, что сахарный диабет 2 типа является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире, поражая только в США до 12% взрослого населения в возрасте от 40 до 74 лет. Во всем мире СД 2 типа диагностируется у 85—90% от общего числа больных СД, а 5—10% больных приходится на долю СД 1 типа. Для сохранения жизни и нормальной трудоспособности, а также для профилактики поздних осложнений СД больным, страдающим СД 1 типа, необходима пожизненная терапия инсулином (Ин). Больным с СД 2 типа на протяжении длительного периода времени бывает достаточно терапии диетой и пероральными сахароснижающими препаратами (ПСС). В дальнейшем у них нередко возникает необходимость в проведении инсулинотерапии, и не менее половины таких больных нуждаются в ней для поддержания нормальной жизнедеятельности.
Для выявления пациентов с ранее недиагности-рованным СД следует использовать определение концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Лицам, у которых при обследовании обнаруживается уровень глюкозы в плазме крови натощак >5,6 и <7,0 ммоль/л, проводится оральный тест толерантности к глюкозе (ОТТГ). В тех случаях, когда случайные определения концентрации глюкозы в плазме крови дают показатели >5,6 ммоль/л и <11,1ммоль/л, необходимо повторить измерения натощак или провести ОТТГ.
Больные с СД 2 типа подвержены большому числу сосудистых осложнений, приводящих к значительному увеличению заболеваемости и смертности. Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с такими микрососудистыми осложнениями, как нефропатия, ретинопатия и нейропатия. Однако принципиальным при СД 2 типа является его способность вызывать развитие макрососудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт и заболевания периферических сосудов. Макрососудистые осложнения являются причиной 2/3 смертельных исходов у пациентов с СД 2 типа [1].
Результаты проведенного в Великобритании проспективного исследования СД (UKPDS) показали, что интенсивный контроль гликемии, позволяющий поддерживать сниженный на 0,9% уровень гликозилиро-ванного гемоглобина (HbA1c) в течение 10 лет [2], приводит к следующему уменьшению риска возникновения осложнений:
■ на 12% снижается риск всех обусловленных сахарным диабетом исходов;
■ на 25% снижается риск микрососудистых исходов;
■ на 24% снижается риск удаления катаракты;
■ на 21% снижается риск ретинопатии;
■ на 33% снижается риск альбуминурии;
■ на 16% снижается риск инфаркта миокарда.
В связи с вышеизложенным становится ясно, насколько важно добиваться хорошей компенсации СД для улучшения качества жизни больных и предупреждения развития сосудистых осложнений СД. Поддержание содержания гликозилированного гемоглобина HbA1c ниже 6,5% сводит к минимуму опасность возникновения осложнений СД, что обес-
■ Сахарным диабетом во всем мире больны 190 млн. человек, и к 2025 г. этот показатель может достигнуть 300 млн. человек.
печивается соответствующими изменениями образа жизни, обучением больных и подбором терапевтического режима.
Соответствующие целевые показатели концентрации глюкозы в плазме капиллярной крови составляют менее 6,0 ммоль/л до еды и менее 8,0 ммоль/л через 1—2 ч после приема пищи.
Конечной целью терапии СД 2 типа является значительное снижение риска развития микрососудистых и макрососудистых осложнений. Снижение уровня глюкозы в крови традиционно считалось первичной целью противодиабетической терапии, однако данные последних лет показывают, что для достижения значительного снижения риска макро-сосудистых осложнений СД 2 типа недостаточно только хорошего контроля уровня глюкозы в крови. Идеальная терапия сахарного диабета 2 типа должна быть направлена на патофизиологические основы СД — снижение резистентности к инсулину и улучшение функции р-клеток, поскольку это может задержать прогрессирование заболевания и уменьшить риск обусловленных СД осложнений, особенно сердечно-сосудистых заболеваний. В цели терапии также входит улучшение липидного обмена и контроль артериального давления.
Первым шагом в достижении этих целей должны быть диетотерапия и другие меры, направленные на изменение образа жизни больных. В том случае, если изменения стиля жизни оказывается недостаточно, то кроме указанных мер рекомендуется назначение препаратов, снижающих уровень липидов (статинов и фибратов) и гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ, в-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и антагонистов рецепторов ангиотензи-на) [3].
Начальная терапия сахарного диабета 2 типа обычно включает диету и физические упражнения [4, 5, 6]. Вне зависимости от вариантов течения СД лечение целесообразно начинать с диетотерапии. Правильно проводимая диетотерапия способствует нормализации содержания сахара в крови и достижению нормальной массы тела.
Диетотерапию при СД назначают для того, чтобы способствовать ликвидации нарушенных процессов обмена, восстановлению или сохранению трудоспособности, нормализации массы тела. Перечислим общие принципы диетотерапии при СД: ■ ограничение вплоть до полного запрещения, приема легкоусвояемых углеводов (сахара, кондитерских изделий, варенья, винограда, джема и др.), прием которых, вследствие быстрого усвоения уг-
■ Во всем мире СД 2 типа диагностируется у 85— 90% от общего числа больных СД, а 5—10% больных приходится на долю СД 1 типа.
