CC BY
17
БИОХИМИЯ
БИОХИМИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Титов В.Н.1, Рожкова Т.А.1, Каминная В.И.1, Алчинова И.Б2.
МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОЙ БИОХИМИИ В ОБЪЕКТИВНОЙ ОЦЕНКЕ СТЕПЕНИ ПЕРЕЕДАНИЯ ТРАВОЯДНЫМ В ФИЛОГЕНЕЗЕ HOMO SAPIENS (ПАЦИЕНТОМ) ПЛОТОЯДНОЙ, МЯСНОЙ ПИЩИ
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава РФ, 121552, Москва; 2ФГБНУ «НИИ общей патологии и патофизиологии» РАН, 125315, Москва
Атеросклероз начинается, когда травоядный в филогенезе Homo sapiens (пациент) начинает злоупотреблять плотоядной (мясной) пищей. Пристальное внимание привлекает «биогенетический принцип» Э Геккеля: в онтогенезе каждая особь «воспроизводит» основные этапы эволюции, филогенеза - единого анамнеза всего живого. Мы предлагаем диагностический прием, который на основе филогенетической теории обще патологии в клинической практике, позволяет объективно, по четырем степеням и при качественном различии тестов, оценивать переедание травоядным Homo sapiens мясной пищи. Степенями объективного контроля афизиологичного переедания мясной пищи, экзогенной пальмитиновой НЖК являются следующие. Первая степень - увеличение в плазме крови натощак содержания триглицеридов в позиционной форме олеиновых триглицеридов как пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП). Вторая - гипертриглицеридемия + повышение холестерина ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в составе пальмитиновых ЛПНП. Третья -увеличение в плазме крови содержания еще и апоС-III. Четвертая степень - в дополнение к тому, что уже повышено, увеличение еще и концентрации апоВ-48. Если же параметры пациентов проследить при оценке электрофореграмм липопротеинов и использовать метод фенотипирования (типирования) гиперлипопротеинемии ГЛП по классификации ВОЗ, то - первая степень переедания при типировании ГЛП не информативна. Вторая степень - ГЛП типа IV; - третья степень - ГЛП типа 11б и - четвертая степень - ГЛП типа V; это почти что плотоядное питание пациента. Все типы ГЛП сопровождает синдром резистентности к инсулину, гипергликемия и гиперинсулинемия; основу синдрома составляет повышение в плазме крови содержания жирных кислот в форме полярных неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) В филогенетической теории общей патологии, клетки in vivo не начнут поглощать глюкозу, пока есть возможность поглощать НЭЖК. Профилактическая направленность обследования позволяет характеризовать степень нарушения биологической функции питания, функции трофологии. Применение функционально разных методических приемов к оценке нарушения функции трофологии, позволяет у каждого пациента отслеживать эффективность диетотерапии с того уровня нарушений, на котором мы начали пациента наблюдать.
Ключевые слова: триглицериды; позиционные формы триглицеридов; типы гиперлипопротеинемии; апоС-III; апоВ-48; биогенетический принцип Геккеля
Для цитирования: Титов В.Н., Рожкова Т.А., В.А. Каминная, Алчинова И.Б. Методы клинической биохимии в объективной оценке степени переедания травоядным в филогенезе homo sapiens (пациентом) плотоядной,мясной пищи. Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (1): 4-13. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-l-4-13 Titov V.N.1, Rozhkova T.A.1, Kaminnaya V.I.1, AlchinovaI.B.2
CLINICAL BIOCHEMISTRY METHODS IN OBJECTIVE EVALUATION OF OVEREATING FOOD OF CARNIVORES (MEAT) BY A PHYLOGENETICALLY HERBIVOROUS HOMO SAPIENS (A PATIENT)
1National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of Russia, 121552, Moscow;
2FGBNU "Research Institute of General Pathology and Pathophysiology'; Academy of Sciences of the Russian Federation, 125315, Moscow
The abuse of food of carnivores (meat) by phylogeneticallyI herbivorous Homo sapiens (a patient) initiates atherosclerosis. Addressing biogenetic law of E. Haeckel that ontogeny recapitulates phylogeny (a universal anamnesis), we suggest a diagnostic technique that allows evaluation of the meat diet abuse by a herbivorous Homo sapiens. This technique is based on application of phylogenetic theory of general pathology to clinical practice. The degrees of objective evaluation of nonphysiological overeating of meat are: the first, an increase in the fast plasma content of oleic triglycerides palmitoyl-oleyl-palmitate (POP). The second, hyperglyceridemia + an increase in low density lipoprotein cholesterol (LDL-CL) content. The third, increased plasma content of apoG-III. The fourth, an increase in the concentration of apoВ-48. If electrophoregrams are analyzed and hyperlipoproteinemia (HLP) type is determined according to WHO classification, the first degree of meat overeating is not informative, the second, corresponds to type IV HLP; the third, to type IIb HLP, and the forth, to type V HLP, i.e, the patient diet consists practically of the food of carnivores. Hyperlipoproteinemia coincides with insulin resistance syndrome, hyperglycemia and hyperinsulinemia, which is based on blood increase of fatty acids in the form ofpolar unesterified fatty acids (UFA). According to phylogenetic theory of general pathology, in vivo cells do not internalize glucose if there is a possibility to internalize UFA. Preventive examination allows evaluation of disorders in the biological function of trophology (food consumption). Thus, the use of different methods in the analysis of this function offers evaluation of the effectiveness of diet therapy from the level of disorders when treatment was started.
Для корреспонденции: Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липопротеинов; e-mail: vn_titov@mail.ru
BIOCHEMISTRY
Key words: triglycerides; positional forms of triglycerides; types of hyperlipoproteinemia; apoC-III; apoB-48; Hae ckel's biogenetic law
For correspondence: Titov V.N., doctor of medical sciences, professor;e-mail: vn_titov@mail.ru
For citation: Titov V.N., Rozhkova T.A., V.A. Kaminnaya, I.B. Alchinova. Clinical biochemistry methods in objectiva evalution of overeating foood of carnivores (meat)by a phylogenetically herbivorous homo sapiens (a patient). Klinicheskaya laboratornaya diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2019; 64 (1): 4-13 (in Russ.). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-1-4-13
Acknowledgment. This study had no sponsorship.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Received 14.12.2018 Accepted 25.12.2018
Прошло пять лет со времени опубликования разработанной нами [1] филогенетической теории общей патологии. Теория дала возможность впервые обосновать становление на ступенях филогенеза семи биологически функций; ранее о некоторых из них даже не упоминали. Это: 1. биологическая функция гомеостаза; 2. функция трофологии (питания); 3. биологическая функция эндоэкологии; 4. функция адаптации; 5. биологическая функция продолжения вида (размножения); 6. функция локомоции и 7. когнитивная биологическая функция; высшим проявлением этой функции является интеллект. Используя положения филогенетической теории общей патологии и биологические функции, мы в настоящее время обосновали формирование на ступенях филогенеза семи афизиологичных несоответствий регуляции метаболизма in vivo на разных уровнях относительного биологического совершенства [2].
Сформировались они при раздельном, последовательном становлении регуляции метаболизма на трех уровнях: а) на первом, аутокринном уровне в клетках; б) в паракринно регулируемых сообществах функционально разных клеток, органов и систем - на втором уровне и в) на третьем уровне организма, in vivo. Сформированные при действии разных этиологических факторов в течение миллионов лет на разных ступенях филогенеза, мы называем их метаболические пандемии, болезни «цивилизации».
Руководствуясь филогенетической теорией общей патологии, мы обосновали становление на ступенях филогенеза семи «метаболических пандемий» - нарушений в филогенезе регуляции метаболизма сочетано in vivo на трех уровнях относительного биологического совершенства. Метаболические пандемии это: 1. атеросклероз и атероматоз - два функционально разных, афи-зиологичных, последовательных, патогенетически со-четанных процесса; 2. эссенциальная, метаболическая артериальная гипертония; 3. синдром резистентности к инсулину (ИР); 4. метаболический синдром - патология инсулиннезависимой, висцеральной жировой ткани; 5. ожирение - патология инсулинзависимых, подкожных адипоцитов; 6. неалкогольная жировая болезнь печени и 7. эндогенная гиперурикемия. Общим для всех афи-зиологичных состояний (за исключением эндогенной гиперурикемии) является нарушение метаболизма жирных кислот (ЖК). Согласно этиологическим факторам, сформированным на разных ступнях филогенеза, метаболические пандемии по этиологии выражено различаются; несмотря на это, патогенез их сформировался на основе единого алгоритма.
В течение миллионов лет филогенеза можно проследить, что мир реально семеричен: семь цветов радуги,
семь музыкальных нот, основа социальной жизни общества - семья, человек сотворен по образу и подобию на шестой день трудов праведных, в субботу, но если добавить воскресенье, получается неделя из семи дней. На земле среди мирового океана - семь континентов. Согласно филогенетической теории общей патологии, для того, чтобы разобраться в этиологии метаболической пандемии - атеросклероз и атероматоз, мы полагаем, обоснованно проследить становление на ступенях филогенеза биологической функции питания, функции трофологии, биологических реакций экзотрофии (внешнего) и эндо-трофии (внутреннего) питания. Основное внимание мы предлагаем уделить становлению регуляции на ступенях филогенеза метаболизма ЖК; они обеспечивают как построение структуры (плазматической мембраны) животных клеток, так и обеспечение их энергией в форме синтеза макроэргического аденозинтрифосфата (АТФ). Мы предлагаем начать обсуждение с уровня клеток, с одноклеточных организмов, с первого уровня относительного биологического совершенства. Завершилось оно формированием многоклеточных организмов.
Жирные кислоты, пальмитиновые, олеиновые, ли-нолевые триглицериды и одноименные липопротеи-ны очень низкой плотности. Липидами, мы полагаем, являются все ЖК и все соединения, в состав которых ЖК входят. Если холестерин (ХС) это спирт и к липи-дам отношения не имеет, то холестерололеат - эфир его с олеиновой ЖК; это липид. Все ЖК мы делим на насыщенные (НЖК), которые двойных связей (ДС) (С=С) не имеют, мононенасыщенные ЖК (МЖК) с одной ДС, ненасыщенные ЖК (ННЖК) с 2-3 ДС и эссенциальные полиеновые ЖК (ПНЖК) с 4-6 ДС. Метаболические превращения in vivo НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК выражено разные, как и функциональна роль их в организме [3]. Основной формой депонирования (запасания) in vivo всех ЖК являются эфиры с трехатомным спиртом глицерином - триглицериды (ТГ). Основная форма переноса в водной среде ПНЖК - эфиры с одноатомным, циклическим, вторичным спиртом ХС в форме полиено-вых эфиров ХС (поли-ЭХС).
Каждый из эфиров ЖК, в зависимости от того, какие три ЖК этерифицированы с глицерином, в гидрофильной среде кровотока и цитоплазмы клеток принимает специфичную, стерическую (пространственную) форму молекулы. В зависимости от того, какая ЖК этерифи-цирована во второй (sn-2), средней позиции трехатомного спирта глицерина с вторичной спиртовой группой, все ТГ мы подразделяем на пальмитиновые, олеиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые. Все внеклеточные липазы (триглицеридгидролазы) в составе ТГ не гидролизуют эфирную связь ЖК с вторичной спирто-
БИОХИМИЯ
вой группой sn-2 глицерина. В гепатоцитах, с такой же мерой специфичности, апоВ-100 избирательно структурирует (связывает) одноименные ТГ с образованием пальмитиновых, олеиновых и линолевых ЛПОНП. ЛП обладают разными физико-химическими свойствами. Гидролиз олеиновых ТГ в одноименных липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП) при действии фермента - постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ) происходит со значительно большей скоростью, чем ли-полиз пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП.
Согласно филогенетической теории общей патологии, на ступенях филогенеза, при жизни в водах океанов и на суше, последовательно за многие миллионы лет, у прародителей вида Homo sapiens произошло формирование трех последовательных вариантов переноса и поглощения клетками экзогенных и эндогенных ЖК в форме ТГ в составе апоВ-липопротеинов (ЛП). Во всех ситуациях вызвано это было воздействием афизиоло-гичных факторов внешней среды.
Первый вариант переноса in vivo ЖК у плотоядных. В глубинах океана при отсутствии света, растений и О2 все животные были плотоядными (Carnivores), мясоедами; поедали все они себе подобных. Это была животная пища с высоким содержанием пальмитиновой ЖК. Всасывание ЖК, которые освобождены при гидролизе ТГ в тонком кишечнике при действии липазы панкреатической железы, осуществляли энтероциты. Ресинтези-рованные в этих клетках экзогенные ТГ к гепатоцитам доставлял аполипопротеин-48 (апоВ-48) в составе сформированных им хиломикронов (ХМ) [4]. Из кровотока все ХМ поглощали только гепатоциты [5]. После реализации биохимических реакций оптимизации (окисление в перокисомах афизиологичных, экзогенных ЖК при одновременном действии а-, в- и ю-оксидаз) гепатоциты включали физиологичные ЖК в состав пальмитиновых, олеиновых и линолевых ТГ; происходит это пропорционально содержанию этих экзогенных ЖК в пище. После этого в гепатоцитах уже иной апо, синтезированный in situ de novo апоВ-100 структурировал ТГ раздельно в состав пальмитиновых, олеиновых и линолевых ЛПОНП, секретируя их в кровоток.
В процессе гидролиза неполярных ТГ в крови в составе ЛПОНП при действии липаз, часть ЖК покидали ЛПОНП в форме: а) неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК); в крови их связывает липидперенося-щий белок альбумин; б) полярные ди- и моноглицериды в кровотоке связывают ЛП высокой плотности (ЛПВП). Посре гидролиза количество ТГ в каждом ЛПОНП становится меньше, гидратированная плотность ЛП увеличивается и происходит превращение ЛПОНП^ЛПНП. При оптимальном содержании ТГ, апоВ-100 в пальмитиновых, олеиновых и линолевых ЛПНП принимает активную конформацию (стерическую, пространственную форму) и выставляет на поверхность ЛП апоВ-100 лиганд. Связывая его апоВ-100 рецепторами, все клетки активно поглощают ЛПНП со всеми ЖК, которые они переносят.
В функциональном отношении все апо, которые задействованы в переносе и поглощении клетками ЖК в форме неполярных ТГ, мы разделяем на стационарные и динамичные. Стационарные апо формируют ЛП из неполярных ТГ и поли-ЭХС; клетки поглощают их путем рецепторного эндоцитоза в составе ЛП. Стационарными апо при переносе к клеткам ЖК в форме ТГ являются апоВ-48 и апоВ-100 [6]. Самым ранним на ступенях
филогенеза является и стационарный апоА-I; однако он связывает и переносит ЖК только в форме полярных ди-, моноглицеридов и фосфолипидов, но не ТГ. В составе ЛПВП триглицеридов практически нет, но высоко содержание ди-, моноглицеридов. Динамичными апо, которые перемещаются между классами апоВ-100 и апоА-I липопротеинами (ЛП) являются апоС-II, апоС-III, апоЕ [7]. АпоС - кофакторы внеклеточных липаз; апоЕ ассоциируется, главным образом с теми стационарными апо (апоВ-48 и апоА-I), которые в первичной структуре не имеют домена-лиганда. Мы рассматриваем апоЕ как белок-вектор, белок направленного переноса ЖК к клеткам, которые в большей мере нуждаются в: а) более эффективном снабжении их субстратами для наработки энергии или б) более активном оттоке он них метаболитов ЛП, спирта ХС.