леводов в кишечнике, приводит к значительному повышению уровня глюкозы в крови (постпранди-альная гипергликемия, являющаяся ведущим фактором в развитии сосудистых осложнений диабета). Особое место в рационе питания отводится неперевариваемым углеводам — клетчатке, которая бывает растворимой и нерастворимой. Клетчатка не содержит питательных веществ, но она дает ощущение сытости и способствует похуданию, замедляет всасывание углеводов, облегчая контроль уровня гликемии, улучшает моторику желудочно-кишечного тракта, нормализует жировой обмен, препятствует развитию атеросклероза. Больным СД рекомендуется принимать пищу 4—5 раз в день;
■ пища должна содержать небольшое количество жира (24—26% от суточной нормы), половина из которых должна быть представлена жирами растительного происхождения (кукурузным, подсолнечным, оливковым и др. видами масла). Жиры представляют собой концентрированные источники энергии «долгосрочного использования». Жировые отложения в подкожном слое и вокруг органов выполняют защитную и термоизолирующую функции. Они делятся на насыщенные и ненасыщенные. Первые имеют животное происхождение, и пища, содержащая эти жиры, способствует развитию атеросклероза. Ненасыщенные жиры имеют растительное происхождение и препятствуют развитию атеросклероза. Сбалансированное питание является важнейшим компонентом жизнедеятельности человека, от которого зависят здоровье, работоспособность, долголетие. Соотношение белков, углеводов и жиров в рационе должно быть близким к физиологическому: 50—60% общего числа калорий составляют углеводы, 16—20% — белки и 24—30% — жиры. Больным с ожирением следует составлять пищевой рацион с пониженной калорийностью (1500—1750 ккал), низким содержанием углеводов (150—200 г) и жиров (50— 60 г), но с достаточным количеством белка (100— 120 г). Использование у больных с ожирением преимущественно белковой диеты приводит к снижению массы тела. В дальнейшем при достаточной потере массы тела малокалорийная диета заменяется диетой, близкой к физиологической.
Кроме диетотерапии больным с СД 2 типа рекомендуются ежедневные однотипные дозированные физические нагрузки, начиная с обыкновенной ходьбы на свежем воздухе, домашней работы или работы на дачном участке до специального комплекса лечебной физкультуры или таких видов спорта, как велосипед, плавание, лыжные прогулки.
Однако у большинства пациентов подобный подход не приводит к адекватному и длительному снижению уровня гипергликемии — и назначение ле-
карственных препаратов становится неизбежным. В настоящее время существует 5 различных классов пероральных сахароснижающих препаратов: препараты сульфанилмочевины, бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидазы, меглитиниды и тиазолидиндионы. Эти классы препаратов вызывают снижение уровня глюкозы различными механизмами.
Как было указано выше, у больных с СД 2 типа ключевым симптомом считается инсулинорезис-тентность, и в лечение таких больных в первую очередь рекомендуется включить бигуаниды (при условии отсутствия нарушения почечной функции или риска возникновения такого нарушения) [7]. Единственным бигуанидом, нашедшим широкое клиническое применение при СД 2 типа, является метформин.
Бигуаниды (производные гуанидина) способствуют снижению концентрации глюкозы в крови за счет подавления глюконеогенеза в печени и увеличения периферической утилизации глюкозы, повышения утилизации глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Кроме того, эти препараты снижают содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД 2 типа. Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в уменьшении абсорбции жиров из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, способствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. Метформин действует только в присутствии эндогенного инсулина и эффективен лишь при наличии определенного количества функционирующих островковых клеток поджелудочной железы. Прием метформина в гораздо меньшей степени (по сравнению с другими бигуанидами) может привести к возникновению лактат-ацидоза. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при приеме больших доз бигуанидов, применяющихся не столько для лечения СД, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов [8]. Риск молочно-кислого ацидоза увеличивается при наличии у больных тяжелых заболеваний печени, почек, легких, сердечно-сосудистых заболеваний. При наличии этих заболеваний у больных с СД назначение метформина абсолютно противопоказано. Метформин также противопоказан при СД 1 типа, диабетической коме, хроническом алкоголизме, беременности, грудном вскармливании, оперативном вмешательстве. При монотерапии метформином практически исключен риск развития гипогликемии.
Побочные эффекты назначения метформина: диспептические явления, анорексия, возможно раз-
витие лактат-ацидоза и мегалобластной анемии. При лечении бигуанидами рекомендуется контролировать содержание лактата не реже 2 раз в год, а также при появлении боли в мышцах. При повышении в крови уровня лактата метформин отменяют. Начальная суточная доза метформина — 500 мг вечером во время еды. При хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают. Средняя суточная доза препарата — 850 мг 2 раза или 500 мг 3 раза в день.
Метформин выпускается в России под названием глиформин в дозах по 0,25 и 0,5 г, а сиофор 500 или 850 — по 500 и 850 мг.
Инсулиновые сенситайзеры — группа новых пе-роральных сахароснижающих препаратов тиозоли-диндионового ряда (пиоглитазон, росиглитазон, ак-тос, авандия), повышающих чувствительность тканей-мишеней к инсулину. Они снижают инсулино-резистентность, увеличивают расход инсулинза-висимой глюкозы без увеличения его выработки Р-клетками поджелудочной железы и уменьшают выброс глюкозы из печени. Указанные препараты оказывают влияние и на липидный обмен: снижают средние значения триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина, предотвращают развитие гипергликемии натощак и после приема пищи, а также гликозилирование №, тормозят развитие нарушения функции почек. Они обладают важными преимуществами в лечении СД 2 типа, поскольку потенциально способны предотвращать прогрессирование заболевания. Эти препараты принимают внутрь независимо от приема пищи.