У плотоядных (Carnivores) на ступенях филогенеза в переносе и поглощении клетками экзогенных ЖК задействованы:
а) три ЛП, липидтранспортные макромолекулы: апоВ-48 ХМ + апоВ-100 ЛПОНП + апоВ-100 ЛПНП; два стационарных апо - апоВ-48 и апоВ-100;
б) два рецептора опосредованных, активных - апоЕ/ В-48 эндоцитоз гепатоцитами ХМ и апоВ-100 эндоцитоз пальмитиновых, олеиновых и линолевых ЛПНП всеми клетками in vivo;
в) гидролиз преимущественно пальмитиновых, меньше олеиновых и линолевых ТГ в ЛПОНП и ЛПНП, осуществляет ранняя в филогенезе печеночная глице-ролгидролаза + апоС-III. Отправной точкой переноса ко всем клеткам экзогенных ЖК in vivo являются энтеро-циты [8].
Второй вариант переноса in vivo ЖК у травоядных. На планете земля, в период сложных геологических и биологических перипетий, в течение пермского и триасового периодов, произошли самые существенные перемены. При этом часть плотоядных из океана, не по своей воле, оказалась на суше. Пищи на суше для них нет; нет и ф-3 ПНЖК; столь характерных для рыбьего жира, растения не синтезируют. В то же время в изобилии произрастает травоядная пища - множества биологических видов растений, в том числе плодовых кустарников и деревьев. В этих условиях большинство оказавшихся на суше плотоядных животных вымерли. Однако малое количество особей, реализуя биологическую функцию адаптации, все-таки сумели начать потребление растительной пищи. Далее за миллионы лет из плотоядных (Carnivores) они медленно, но все-таки стали травоядными (Herbivores). Они изменили функцию многих органов, физико-химические их параметры и даже особенности скелета; в последующие миллионы лет травоядные виды на суше стали доминировать [9]. Пища травоядных видов содержит лишь малое количество ЖК [10]; основу ее после гидролиза целлюлозы составляет глюкоза.
У травоядных синтез основного количества эндогенных ЖК из глюкозы происходит in situ de novo в ге-патоцитах и позже в адипоцитах; гепатоциты при этом становятся отправной точкой переноса ЖК ко всем клеткам для реализации всех биологических функций. Необходимость в синтезе апоВ-48, в формировании ХМ и переносе in vivo ЖК от энтероцитов к гепатоци-там в лимфо- и кровотоке, органично отпадает. Травоядные останавливают синтез апоВ-48, формирование ХМ и невостребованный апоЕ/В-48 эндоцитоз ХМ ге-патоцитами.
У травоядных на ступенях филогенеза в переносе к клеткам, поглощении ими ЖК в составе ТГ задействованы:
а) один стационарный апоВ-100 и формируемые им из ТГ два ЛП: ЛПОНП и ЛПНП;
б) один опосредованный рецепторами апоВ-100 эн-доцитоз для поглощения всеми клетками пальмитиновых, олеиновых и линоленовых ЛПНП при переносе ими, главным образом, эндогенно синтезированных НЖК + МЖК и экзогенных ННЖК + ПНЖК;
в) гидролиз пальмитиновых и олеиновых ТГ в составе ЛПОНП и ЛПНП, как и у плотоядных, реализует печеночная глицеролгидролаза (ГЛГ) + апоС-III.
Третий вариант переноса ЖК у травоядных при действии инсулина. На поздних ступенях филогенеза при становлении биологической функции локомоции - движение за счет реципрокного сокращения поперечнополосатых, скелетных миоцитов, Р-клетки островков Лангерганса начали синтезировать новый гуморальный медиатор (гормон) - инсулин. Биологическое предназначение инсулина - обеспечение субстратами для наработки энергии всех клеток, которые задействованы в реализации биологической функции локомоции. При становлении in vivo поздней на ступенях филогенеза биологической функции локомоции произошло: а) формирование замкнутой системы кровообращения; б) образование большого и малого ее круга и в) формирование синцития кардиомиоцитов. Экспрессия инсулином in vivo привела к формированию на поздних ступенях филогенеза функционально новых клеток. Ими стали: 1. Р-клетки островков поджелудочной железы; 2. скелетные миоциты; 3. кардиомиоциты; 4. подкожные инсу-линзависимые адипоциты; 5. перпортальные гепатоци-ты и 6. оседлые, высокоспециализированные макрофаги печени - клетки Купфера.
Формирование столь анатомически совершенных оседлых макрофагов - клеток Купфера и специфичных пространств Диссе, мы полагаем инициировано в процессе превращения плотоядных животных в травоядные. В травоядной пище, по сравнению с плотоядной, в разы более высоко содержание афизиологичных для человека ЖК. От них то, при реализации в печени биологической реакции оптимизации, при синтезе эндогенных ТГ, приходится избавляться. Происходит это в пероксисомах гепатоцитов и клеток Купфера при активации одновременно всех вариантов окисления ЖК при действии альфа-, бета- и омега- оксидаз. В липидах животной пищи со спиртами (глицерин, ХС, сфингозин, до-лихол) этерифицированы несколько десятков ЖК только с четным числом атомов углерода, то растительная пища в разных климатических зонах содержит около 800 индивидуальных ЖК при наличии большого количества афизиологичных ЖК. Этими ЖК пищи, которые окисляют органеллы-пероксисомы, являются: 1. ЖК с нечетный числом атомов углерода; 2. ЖК с разветвленными цепями атомов углерода; 3. дикарбоновые ЖК; 4. ЖК с пяти- шестичленными кольцами в цепи; 5. очень длин-ноцепочечные ЖК С24-С26 и более; 6. тио-ЖК с атомами серы (S) в структуре. Пространства Диссе в печени сформировали анатомическую возможность оседлым, полифункциональным макрофагам практически свободно контактировать с межклеточной средой.
Исполняя основное биологическое предназначение инсулина - обеспечение субстратами для наработки энергии всех клеток, которые задействованы в реали-
BIOCHEMISTRY
зации биологической функции локомоции, гормон экс-прессировал формирование направленного, векторного переноса к клеткам двух основных ЖК - эндогенно синтезированных олеиновой МЖК и эндогенной пальмитиновой НЖК. Для этого инсулин экспрессировал синтез in vivo двух новых ферментов: а) пальмитоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-десатураза. Гормон активировал синтез гепатоцитами ЖК по пути: С16:0 пальмитиновая НЖК^- (пальмитоил-КоА-элонгаза) С18:0 стеариновая НЖК^- (стеарил-КоА-десатураза) С18:1 ф-9 цис-олеиновая МЖК.
Проведенные нами десятью годами ранее эксперименты in vitro показали, что озон окисляет С18:1 олеиновую МЖК в 5-6 раз с большей константой скорости реакции, по сравнению с окислением пальмитиновой НЖК [11]. Гепатоциты при действии инсулина превращают в олеиновую МЖК всю пальмитиновую НЖК, которую гепатоциты синтезировали in vivo de novo эндогенно из экзогенной глюкозы. Однако гепатоциты не могут превратить в олеиновую МЖК экзогенную пальмитиновую НЖК, которая поступила с плотоядной пищей. Биологическое предназначение инсулина - повышение кинетических параметров организмов при реализации биологической функции локомоции. Биологическая функция локомоции на поздних ступенях оказала выраженное влияние на совершенствование всех остальных шести биологических функций, поскольку она увеличила обеспечение организма энергией, повысила эффективность энергообеспечения, инициировала синтез большего числа макроэргических молекул АТФ в единицу времени.
Совершенствуя обеспечение субстратами для наработки энергии, в первую очередь инсулинзависимые клетки, имеющие на плазматической мембране рецепторы к инсулину, инсулин сформировал новый, векторный перенос, главным образом, олеиновой МЖК в форме олеиновых и пальмитиновых ТГ. Происходит это в составе одноименных ЛПОНП путем нового, кооперативного апоЕ/В-100 эндоцитоза; образования олеиновых ЛПНП при этом не происходит. Перенос же к клеткам ПНЖК у травоядных остался практически тем же, как это происходит у плотоядных, когда все клетки поглощают ПНЖК в неполярной форме поли-ЭХС в составе линолевых ЛПОНП^- ЛПНП путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза.
У травоядных (Herbivores) на поздних ступенях филогенеза при становлении функции инсулина, биологической функции локомоции, в переносе к клетками и поглощении ими, главным образом, эндогенно синтезированной олеиновой МЖК в форме одноименных ТГ, в составе одноименных ЛПОНП задействованы:
а) один стационарный апо - апоВ-100;
б) один апоЕ/В-100 эндоцитоз ЛПОНП и
в) гидролиз олеиновых ТГ в составе одноименных ЛПОНП в крови стала активировать постгепариновая липопротеинлипаза (ЛПЛ) + апоС-II.
Если сопоставить варианты переноса ЖК на ступенях филогенеза у плотоядных (вариант первый), у травоядных до синтеза инсулина (вариант второй) и у них же при синтезе и действии гормона (вариант третий) получится следующее:
- плотоядные: ХМ^ пальмит. ЛПОНП^ ЛПНП^ апоВ-100 эндоцитоз;
- травоядные до инсулина: пальмит. ЛПОНП^ ЛПНП^апоВ-100 эндоцитоз
- травоядные + инсулин: олеиновые ЛПОНП^ апоЕ/ В-100 эндоцитоз.
БИОХИМИЯ
Атеросклероз начинается, когда травоядный в филогенезе человек начинает злоупотреблять плотоядной (мясной) пищей. В свете изложенной филогенетической теории общей патологии и методологических основ общей биологии, пристальное внимание привлекло сформированное более века ранее положение Э. Гекке-ля, предложенный им «биогенетический принцип». Согласно этому в индивидуальном развитии организма, в онтогенезе (в анамнезе особи) каждое животное как бы воспроизводит основные этапы эволюции, филогенеза - единого анамнеза всего живого. Говоря проще, каждая особь в онтогенезе воспроизводит основные этапы филогенеза.
Выше мы, в свете филогенетической теории общей патологии, коротко изложили три этапа превращения на ступенях филогенезе плотоядных в травоядные, основные этапы отработки переноса в составе ЛП и поглощения клетками ЖК, роль инсулина в превращении видов Camivores в Herbivores на суше в ходе реализации биологической функции локомоции. Биологическая роль инсулина в превращении плотоядные^- травоядные состоит в том, что и у первых и у вторых основным субстратом, который окисляют митохондрии в цикле трикарбоновых кислот и дыхательной цепи матрикса является ацетил-КоА. Только у плотоядных, основным предшественником образования ацетил-КоА in vivo является пальмитиновая экзогенная НЖК, а у травоядных - экзогенная глюкоза, эндогенно синтезированная гепатоцитами и депонированная в инсулинзависимых подкожных ади-поцитах олеиновая МЖК в форме олеиновых ТГ.
Инсулин экспрессировал замену на ступенях филогенеза пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более поздний, более производительный, эффективный олеиновый вариант. Инсулин инициировал in vivo превращение всей синтезированной в цикле Кноппа-Линена из глюкозы пальмитиновой НЖК в олеиновую МЖК. Согласно же недавно повторенным нами экспериментам in vitro, окисление озоном С18:1 т-9 цис- олеиновой МЖК происходит с константой скорости реакции в 5-6 раз более высокой, по сравнению с окислением О3 пальмитиновой НЖК. К тому же, внутренняя мембрана митохондрий очень медленно вводит пальмитиновую НЖК в матрикс, в котором и происходит окисление ЖК и наработка АТФ.
У всех травоядных в филогенезе, в том числе и у вида Homo sapiens, гепатоциты из экзогенной глюкозы синтезируют, в конечном итоге, олеиновую МЖК. Гепатоциты этерифицируют МЖК в олеиновые ТГ, далее апоВ-100 структурирует ТГ в олеиновые ЛПОНП и секретирует в кровоток. В крови гидролиз олеиновых ТГ в олеиновых ЛПОНП активирует постгепариновая ЛПЛ и кофактор апоС-II. При оптимальном количестве ТГ, которые ассоциированы с апоВ-100, апо меняет конформацию (пространственную форму) и, в ассоциации с апоЕ, формирует кооперативный апоЕ/В-100 лиганд. Далее ли-гандные, олеиновые ЛПОНП связывают одноименными рецепторами все зависимые от инсулина клетки, поглощая их путем последнего в филогенезе, мы полагаем, апоЕ/В-100 эндоцитоза; олеиновые ЛПОНП в крови не образуются. По сути, у травоядных инсулин экспресси-ровал самый короткий вариант эффективного поглощения клетками ЖК - субстратов для наработки энергии, главным образом, олеиновой МЖК в форме олеиновых ТГ в составе олеиновых ЛПОНП.
Каковым же в теоретическом осмыслении может
быть то количество пальмитиновой НЖК, которое физиологично поглощают инсулинзависимые клетки травоядных в составе олеиновых ЛПОНП. Это количество пальмитиновой НЖК зависит от содержания in vivo олеиновой НЖК и равно тому количеству, которое могут быть этерифицированы в состав олеиновых ТГ вне синтеза пальмитиновых ТГ и формирования пальмитиновых ЛПОНП.
Если расставить все пальмитиновые и олеиновые позиционные формы ТГ в порядке возрастания скорости гидролиза их как субстратов при действии экзогенной липазы, образуется последовательность:
ППП - ППО - ОПП - ОПО - ПОП - ПОО - ООП -ООО.
При этом четыре позиционные формы (слева) - пальмитиновые ТГ и четыре позиционные формы ТГ; справа - олеиновые ТГ: ПОП - ПОО - ООП - ООО; олеиновая МЖК всегда в sn-2 ТГ. С наиболее высокой константой скоростью реакции постгепариновая ЛПЛ и ее кофактор апоС-II гидролизует позиционные формы ТГ как олеил-олеил-олеат глицерол (ООО). Менее эффективно осуществим липолиз позиционных форм ТГ как пальмитоил-олеил-олеат (ПОО) и олеил-олеил-пальмитат (ООП) глицерол; с более низкой скоростью реакции гидролизу подвержены формы ТГ как пальмитоил-олеил-пальмитат глицерол (ПОП) [12].
В форме олеиновых ТГ, в олеиновых ЛПОНП можно перенести такое количество пальмитиновой НЖК, которое может быть этерифицировано в олеиновые формы ТГ, главным образом, в ПОП. При этом температура плавления олеиновых форм ТГ составляет: +5,5° для ООО, +18,2° для ООП и 35,2° для ПОП, табл. 1. По этой причине постгепариновая ЛПЛ + апоС-II станет ги-дролизовать ТГ как ПОП в крови в составе олеиновых ЛПОНП с более низкой константой скорости реакции. Это и есть объективная причина формирования умеренной гипертриглицеридемии. Повышенное содержание ТГ - первый диагностический тест того, что содержание в пище пальмитиновой НЖК стало превышать физиологичный уровень и среди олеиновых форм ТГ преобладают ПОП.