Росиглитазон (авандия) — препарат с наиболее сильной способностью повышать чувствительность к инсулину [9] у пациентов с СД 2 типа. Авандия эффективно снижает резистентность к инсулину за счет улучшения ответа на эндогенный инсулин. Таким образом, для контроля гликемии требуется меньше инсулина, а поджелудочная железа испытывает меньшую нагрузку. Было показано, что препарат препятствует нарушению функции р-клеток, а улучшение их функций сохраняется по крайней мере в течение 2 лет после начала терапии [10]. Воздействуя на лежащий в основе СД 2 типа патофизиологический механизм, авандия обеспечивает длительный контроль уровня глюкозы в крови, одновременно снижая резистентность к инсулину, уровень СЖК в плазме крови и уменьшая другие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Росиг-литазон назначают внутрь, начальная доза составляет 4 мг/сут., при необходимости ее увеличивают до 8 мг/сут., через 6—8 нед. принимают 1—2 раза в сутки. Пожилым пациентам, а также страдающим легкой и умеренной почечной и печеночной недостаточностью не требуется коррекция режима дозирования. Препарат применяется в качестве монотерапии у пациентов, для которых с помощью регулирования ди-
медицинскии МС Совет »7-8-2008
еты и физических нагрузок лечение оказалось неэффективным. Его также назначают и в комбинации с производными сульфанилмочевины, метформином с целью улучшения контроля гликемии.
Пиоглитазон (актос) — применяется как в виде монотерапии (15—30 мг), так и в комбинированной терапии с производными сульфанилмочевины и с метформином. Лечение начинают с дозы 15—30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозы сульфанилмочевины или метформина), при комбинированном применении с инсулином дозы препарата также 15—30 мг, при гипогликемии дозы инсулина снижаются на 10—25% от первоначальной.
При лечении СД 2 типа широко применяются комбинированные препараты. В настоящее время выпускаются готовые, в фиксированных дозах комбинации двух препаратов (глибо-мет, авандомет, глюкованс). Среди препаратов этой группы особое место занимает препарат глибомет — комбинация гли-бенкламида (производное сульфанилмочевины 2 поколения) и метформина (бигуанида). Этот препарат оптимально сочетает свойства входящих в его состав компонентов, позволяя достигнуть требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из этих препаратов и снизить риск развития побочных эффектов (по сравнению с монотерапией). Таблетка глибомета содержит глибенкламида 2,5 мг и метформина гидрохлорида 400 мг. Показаниями к применению гли-бомета является СД 2 типа (особенно в сочетании с ожирением) при отсутствии эффекта от проведенной диетотерапии в комбинации с физическими нагрузками или монотерапии пе-роральными сахароснижающими препаратами (ПСС).
Дозы и применение. Начальная доза препарата — 1—3 таблетки в день во время еды. Средняя суточная доза — по 1— 2 таблетки 2 раза в день (утром и вечером), возможны и другие индивидуальные схемы.
Результаты исследования показали, что добавление аван-дии к терапии метформином (авандомет) значительно улучшило контроль гликемии по сравнению с монотерапией мет-формином. Помимо влияния на контроль гликемии совместное назначение этих препаратов приводило к значительному снижению уровня СЖК относительно исходных показателей. Авандомет можно принимать независимо от приема пищи, гипогликемических реакций препарат не вызывает. Начальная рекомендуемая доза составляет 2 таблетки (2 мг/ 1000 мг) в день, можно увеличить дозу препарата до 4 таблеток — 8 мг/2000 мг. Дозу препарата следует увеличивать постепенно, прибавляя не более 4 мг росиглитазона и 500 мг метформина. Оценивают эффективность авандомета не раньше, чем через 6—8 нед. после начала лечения [11].
Ингибиторы а-глюкозидазы — акарбоза (глюкобай), ин-гибируют действие ферментов, расщепляющих крахмалы в тонком кишечнике, задерживая тем самым всасывание углеводов. Их необходимо принимать с первым приемом пищи с целью снижения уровня глюкозы после еды. Поскольку ингибиторы а-глюкозидазы задерживают гидролиз сложных углеводов, замедляя их всасывание, они, как правило, не ассоциируются с гипогликемией. [12]. Препараты этого ряда не стимулируют секрецию инсулина. Их назначают в виде монотера-
пии и в комбинации с другими препаратами. Прием начинают с малых доз (50 мг), постепенно увеличивая дозу до 200 мг 3 раза в сутки. Противопоказания к применению этих препаратов: диабетическая кома, выраженные нарушения функции печени и/или почек, порфирия, беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к препарату, хронические заболевания кишечника с выраженными нарушениями пищеварения и абсорбции, грыжи больших размеров, сужения и язвы кишечника.
Меглитиниды (репаглинид, натеглинид) снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции высвобождения инсулина из в-клеток поджелудочной железы. Они обладают более коротким действием по сравнению с препаратами сульфанил-мочевины и их надо принимать за 15—20 мин. до еды.