Если же количество пальмитиновой НЖК в животной пище продолжает возрастать, а синтез олеиновой НЖК из экзогенной глюкозы снижается, этерифициро-вать всю пальмитиновую НЖК в олеиновые ТГ становится затруднительно. В этих условиях клетки вынужденно, при активном инициировании субстратом, начинают синтез пальмитиновых ТГ. Далее в гепатоцитах апоВ-100 структурирует пальмитиновые ТГ в состав одноименных ЛПОНП; клетки секретируют в кровь уже пальмитиновые ЛПОНП. С этого времени диагностическими тестами нарушения биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии, переедания мясной пищи становятся: а) гипертриглице-ридемия; б) повышение ХС-ЛПНП и в) формирование ГЛП типа Нб при электрофорезе ЛП. Согласно Д. Фре-дриксону и классификации фенотипов ГЛП, разработанной ВОЗ, формируемый тип именуют «семейная комбинированная ГЛП» со специфичными генетическими, компенсаторными нарушениями, которые инициированы in vivo вторично в ответ на афизиологичные, эпигенетические воздействия внешней среды.
Пальмитиновыми позиционными формами ТГ являются ОПО - ОПП - ППО - ППП. Формы ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат глицерол (ППП) ги-
Температура плавления индивидуальных триглицеридов
Тр иглиц ер иды Точка плавления
Насыщенные:
ссс 73,1
ппп 66,4
ссп 65,2
спп 62,7
СПС 68,5
псп 68,6
Мононенасыщенные:
сос 41,6
con 38,0
поп 35,2
ссо 41,6
ссп 41,0
спо 41,5
ппл 38,0
ссл 38,0
Ди- ненасыщенные:
опо 22,0
осо 25,2
ООП 18,2
о ОС 24,0
Три- ненасыщенные:
ООО 5,5
лил -13,1
дролизу, исходя из температуры плавления +66,4°С (см. таблицу), не поддаются. Клетки, в цитоплазме которых в каплях липидов накапливаются ТГ как ППП, погибают по типу апоптоза и аутофагии. При дальнейшем увеличении количества мясной пищи и пальмитиновой НЖК, повышается в плазме крови содержание ХС-ЛПНП пропорционально секреции гепатоцитами пальмитиновых ЛПОНП. Для постгепариновой ЛПЛ + апоС-II пальмитиновые ТГ в составе одноименных ЛПОНП оптимальным субстратом не являются.
Гидролиз пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП в крови при действии постгепариновой ЛПЛ + апоС-II происходит афизиологично медленно, ЛПОНП не формируют апоЕ/В-100 лиганд. Не поглощают безлиганд-ные пальмитиновые ЛПОНП in vivo инсулинзависимые клетки. Пальмитиновые ЛПОНП при афизиологично медленном липолизе и длительной циркуляции в крови превращаются в пальмитиновые ЛПНП. Они формируют малые, плотные, наиболее атерогенные ЛПНП; эти ЛП и повышают ХС-ЛПНП, формируя далее атероматоз интимы артерий эластического типа [13]. Ретенционное накопление в крови пальмитиновых ЛПОНП^- ЛПНП - следствие нарушения биологической функции трофологии (питания); одновременно это условие нарушения иной биологической функции - функции эндоэкологии. «Замусоривание» межклеточной среды in vivo эндогенными флогогенами большой мол. массы - безлигандны-ми пальмитиновыми ЛПОНП^- ЛПНП, инициаторами биологической реакции воспаления, создает основу для формирования вслед на атеросклерозом, иного афизио-логичного процесса - атероматоза.
Атероматоз - проявление активизации биологической функции эндоэкологии, поддержания «чистоты» межклеточной среды путем удаления (сбора и утилизации) всех эндогенных флогогенов и экзогенных, в том
BIOCHEMISTRY
числе и инфекционных патогенов. Для этого in vivo происходит активация биологической функции эндоэкологии и использована интима артерий эластического типа как физиологичного пула сбора и утилизации всех эндогенных флогогенов (инициаторов биологической реакции воспаления) большой мол. массы. Безлигандные пальмитиновые ЛПОНП^- ЛПНП, которые не могут физиологично поглотить клетки, становятся субстратом атероматоза в интиме артерий эластического типа. Пальмитиновые ЛПОНП^- ЛПНП объединяют два афизио-логичных процесса - атеросклероз (нарушение биологической функции трофологии) и атероматоз (нарушение биологической функции эндоэкологии).
При атеросклерозе, афизиологичном процессе, происходит образование пальмитиновых ЛПОНП^- ЛПНП, «замусоривание» межклеточной среды in vivo. Атероматоз же - поддержание «чистоты» межклеточной среды, реализация биологической функции эндоэкологии, удаления из кровотока, в частности, безлигандных пальмитиновых ЛПОНП^- ЛПНП. Происходит это не в полной мере физиологично, точнее афизиологично. Именно пальмитиновые ЛПОНП^- ЛПНП, в конечном итоге, становятся субстратом атероматозных масс липидов в интиме артерий эластического типа. Избыток в пище пальмитиновой НЖК является и основной причиной специфичного липоидоза зависимых от инсулина клеток: скелетные миоциты, кардиомиоциты, перипорталь-ные гепатоциты, макрофаги Купфера и ^-клетки островков.
Биологическая роль и диагностическое значение апоС-III. Остаются непоколебимыми положения теории Э. Геккеля и высказанные нами ранее представления, что постгепариновая ЛПЛ + апоС-II оптимально гидролизу-ют только поздние в филогенезе олеиновые ТГ в составе одноименных ЛПОНП [14]. Гидролиз же более ранних в филогенезе пальмитиновых, линолевых и линоленовых ТГ в одноименных ЛПОНП активирует иная липаза - печеночная глицеролгидролаза (ГЛГ) + апоС-III [15]. Печеночная ГЛГ + апоС-III сформировались на ступенях филогенеза существенно раньше постгепариновой ЛПЛ + апоС-II. Когда действие ЛПЛ + апоС-II блокировано in vivo по причине неоптимального субстрата (пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП), формируется ГЛП, происходит активация биологической функция адаптации, биологической реакция компенсации. Экспрессия синтеза печеночной ГЛГ + апоС-III в онтогенезе, мы полагаем, компенсаторно возрастает с целью нормализовать по сути гидролиз пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП и восстановить нарушенный перенос и поглощение клетками ЛПОНП, ТГ и ЖК и наработку митохондриями энергии, синтеза АТФ. И если реакция компенсации при нарушении функции трофологии доходит до синтеза ХМ, в них тоже высоко содержание апоС-III [16].
В то же время авторы рассматривают апоС-III чуть ли не как функциональный ингибитор липолиза ТГ в олеиновых ЛПОНП [17, 18] . Полагают, что апоС-III является блокатором поглощение клетками ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП и фактором риска ИБС [19]. Представления о физиологичных ингибиторах на путях перенос и поглощения клетками ЖК, мы считаем не реальными; так можно договориться и о функциональной атрезии пищевода. Малыми, плотными, химически инертными, неоптимальным субстратом для гидролиза ТГ при действии постгепариновой ЛПЛ + апоС-II являются пальмитино-
БИОХИМИЯ
вые ЛПНП [20]. АпоС-III рассматривают как предвестник неблагоприятного исхода в условиях острого коронарного синдрома [21]; физиологичный уровень апоС-III в плазме крови составляет ~ 10 мг/дл.
Наличие: а) повышенного содержания ТГ в плазме крови; б) повышенного ХС-ЛПНП; в) формирование ГЛП типа 11б и повышенного содержания апоС-III отражают выраженное злоупотребление пациента мясной пищи. Результатом этого станет формирование атеросклероза, далее присоединение атероматоза и развитие острого коронарного синдрома. Содержание в плазме крови апоС-III вдвое увеличено у пациентов с ГЛП и при диабете второго типа [22], как и отношение апоС-Ш/апоС-II в пальмитиновых составе ЛПОНП [23]. Если в системе липолиза при действии постгепариновой ЛПЛ апоС-II заменить на апоС-III, активность липолиза будет ингибирована [24]. В ассоциации же печеночная ГЛП + апоС-III, активность липолиза активирована [25].
При усиленном переедании мясной пищи, пальмитиновой НЖК всасывание НЖК в энтероцитах, синтез клетками in situ апоВ-48 и формирование ХМ происходит в период нескольких часов при постпрандиальной гиперлипидемии после еды. При наглом злоупотреблении пациентом плотоядной пищей, циркуляция в кровотоке повышенного количества апоВ-48 ХМ становится постоянной. При этом в плазме крови повышена концентрация ТГ, уровень ХС-ЛПНП, содержание апоС-III, апоВ-48 и формирование при электрофорезе липопроте-инов ГЛП типа V. При избытке мясной пищи и пальмитиновой НЖК, перенос в составе апоВ-100 ЛП избытка пальмитиновых ТГ происходит так, как это было миллионы лет до начала действия инсулина, соответственно биогенетическому постулату Э. Геккеля. Как это описано выше, при формировании на ступенях филогенеза травоядных и вида Homo sapiens, из переноса к клеткам ЖК в ЛП вначале были исключены ХМ, позднее исключены и ЛПНП. У травоядного Homo sapiens физиологично перенос к клеткам эндогенно синтезированных МЖК и НЖК осуществляют только олеиновые ЛПОНП, экс-прессированные инсулином. Когда же в пище афизиоло-гично увеличено содержание пальмитиновой НЖК, для переноса ее к клеткам в онтогенезе (у пациента) происходит вначале возвращение функции ЛПНП; позже к переносу большого количества пальмитиновой НЖК в форме пальмитиновых ТГ в одноименных ЛПОНП оказываются возвращены апоВ-48 и формируемые ими в энтероцитах ХМ.
Физико-химические, биологические параметры пальмитиновой НЖК. В пальмитиновой С16:0 НЖК нет ДС; НЖК в малой мере вступает в физико-химические и биохимические реакции и формирует плотную упаковку молекул. Митохондрии с трудом вводят пальмитиновую НЖК через внутреннюю мембрану клеточных органелл в матрикс митохондрий, в котором ее и медленно окисляют, нарабатывая малые, порой не оптимальные острой ситуации количества АТФ [26]. Безлигандные пальмитиновые ЛПНП конкурентно блокируют поглощение клетками ПНЖК в составе физиологичных линолевых ЛПНП, в форме поли-ЭХС (ПНЖК этерифицированных спиртом ХС) путем апоВ-100 эндоцитоза. Это формирует дефицит ПНЖК во всех клетках in vivo и является основой патогенеза такой метаболической пандемии как атеросклероз.
Почти 30 лет мы рассматриваем атеросклероз как дефицит в клетках ПНЖК и компенсаторный синтез
афизиологичных эйкозаноидов. Происходит это при реализации функции трофологии, реакции экзотрофии, формируя одновременно и нарушение функции эндоэ-кологии - «чистоты» межклеточной среды in vivo. Депонированные в инсулиннезависимых ВЖК сальника и в ИПА, пальмитиновые ТГ с низкой константой скорости реакции гидролизует и освобождает в кровоток гормон-зависимая липаза. Это не в полной мере удовлетворить потребности клеток в субстратах энергии в период реализации биологической реакции эндотрофии, вне приема пищи.
Миллионы лет in vivo (до синтеза инсулина) доминировал оптимальный, но потенциально не высокоэффективный, пальмитиновый вариант метаболизма ЖК, наработки клетками энергии. Миллионы лет, пока клетки не начали реализовать биологическую функцию локомо-ции, образованного митохондриями количества АТФ при окислении пальмитиновой НЖК, было, вероятно, достаточно. Со становлением функции локомоции, движения за счет сокращения скелетных, поперечнополосатых миоцитов, нарабатываемой in vivo энергии стало явно мало. По этой причине среди регуляторов метаболизма in vivo ЖК на первом месте оказался вновь синтезированный, поздний в филогенезе, гуморальный медиатор инсулин. Его постоянно синтезируют Р-клетки поджелудочной железы; секретируют же клетки инсулин только при реализации биологической функции трофологии (питания), биологической реакции экзотрофии (внешнего питания) во время и после приема пищи.
Основной причиной повышения ХС-ЛПНП, является; а) избыточное количество in vivo экзогенной пальмитиновой НЖК в форме пальмитиновых ТГ; б) формирование большого числа пальмитиновых ЛПОНП^ ЛПНП, которые в крови не формируют апоЕ/В-100 лиганд и их не могут поглотить клетки. В крови происходит накопление безлигандных пальмитиновых ЛПОНП^ ЛПНП и увеличение содержания, главным образом, неэтерифи-цированного спирта ХС в составе полярного монослоя в пальмитиновых ЛПОНП^ ЛПНП - ХС-ЛПНП.
Объективный метод оценки степени переедания пациентом плотоядной (мясной) пищи. В течение последнего времени мы изложили иную теорию этиологии атеросклероза, которая восходит к 1908 году, когда русские ученые А. Игнатовский и С. Салтыков, в экспериментах на кроликах воспроизвели атеромтоз аорты при скармливании травоядным животным мяса. Мы полагаем, что атеросклероз как афизиологичный процесс in vivo начинает формироваться тогда, когда травоядный в филогенезе Homo sapiens начинает злоупотреблять плотоядной (мясной) пищей. При этом в онтогенезе начинается и годами продолжается становление процесса, который можно оценить, используя разработанный нами подход к диагностике и профилактике атеросклероза, используя методы клинической биохимии.
Можно проследить как Homo не очень-то sapiens, будучи травоядным на ступенях филогенеза и в онтогенезе, постепенно начинает превращаться в плотоядного. Это - основа патогенеза вначале атеросклероза, за которым облигатно следует атероматоз. Вместе с тем это два этиологически разных процесса, нарушения in vivo разных биологических функций: а) атеросклероз - нарушение биологической функции трофологии (питания) и б) атероматоз - биологической функции эндоэкологии - поддержание «чистоты» межклеточной среды in vivo.
Мы предлагаем применить в клинической практике,
в диагностике прием, который позволяет объективно, по четырем степеням и при качественном различии, оценивать переедание травоядным Homo sapiens, (пациентом) мясной пищи. Мы хотели бы не спрашивать пациента о количестве поедаемой им плотоядной пищи, а объективно указывать ему на степень нарушения им физиологичного питания. В противном случае это обязательно приведет к формированию in vivo вначале атеросклероза, а далее и атероматоза, объективно приближая время клинической картины острого коронарного синдрома [27].
Тестами объективного контроля афизиологичного переедания мясной пищи, экзогенной пальмитиновой НЖК являются:
- первая степень - увеличение в плазме крови натощак содержания ТГ в форме ПОП;
- вторая степень - гипертриглицеридемия + повышение ХС-ЛПНП в составе пальмитиновых ЛПНП;
- третья степень - увеличение в плазме крови содержания еще и апоС-III;
- четвертая степень - в дополнение к тому, что уже нарушено, еще и увеличение концентрации апоВ-48 [28].
Если же эти параметры проследить у пациентов на основании оценки электрофореграмм ЛП и использовать метод фенотипирования (типирования) ГЛП по классификации ВОЗ:
- первая степень переедания при типировании ГЛП не информативна;
- вторая степень - гиперлипопротеинемия типа IV;
- третья степень - ГЛП типа 11б и
- четвертая степень - ГЛП типа V; это почти что плотоядное питание Homo ну совсем не sapiens. И вне сомнения, все типы ГЛП сопровождает синдром резистентности к инсулину, основу которого составляет повышение в плазме крови содержания ЖК в форме НЭЖК [29]. Согласно филогенетической теории общей патологии, ни одна из клеток in vivo не начнет пассивно (активированно) поглощать глюкозу, пока есть возможность из межклеточной среды поглощать ЖК в форме полярных НЭЖК при действии филогенетически более поздней, более совершенной CD-транслоказы ЖК. И все ГЛП сопровождает активация биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [30].