Производные сульфанилмочевины широко используются при лечении СД 2 типа у лиц с нормальной и избыточной массой тела, у которых невозможно достигнуть компенсации углеводного обмена немедикаментозными способами лечения. Основное действие препарата обусловлено стимуляцией секреции инсулина в-клетками. К экстрапанкреатическим компонентам действия относят увеличение чувствительности инсу-линзависимых тканей к эндогенному инсулину и подавление продукции глюкозы печенью. Эффективно влияя на оба основных звена патогенеза СД 2 типа — инсулинорезистентность и нарушенную секрецию инсулина, они не только позволяют нормализовать метаболические нарушения и улучшить качество жизни больных, но и предупредить прогрессирование осложнений СД, что приводит к снижению риска сердечно-сосудистой летальности.
В настоящее время при лечении больных с СД 2 типа наибольшее распространение получили производные сульфанил-мочевины 2 поколения: глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон. К препаратам 3 поколения относится глимепирид.
Начало действия глибенкламида (даонила, манинила, эуг-люкона и др.) начинается через 40 мин. после приема, пик концентрации наступает через 2 ч и сохраняется в течение 6 ч, продолжительность действия — 10—12 ч. Лечение начинают обычно с минимальных доз препарата — 2,5 мг (1/2 таблетки) за 30 мин. до завтрака. При недостаточном эффекте или его отсутствии через несколько дней дозу препарата увеличивают до 1 таблетки. Если при однократном приеме препарата не удается снизить уровень глюкозы, то назначается вечерняя доза (за 30 мин. до ужина). В настоящее время имеется и микронизиро-ванная его форма — манинил-1,75 и манинил-3,5 с высокой биодоступностью.
Действие гликлазида (диабетона, диамикрона) начинается через 30 мин. после приема, пик наступает через 2—3 ч, продолжительность действия препарата достигает 12 ч. Помимо сахароснижающего эффекта, препарат оказывает положительное действие на микроциркуляцию, гемостаз, реологические свойства крови.
Диабетон метаболизируется преимущественно в печени. Образующиеся при этом метаболиты не обладают фармакологической активностью. Выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов, менее 1% — с мочой в неизмененном виде.
^/2 новой формы диабетона — диабетона МВ (модифицированного высвобождения) — составляет около 16 ч (от 12 до 20 ч), длительность действия диабетона МВ 24 ч. Препарат принимается 1 раз в день.
Глипизид (глибенез, минидиаб) начинает действовать через 10—30 мин. после приема, максимальная концентрация отмечается через 1,5 ч и действие препарата продолжается в течение 8—10 ч. Начальная доза 2,5—5 мг, максимальная суточная доза 20 мг. Препарат принимается 2—4 раза в день перед основными приемами пищи.
Гликвидон (глюренорм). Около 95% препарата выводится через кишечник, и практически это единственный препарат, который можно назначать больным с заболеваниями почек. Сахароснижающий эффект препарата возникает через 40 мин. после приема, пика достигает через 2 ч и продолжается до 6—8 ч. Начальная доза препарата — 30 мг утром до еды, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают по необходимости — до 180 мг. Назначается по 1 таблетке 2—3 раза в день. При назначении максимальной дозы 180 мг, препарат принимают по 2 таблетки 3 раза в день.
Глимепирид (амарил) обладает сахароснижающим действием, уменьшает инсулинорезистентность. Препарат принимается 1 раз в день, начальная доза — 1 мг, при необходимости дозу можно увеличить до 6 мг в день. Максимальная доза составляет 8 мг в день. Противопоказания: диабетическая кома, выраженные нарушения функции печени и почек, порфирия, беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к производным сульфанилмочевины.
У здоровых лиц два гормона ПЖ поддерживают нормальный уровень глюкозы крови — инсулин (снижает) и глюкагон (повышает). При СД 2 типа отмечено увеличение объема Р-клеток, выделяющих глюкагон.
Инкретиновый эффект впервые был описан в 1960 г. в эксперименте, когда при сходных повышенных уровнях плазмы крови, обеспеченных путем перорального или внутривенного введения глюкозы, был отмечен более выраженный ответ со стороны секреции инсулина в случае введения глюкозы перо-рально [13, 14]. Инкретиновый эффект приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам, приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием указанного эффекта [15]. Было установлено, что у больных СД 2 типа инкретиновый эффект снижен за счет снижения синтеза гормонов — инкретинов, которые представляют собой гормоны желудочно-кишечного тракта, стимулирующие секрецию инсулина при приеме глюкозы внутрь. Выделены два гормона: глюкагоноподобный полипептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В нормальных условиях ГПП-1 и ГИП секретируются клетками слизистой оболочки кишечника в ответ на прием пищи из углеводов, жиров и белков. Степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови. По мере приближения уровня глюкозы к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина уменьшается. ГПП-1 подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, регулирует процесс опорожнения желудка [16]. При этом ГПП-1
обеспечивает около 70% инкретинового эффекта, а именно:
■ стимуляцию секреции инсулина после приема пищи и восстановление первой быстрой фазы;
■ подавление продукции глюкагона;
■ усиление поступления и хранения глюкозы в мышцах и жировой ткани;
■ стимуляцию пролиферации в-клеток и увеличение их массы;
■ замедление эвакуации пищи из желудка и снижение потребления пищи, что приводит к снижению постпрандиальных «пиков» глюкозы;
■ уменьшение массы тела.