Подобная профилактическая направленность клинического обследования является диагностическим подходом, который на основании объективных результатов, теоретически обоснованно позволяет характеризовать степень нарушения биологической функции питания, функции трофологии и объяснить это пациенту. Многофакторный же метод позволяет длительно проводить мониторирование диетотерапии при разной степени нарушений биологической функции трофологии в процессе ее нормализации. Суммирование функционально разных методических приемов, подходов к оценке нарушения функции трофологии, позволяет у каждого пациента отслеживать эффективность диетотерапии с того уровня нарушений, на котором мы начали пациента наблюдать. Применение же гиполипидемических фармпрепаратов (фибраты, глитазоны, никотиновая кислота) относится, в первую очередь, к наследуемым фенотипам ГЛП; это ГЛП фенотипа I - семейная гипертриглицеридемия [31], семейная гиперхолестеринемия - ГЛП фенотипа 11а; ГЛП фенотипа III - семейная дислипопротеинемия [32].
Если, поедаемую пациентом пищу можно детально
BIOCHEMISTRY
охарактеризовать как «сдвиг вправо», как это приведено выше, профилактика атеросклероза и атероматоза никогда не будет легкой, но всегда окончится успешно. И чем больше реализация биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии будет соответствовать сдвигу влево, тем выше риск становления атеросклероза, присоединения атероматоза, короче время до возникновения симптомов ИБС, поражения атероматозом коронарных артерий и инцидентов инфаркта миокарда.
Тесты нарушенного метаболизма ЖК, формирование атеросклероза, атероматоза и ишемической болезни сердца. Предложение наше, мы полагаем, является биологически, филогенетически и онтогенетически обоснованным, клинически значимым и достоверным; основу его составляет индивидуальная оценке степени нарушения биологической функции трофологии. Предложенный метод дает возможность составить полное представление о том, как с согласия самого пациента формируется нарушение биологической функции трофологии, метаболизма ЖК и формирование ИБС [33]. Мнение этих авторов наиболее близко к предложенному нами способу оценки всех сторон алиментарной ГЛП. И успешно устранить содеянное пациентом можно не то что с согласия пациента, а только при больших усилиях с его стороны, при активации когнитивной биологической функции пациента и даже его интеллекта. Такие метаболические пандемии как атеросклероз, атероматоз и ожирение патология несомненно соматическая, однако с когнитивной, интеллектуальной основой и с особой долей противоречия на ступенях филогенеза. Предложенный нами диагностический прием полностью соответствует филогенетической теории общей патологии. Тактика мониторирования не содержит новых тестов, необходимости в них нет; она в полной мере соответствует биологическому постулату Э. Геккеля - каждая особь в онтогенезе своем повторяет основные этапы филогенеза всего живого.
Всеядным человек не является и биологически (в полном смысле) это невозможно. Ни одно животное не может утром оторвать от туши кусок мяса и, не жуя, проглотить его; а к вечеру длительно, часам собирать и часами пережевывать сено или сырые овощи. Все животные являются плотоядными, рыбоядными в океане, или травоядными на суше. Медведь может длительно питаться только кашей; человек же не может питаться свежим, сырым мясом; потребляя он его в жареном и вареном виде. И медведю значительно проще при действии биологического принципа «голод не тетка» временно (филогенетически) адаптироваться под травоядного. Никакие отсроченные нарушения метаболизма ЖК при этом не разовьются. Если же человек станет адаптироваться к поеданию большого количества мясной пищи (афилогенетическая) адаптация, результатов этого станет атеросклероз, атероматоз, и острый коронарный синдром.
Новый метод мониторирования наиболее частых в клинике эпигенетически обусловленных типов ГЛП, не исключает того, что возможны и врожденные нарушения ГЛП фенотипа Пб, фенотипа IV и фенотипа V [34]. Формирование ГЛП типа IV может быть и следствием нарушения секреции гуморальных медиаторов (гормонов) железами внутренней секреции [35]. Вместе с тем, вероятно и при эпигенетических типах ГЛП констатировать изменения в генах [36], которые формиру-
БИОХИМИЯ
ют процессы компенсации нарушенной биологической функции питания, учитывая первостепенную роль ее in vivo. К тому же референсные интервалы для всех аналитов, которые мы использовали в многофакторной оценке ГЛП, установлены в многоцентровых кооперативных протоколах и проверены при использовании мета-анализа [37, 38].
Экзогенными факторами ГЛП наиболее часто является пища богатая пальмитиновой ЖК; наиболее афизиологичной пищей является говядина, в которой содержание пальмитиновой НЖК достигает 60%. Хотя в sn-2 ТГ говядины чаще этерифицирована пальмитиновая НЖК, в меньшей мере олеиновая МЖК, в sn-1 и sn-3 часто этерифицирована и олеиновая МЖК. То же можно видеть и в коровьем молоке, сливках, сметане и в сырах, в которых, в отличие от говядины, в sn-2 ТГ всегда этерифицирована пальмитиновая ЖК. Вторым фактором формирования ТГ как ПОП является избыток в пище углеводов, которые гепатоциты в целях депонирования в адипоцитах превращают в пальмитиновую ЖК; формально пальмитиновую ЖК мы рассматриваем как «гидрофобную форму» глюкозы, оптимальную для депонирования в жировых клетках. Функционально важно, чтобы вся синтезированная гепатоцитами травоядных из экзогенной глюкозы пальмитиновая НЖК была вся при действии инсулина превращена в олеиновую НЖК. Только окисляя олеиновую МЖК, митохондрии в полной мере высокоэффективно нарабатывают энергию в форме макроэр-гического АТФ в количестве, которое достаточно для удовлетворения обеспечения реализации всех биологических функций in vivo [39]. В этом состоит один из важных аспектов биологического действия инсулина, в превращении плотоядных (рыбоядных) в океан в травоядные на суше, коим является и вид Homo sapiens.
Возвращение Homo sаpiens (пациента) к филогенетическому травоядному питанию является основой профилактики атеросклероза, атероматоза, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Это мнение отражено во многих клинических наблюдениях, кооперативных, эпидемиологических исследованиях и подтверждено данными мета-анализа [40-42]. Оценивая в динамике параметры постпрандиальной ГЛП, можно получать достоверную информацию относительно того, становится ли питание пациента более травоядным или диета все в большей мере сдвигается в сторону плотоядного питания. Дельна оценка даже короткого периода секреции энтероцитами ХМ, учет особенностей гипертриглице-ридемии в постпрандиальном периоде и увеличение ХС-ЛПНП, включая и содержание поли-ЭХС, дает возможность комплексно оценить необходимые профилактические мероприятия, включая и мтод электрофореза ЛП. Однако авторы из многих диагностических методов не формируют какие-то логические последовательности, тем более не принимают во внимание различия и единение фило- и онтогенеза. Это все еще предстоит сделать, по большому счету учитывая характер питания, особенности абсорбции экзогенных и синтеза эндогенных ЖК из глюкозы и функцию микробиоты толстого кишечника [43].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома - физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологии, лептин и ади-понектин. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2014; 2: 68 - 79.
2. Титов В.Н., Амелюшкина В.А., Рожкова Т.А. Конформация апоВ-100 в филогенетически и функционально разных липопро-теинах низкой и очень низкой плотности. Алгоритм формирования фенотипов гиперлипопротеинемии. Клиническая лабораторная диагностика. 2014; 1: 27 - 38.
11. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. М.- Тверь: ООО «Издательство «Триада». 2006.
13. Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. М.- Тверь: ООО «Издательство «Триада»; 2008.
14. Рожкова Т.А., Титов В.Н., Амелюшкина В.А, Каба С.И., Кухар-чук В.В. Липолиз в филогенетически ранних липопротеинах низкой плотности и более поздних липопротеинах очень низкой плотности; функция и диагностическое значение апоЕ и апоС-III. Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 60(12): 4 -14.
39. Шноль С.Э. Физико-химические факторы биологической эволюции. М.: Наука; 1979.