Установлено, что при СД 2 типа содержание ГИП остается нормальным, а уровень ГПП-1 снижен, что обусловило создание препарата, который бы обладал подобным ГПП-1 эффектом. В результате произведенных исследований был получен инкретиномиметик эксенатид (баета) — первый препарат нового класса лекарственных веществ. Он создан для лечения больных СД 2 типа, обладает 6-часовой длительностью действия и не разрушается ферментом DPP-1Y. Соединяясь с рецепторами ГПП-1 в ПЖ и других органах и тканях, баета оказывает разнообразные глюкозорегуля-торные эффекты, сходные с действием ГПП-1, выпускается в шприц-ручке в двух дозировках — 5 и 10 мкг, вводится подкожно в течение 60 мин. перед утренним и вечерним приемами пищи с интервалом 6 ч и более, не требует специальной титрации дозы и, следовательно, обучения. Действие эксенатида реализуется только при повышенном уровне глюкозы, что исключает развитие гипогликемии после введения препарата. Назначается препарат больным с СД 2 типа дополнительно к метформину или препаратам сульфанилмочеви-ны, когда монотерапия этими препаратами не дает удовлетворительного контроля гликемии, особенно постпрандиальной гипергликемии. Баета замедляет скорость опорожнения желудка, что также оказывает положительный эффект на постпрандиальную гипергликемию. Улучшение контроля гликемии как натощак, так и после еды, как показали клинические исследования, сопровождается снижением риска микро- и макрососудистых осложнений. При длительном комбинированном лечении СД 2 типа препаратами суль-фанилмочевины и баеты может возникнуть необходимость в уменьшении дозы или даже отмене первых.
На российском фармрынке появился и другой препарат — ингибитор DPP-1У — ситаглиптин, который приводит к компенсации углеводного обмена путем улучшения функции в-клеток ПЖ и увеличения массы в-клеток, при одновременном подавлении секреции глюкагона а-клетками.
Всем больным с СД 1 типа, а также больным с СД 2 типа, в том случае, если другие методы контроля обмена углеводов оказались безрезультатными, необходима инсулинотерапия [17].
Показания к инсулинотерапии: СД 1 типа, СД 2 типа в фазе истощения инсулинсекреторных резервов в-клеток (инсулинпотребный), резистентность к ПСС, декомпенсация, обусловленная различными факторами (острыми сопутствующими заболеваниями, травмами, инфекциями), кетоацидотические, пре- и коматозные состояния (прежде всего диабетическая кето-ацидотическая кома), тяжелые поражения печени и почек, плохое заживление ран, беременность, хирургическое вмешательство. Инсулин необходим всем больным с кетоацидозом, а также всем пациентам с быстрым возникновением симптомов СД, значительной потерей массы тела, общей слабостью, кетонури-ей. Беременным с СД 2 типа инсулин необходим в том случае, если не удается нормализовать уровень глюкозы в крови с помощью диеты. Терапия инсулином должна наилучшим образом обеспечить контроль уровня глюкозы в крови без развития ожирения и гипогликемии. Для исключения риска осложнений такой терапии следует стремиться к хорошему контакту между пациентом и медперсоналом. Противопоказания для назначения инсулинотерапии: состояния, сопровождающиеся гипогликемией (например, инсу-линпродуцирующая опухоль поджелудочной железы).
Перечислим основные осложнения инсулиноте-рапии.
Гипогликемия — возникает из-за неправильно рассчитанной дозы, уменьшения количества углеводов в принимаемой пище, повышенной физической активности, приема алкоголя. Гипогликемия может развиться практически у всех больных, принимающих инсулин. Симптомами гипогликемии являются ощущение голода, потливость, сердцебиение, бледность кожи, дрожание, изменение поведения, нарушение зрения (например, диплопия). При отсутствии своевременного оказания помощи возможны судороги и потеря сознания. Больные с СД должны быть четко проинструктированы в отношении симптомов гипогликемии, чтобы предупредить ее появление. Особенно опасным является развитие гипогликемии у водителей транспорта и у лиц, управляющих сложными механизмами. Для сведения к минимуму риска появления гипогликемии не следует допускать ошибок при введении инсулина, адаптировать его дозу и частоту введения в соответствии с частотой и количеством потребляемой пищи.
На ранних этапах гипогликемию купируют приемом сладкого питья (чая с сахаром, лимонада, фруктового сока), пищей, богатой углеводами (хлеба, кондитерских изделий, конфет, пирожных и т.д.), а при потере сознания внутривенным введением 40—60 мл 40% глюкозы или внутримышечным введением 1 мг глюкагона.
Местные и системные аллергические реакции наблюдаются крайне редко при введении препаратов инсулина человека.
Таблица 1. Критерии компенсации СД 1 типа 1
Контроль глюкозы, ммоль/л Оптимальный уровень Удовлетворительный уровень Неудовлетворительный уровень
Натощак (перед едой) 4,0-0 5,1-6,5 >6,5
После еды (пик) 4,0-7,5 7,6-9,0 >9,0
Перед сном 4,0-5,0 6,0-7,5 >7,5
НЬА1с (в %) при норме до 6,0% <6,1 6,2-7,5 >7,5
Контроль липидов ммоль/л Низкий риск Риск Высокий риск
Общий холестерин <4,8 4,8-6,0 >6,0
Холестерин ЛПНП <3,0 3,0-4,0 >4,0
Холестерин ЛПВП >1,2 1,0-1,2 <1,0
ТГ <1,7 1,7-2,2 >2,2
Контроль АД в мм рт. ст. При нормальной экскреции альбумина <135/ 85.
При нарушенной экскреции альбумина <130/80 или ниже, если это достижимо. Дополнительная цель: прекращение курения или уменьшение насколько это возможно.
Липодистрофии — редкое осложнение. Липоатро-фии часто возникали в прошлом, когда для лечения больных применяли препараты инсулина животного происхождения. При нарушении техники введения человеческого инсулина возникают липогипертро-фии. В этих случаях необходимо поменять место инь-екции инсулина.
Из других осложнений инсулинотерапии следует отметить инсулинорезистентность, возникающую вследствие образования инсулинсвязывающих антител в сыворотке.
Подбор дозы препаратов инсулина проводится индивидуально, для того чтобы исключить появление гипогликемических реакций.
Лечение СД препаратами инсулина. Целью лечения является достижение оптимального уровня глюкозы в крови. По продолжительности действия различают следующие препараты инсулина:
■ короткого (простой, короткий инсулин) и ультракороткого (инсулин лизпро, инсулин аспарт) действия, которые характеризуются его относительно быстрым началом;
■ средней продолжительности действия (инсулин-изофан, инсулин-цинк суспензия);
■ длительного действия с медленным развитием эффекта (кристаллический инсулин-цинк суспензия). Продолжительность действия каждого типа инсулина может различаться.
У больных СД 1 типа доза вводимого инсулина в большинстве случаев находится в пределах 0,4—1 ЕД/кг/сут. Начальная доза инсулина в первый год заболевания ориентировочно составляет 0,5 ЕД/кг/сут. в пересчете на идеальную массу тела. В следующие 5 лет эта доза возрастает до 0,6—0,7 ЕД/кг/сут., а затем — до 0,8—0,9 ЕД/кг/сут. При изменении суточной дозы инсулина ее не следует одномоментно изменять более чем на 10% от имеющейся суточной дозы.
При переводе больного со свиного инсулина на инсулин человека, его общая суточная доза может быть снижена на 10%. При наличии диабетического кетоа-цидоза общую дозу увеличивают до 1 ЕД/кг/сут. и более. При диабетической нефропатии на стадии ХПН общую дозу необходимо уменьшить вследствие инги-бирования почечной инсулиназы и возможного развития гипогликемии. Доза инсулина регулируется путем определения гликемического профиля, наличия эпизодов гипогликемии, режима и характера питания больного, а также физической активности. При стрессе, травмах, хирургических операциях, инфекционных заболеваниях, в период полового созревания, во II и III триместрах беременности потребность в инсулине может повышаться. В то же время при патологии печени, почек, недостаточности надпочечников, заболеваниях органов брюшной полости доза инсулина может уменьшаться.
Возможность беременности выясняется посредством прямого опроса во время проведения ежегодных опросов всех способных к зачатию женщин детородного возраста, страдающих СД. В случае необходимости даются рекомендации по методам контрацепции. На этапе планирования беременности необходимо:
■ обучить женщину поведению во время беременности на фоне диабета;
■ оптимизировать контроль концентрации глюкозы (целевой уровень НЬА1с по стандарту DCCT в предшествующем зачатию периоде должен быть менее 6,1%);
■ отменить прием пероральных гипогликемизирую-щих препаратов (терапия метформином может быть продолжена) и в случае необходимости назначить инсулинотерапию;
■ оптимизировать контроль артериального давления (снизить до уровня 130/80 мм рт.ст.);
■ отменить прием статинов и фибратов;
Таблица 2. Критерии компенсации СД 2 типа
Концентрация глюкозы, ммоль/л Низкий риск Макрососудистый риск Микрососудистый риск
Натощак (перед едой) капиллярная кровь <5,5 >5,5 >6,0
После еды (пик), кровь капиллярная <7,5 >7,5 >9,0
Глюкоза плазмы венозной
крови натощак (перед едой) <6,0 >6,0 >7,0
HbA1c (в %), при норме до 6,0% <6,5 >6,5 >7,5
Содержание липидов ммоль/л Низкий риск Умеренный риск Высокий риск
Общий холестерин <4,8 4,8-6,0 >6,0
Холестерин ЛПНП <3,0 3,0-4,0 >4,0
Холестерин ЛПВП >1,2 1,0-1,2 <1,0
■ отменить прием ингибиторов АПФ;
■ оценить функцию почек и состояние глаз, обсудить с пациенткой выявленные расстройства и возможность их коррекции;
■ оценить функции щитовидной железы;
■ убедить женщину отказаться от курения и употребления алкоголя;
■ назначить терапию фолиевой кислотой.
При беременности пациенткам с СД во время первого дородового визита, а затем каждый триместр оценивают состояние глаз. Назначают лечебное питание и проводят обучение, пациенток с избыточным весом переводят на диету. Осмотры и рекомендации повторяют по возможности часто, в зависимости от качества контроля гликемии и терапии нарушений, связанных с наличием диабета и акушерских проблем. Содержание НЬА1с желательно поддерживать на уровне менее 6,0% или ниже, добиваясь самоконтроля концентрации гликемии при ее четырехкратном определении на протяжении суток: перед завтраком и через 1—2 ч после каждого приема пищи. В случае необходимости назначают инсулинотерапию. Потребность в инсулине по ходу беременности может возрастать, поэтому рекомендуется проведение тщательного и интенсивного самоконтроля для своевременной коррекции инсулинотерапии. Во время родов пациентка должна получать инсулин внутривенно [18, 19]. Роды могут сопровождаться изменением потребности в инсулине, поэтому необходим более частый контроль концентрации глюкозы, в т.ч. при продолжении введения инсулина в послеродовом периоде и во время грудного вскармливания.
При гестационном диабете через 45—60 дней после родоразрешения необходимо провести обследование женщины, чтобы выяснить, сохранился ли у нее диабет, возникший во время беременности. При его отсутствии следует предупредить пациентку об опасности повторения заболевания в будущем и рекомендовать ей внести соответствующие изменения в образ жизни. Необходимо также рекомендовать ежегодное
обследование с целью своевременного выявления начавшегося заболевания.
Больным с СД 2 типа в большинстве случаев назначают препараты длительного действия (при сохраняющейся высокой гипергликемии их комбинируют с препаратами инсулина короткого действия) из расчета 0,1—0,2 ЕД/кг/сут.
Различают несколько схем введения инсулина, основной целью которого является максимальная имитация секреции инсулина поджелудочной железой здорового человека для поддержания оптимального контроля гликемии (как можно ближе к нормальному уровню).
Интенсивная инсулинотерапия наиболее приближена к физиологической секреции инсулина. Перечислим ее основные принципы:
1. Потребность в инсулине, соответствующая его базальной секреции, обеспечивается двумя иньекция-ми ИСД (утром и вечером), суммарная доза которого не должна превышать половины вводимой суточной дозы инсулина. Вычисляется суточная потребность в инсулине из расчета 0,5 ЕД на 1 кг массы тела, около 1/3 этой дозы составит ИСД и 2/3 — ИКД. Доза ИСД делится на 2 инъекции: утром вводится 2/3 этой дозы и вечером 1/3. ИКД вводится следующим образом: исходя из суточного ритма секреции инсулина, около 1/4 дозы отводится на ужин, оставшаяся доза делится примерно поровну на завтрак и обед.
2. Болюсная или пищевая секреция инсулина замещается иньекциями ИКД перед каждым приемом пищи, а «базальная» потребность в инсулине обеспечивается введением препаратов инсулина средней продолжительности или длительного действия. Такая схема инсулинотерапии получила название базисно-болюсной.
3. При интенсивной инсулинотерапии больной сам определяет дозу инсулина. Для этой цели пациент определяет уровень гликемии (4—5 раз в день) и сколько углеводов содержит та пища, которую он предполагает съесть.
Таблица 3. Примеры препаратов инсулина короткого и ультракороткого действия 1
Характеристика препарата Фирменное название
Инсулин короткого действия
Человеческий генно-инженерный Актрапид НМ, биоинсулин Р, гансулин Р, генсулин Р, инсуран Р, ринсулин Р, хумулин Регуляр
Человеческий полусинтетический Биогулин Р, хумодар Р
Свиной монокомпонентный Актрапид МС, монодар, моносуинсулин МК
Инсулин ультракороткого действия
Лизпро- полусинтетический аналог человеческого инсулина Хумалог
Аспарт НовоРапид Пенфилл, новоРапид ФлексПен
Глулизин Апидра
4. Интенсивная инсулинотерапия — это комплекс наблюдения и консультирования лечащим врачом с активным обучением больного навыкам инсулино-терапии, самоконтроля и, соответственно, изменения образа жизни.
Для коррекции гипергликемии, возникающей после приема пищи, назначают препараты инсулина короткого действия (пик инсулинемии должен приходиться на пик гипергликемии), а «базальная» потребность в инсулине обеспечивается введением препарата средней продолжительности или длительного действия (однократно или двукратно в течение дня). Самоконтроль уровня глюкозы в крови позволяет проводить коррекцию дозы вводимого инсулина.
Пациентам с острым возникновением симптомов СД назначают препараты инсулина короткого действия 3 раза в день. В вечернее время вводят инсулин со средней продолжительностью действия. У среднетя-желых больных лечение обычно начинают со смеси препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия (например, 30% короткого инсулина и 70% изофан инсулина) дважды в день в дозе 8 ЕД. При выраженной гипергликемии, вызванной приемом пищи, относительное количество инсулина короткого действия следует увеличить.
Оптимальным путем введения препаратов инсулина является подкожный. Обычно инсулин вводят в область бедра, живота, ягодицы, верхнюю часть рук. Особых проблем, связанных с введением инсулина, обычно не наблюдается. Локальное возникновение в ряде случаев гипертрофии жировой ткани можно свести к минимуму путем смены мест инъекции и использования препаратов человеческого инсулина. Вводят препараты инсулина с помощью инсулиновых шприцев или шприц-ручек, в которых препараты находятся в специальных флаконах — картриджах (пен-филлах).
Контроль инсулинотерапии проводят путем определения концентрации глюкозы в крови и моче с по-
мощью средств индивидуального контроля (полосок для визуального исследования или глюкометров с соответствующими полосками).
Нежелательно снижение концентрации глюкозы до уровня ниже 3,3 ммоль/л, что может привести к развитию гипогликемии. Для коррекции доз вводимого инсулина следует регулярно (3—4 раза в день) определять уровень глюкозы в крови. Кроме того, как было указано выше, адекватность компенсации углеводного обмена необходимо подтверждать путем определения НЬА1с (не менее 1 раза в 3 месяца). Обеспечение оптимального уровня контроля (компенсации) в отношении СД 1 типа и низкого риска развития осложнений при СД 2 типа предусматривает поддержание в определенных пределах также и таких показателей, как посталиментарная гликемия, общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды (ТГ), АД. Строгий контроль АД у больных с СД 2 типа с АГ приводит к заметному снижению смертности и позволяет уменьшить риск сосудистых осложнений и возникновения нарушения зрения [19].
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА КОРОТКОГО Ш И УЛЬТРАКОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ
Препараты инсулина короткого действия — растворимые препараты инсулина, действие которых начинается через 15—30 мин. после введения, пик действия наступает через 2—4 ч, а длительность действия составляет около 8 ч. Их рекомендуется вводить за 20—30 мин. до приема пищи. Эти препараты можно вводить внутривенно, что очень важно при выведении больного из коматозного состояния или при оперативных вмешательствах. Обычно препараты вводят подкожно, реже — внутримышечно, при внутривенном введении используют капельное введение препарата.
Препараты ультракороткого действия — аналоги инсулина человека (инсулин лизпро, инсулин аспарт)
медицинскии МС Совет »7-8-2008
Таблица 4. Некоторые препараты инсулина пролонгированного действия
Характеристика препарата Фирменное название
Инсулин средней продолжительности действия
Инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) Биосулин Н, гансулин Н, генсулин Н, инсуман Базал ГТ, инсуран НПХ, протафан НМ, ринсулин НПХ, хумулин НПХ
Инсулин-изофан человеческий полусинтетический Биогулин Н, хумодар Б
Инсулин-изофан свиной монокомпонентный Монодар Б, протафан МС
Инсулин-цинк суспензия составная Монотард МС
Длительного действия
Инсулин гларгин Лантус
Инсулин детемир Левемир Пенфилл, левемир ФлексПен
Комбинированные инсулины
Двухфазный (человеческий полусинтетический) Биогулин 70/30, хумалог Микс 25, хумодар К25
Двухфазный (человеческий генно-инженерный) Гансулин 30Р, генсулин М30, инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин МЗ
Инсулин аспарт двухфазный НовоМикс 30 Пенфил, новоМикс 30 ФлексПен
отличаются более быстрым началом, пиком и более короткой продолжительностью действия.
Действие этой группы инсулинов начинается через 15 мин. после подкожного введения, пик действия отмечается через 0,5—2 ч и продолжается в течение 3—4 ч. Аналоги инсулина ультракороткого действия необходимо вводить непосредственно перед приемом пищи.
Как следует из приведенных выше данных, для улучшения контроля гликемии используют два вида инсулина: инсулин короткого действия (болюсный) в комбинации с инсулином длительного действия (базальным), основной целью которой является приблизить регуляцию углеводного обмена к таковой у здоровых людей. Однако известно, что широко используемый человеческий инсулин короткого действия, по сравнению с секрецией эндогенного инсулина, начинает действовать лишь через 30—45 мин. после инъекции, а длительность его действия составляет 6—8 ч, что достоверно дольше, чем необходимо для нормализации гликемии после приема пищи, и часто через 4—5 ч после инъекции приводит к развитию гипогликемии. Аналоги инсулина ультракороткого действия обладают более физиологичным профилем активности и, таким образом, имеют преимущества перед человеческим инсулином. В настоящее время в открытом рандомизированном, контролируемом, международном исследовании изучено действие нового препарата инсулина глулизина (апидры), который является аналогом инсулина с самым быстрым началом действия. Было установлено, что при применении препарата в комбинации с другим современным аналогом инсулина — гларгином он обеспечивает наиболее физиологичную и удобную схему базально-болюсной терапии. В отличие от человеческого инсулина короткого действия его можно вводить до и после еды.
ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА СРЕДНЕЙ Я ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ
Действие этих препаратов начинается через 1—2 ч после подкожного введения, пик действия наступает через 4—12 ч, эффект длится до 16—35 ч. Продолжительное действие этих препаратов достигается с помощью входящих в их состав про-лонгаторов — протамина (изофана, протафана, базала) или цинка (суспензии инсулин-цинка и др.). Инсулины средней продолжительности действия делятся на инсулин свиного происхождения и инсулин человека. При СД 1 типа инсулин средней продолжительности действия используют в качестве «ба-зального» в основном 2 раза в сутки, а при СД 2 типа эти препараты в основном назначаются с ПСС или препаратами инсулина короткого действия (при необходимости).
Генно-инженерные препараты инсулина человека, полученные методом ДНК-рекомбинантной технологии: протафан НМ и протафан НМ пенфилл; и др.
Инсулин средней продолжительности и длительного действия содержит 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина. В нашей стране имеется широкий спектр препаратов инсулина как отечественных, так и зарубежных производителей, с помощью которых удается добиться хорошей компенсации диабета. Опыт применения препаратов инсулина, сульфанил-мочевины, бигуанидов в сочетании с диетотерапией и физическими нагрузками в клинической практике, позволяет эффективно использовать эти средства для достижения компенсации сахарного диабета и предупреждения развития макро- и микрососудистых осложнений.