REFERENCES
1. Titov V.N. Biological function of trophology (nutrition) and pathogenesis of metabolic syndrome - physiological overeating. Phylogenetic theory of general pathology, leptin and adiponectin. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya. 2014; 2: 68 - 79. (in Russian)
2. Titov V.N., Amelyushkina V.A., Rozhkova T.A. Conformation of apoB-100 in phylogenetically and functionally different lipoproteins of low and very low density. Algorithm for the formation of pheno-types of hyperlipoproteinemia. Klinicheskaya laboratornaya diag-nostika. 2014; 1: 27 - 38. (in Russian)
3. Mahalle N., Kulkarni M.V., Naik S.S., Garg M.K. Association of dietary factors with insulin resistance and inflammatory markers in subjects with diabetes mellitus and coronary artery disease in Indian population. J. Diabetes. Complications. 2014 Jul-Aug; 28(4):536-4
4. Kinoshita M., Kojima M., Matsushima T., Teramoto T. Determination of apolipoprotein B-48 in serum by a sandwich ELISA. Clin. Chim. Acta. 2005 Jan;351(1-2):115-20.
5. Ramasamy I., Update on the molecular biology of dyslipidemias. Clin. Chim. Acta. 2016; 454: 143 - 85.
6. Battula S.B., Fitzsimons Ою, Moreno S., Owens D, Collins P, Johnson A., Tomkin G.H. Postprandial apolipoprotein B48-and B100-containing lipoproteins in type 2 diabetes: do statins have a specific effect on triglyceride metabolism? Metabolism. 2000; 49(8): 1049 - 54.
7. Zheng C., Khoo C, Furtado J, Ikewaki K, Sacks FM. Dietary mono-unsaturated fat activates metabolic pathways for triglyceride-rich lipoproteins that involve apolipoproteins E and C-III. Am. J. Clin. Nutr. 2008 Aug; 88(2): 272-81.
8. Drouin-Chatier J.P., Hogue J.C., Tremblay A.J., Bergeron J., La-marche B., Couture P. The elevation of plasma concentrations of apoB-48-containing lipoproteins in familial hypercholesterolemia is independent of PCSK9 levels. Lipids. Health. Dis. 2017; 16(1): 119 - 126.
9. März W, Grammer T.B., Delgado G., Kleber M.E. Congenital disorders of lipoprotein metabolism. Herz. 2017; 42(5): 449 - 58.
10. Lewis G.F., Xiao C., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia in the genomic era: a new paradigm. Endocr. Rev. 2015; 36(1): 131 - 47.
11. Titov V.N. Lisizin D.M. Fatty acid. Physical chemistry, biology and medicine. ]Жирные кислоты.[Fizicheskaya khimiya, biologiya i medizima. Moscow- ^er': ООО «Izdatel'stvo «Triada»; 2006. (in Russian)
12. Sahin N., Akoh C.C., Karaali A. Lipase-catalyzed acidolysis of tri-
palmitin with hazelnut oil fatty acids and stearic acid to produce human milk fat substitutes. J. Agric. Food. Chem. 2005; 53(14): 5779 - 83.
13. Titov V.N. Primary and .secondary atherosclerosis, atheromatosis and atherothrombosis. [Pervichiy i vtorichnyi ateroscklroz, ateroma-toz i aterotromboz]. Moscow-Tver': ООО «Izdatel'stvo «Triada»; 2008. (in Russian)
14. Rozhkova T.A., Titov V.N., Amelushkina V.A., Kaba S.I., Kukharchuk V.V. Lipolysis in phylogenetically early low-density lipoproteins and later very low density lipoproteins; Function and diagnostic value of apoE and apo-III. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015; 60(12): 4 -14. (in Russian)
15. Gaudet D., Alexander V.J., Baker B.F., Brisson D., Tremblay K. Antisense Inhibition of i^polipoprotein C-III in зatients with рypertriglyceridemia. N. Engl. J. Med. 2015; 373(5): 438 - 47.
16. Yamamot M., Yamamot M1, Oohashi T, Katoh N, Oikawa S. Increased serum concentration of apolipoprotein C-III and its greater distribution to chylomicrons than to the high-density lipoprotein fraction in a calf with hyperlipidemia. J. Vet. Med. Sci. 2000 Oct; 62(10):1033-9.
17. Takahashi T., Hirano T., Okada K., Adachi M. Apolipoprotein CIII deficiency prevents the development of hypertriglyceridemia in streptozotocin-induced diabetic mice. Metabolism. 2003; 52(10): 1354 - 9.
18. Gordts P., Nock R., Son N.H., Ramms B., Lew I., Gonzales J.C. ApoC-III inhibits clearance of triglyceride-rich lipoproteins through LDL family receptors. J. Clin. Invest. 2016; 126(8): 2855 - 66.
19. Klein R.L., McHenry M.B., Lok K.H., Hunter S.J., Le N.A., Jenkins A.J., Zheng D., Apolipoprotein C-III protein concentrations and gene polymorphisms in type 1 diabetes: associations with lipoprotein subclasses. Metabolism. 2004; 53(10): 1296 - 1304.
20. Ai M., Otokozawa S., Asztalos B.F., Ito Y., Nakajima K., White C.C., Small dense LDL cholesterol and coronary heart disease: results from the Framingham Offspring Study. Clin. Chem. 2010; 56(6): 967 - 76.
21. Olivieri O., Martinelli N., Girelli D., Pizzolo F., Friso S, Beltrame F. Apolipoprotein C-III predicts cardiovascular mortality in severe coronary artery disease and is associated with an enhanced plasma thrombin generation. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(3): 463 - 71.
22. Hiukka A., Fruchart-Najib J., Leinonen E., Hilden H., Fruchart J.C., Taskinen M.R. Alterations of lipids and apolipoprotein CIII in very low density lipoprotein subspecies in type 2 diabetes. Diabetologia. 2005; 48(6): 1207 - 15.
23. Ikeda H., Ikeda T. The ratios of apoC-III/apoC-II in normal full-term maternal bloods and their umbilical cord bloods. Rinsho Byori. 2001; 49(1): 45 - 50.
24. Larsson M., Vorrsjo E., Talmud P., Lookene A., Olivecrona G. Apo-lipoproteins C-I and C-III inhibit lipoprotein lipase activity by displacement of the enzyme from lipid droplets. J. Biol. Chem. 2013; 288(47): 33997 - 40008.
25. Gracham M.J., Lee RG, Bell TA 3rd, Fu W, Mullick AE, Alexander VJ, Singleton W. Antisense oligonucleotide inhibition of apoli-poprotein C-III reduces plasma triglycerides in rodents, nonhuman primates, and humans. Circ Res. 2013 May 24;112(11):1479-90.
26. Hommelberg P.P., Plat J. Sparks L.M., Schols A.M., van Essen A.L. Palmitate-induced skeletal muscle insulin resistance does not require NF-kB activation. Cell. Mol. Life. Sci. 2011; 68(7): 1215 - 25.
27. Mihas C., Kolovou G.D., Mikhailidis D..P, Kovar J., Lairon D, Nor-destgaard B.G. Diagnostic value of postprandial triglyceride testing
BIOCHEMISTRY
in healthy subjects: a meta-analysis. Curr. Vasc. Pharmacol. 2011; 9(3): 271 - 80.
28. Otokozawa S., Ai M., Diffenderfer M.R., Asztalos B.F., Tanaka A. Fasting and postprandial apolipoprotein B-48 levels in healthy, obese, and hyperlipidemic subjects. Metabolism. 2009; 58(11): 1536 - 42.
29. Mahalle N.P., Garg M.K., Kulkarni M.V., Naik S.S. Differences in traditional and non-traditional risk factors with special reference to nutritional factors in patients with coronary artery disease with or without diabetes mellitus. Indian. J. Endocrinol. Metab. 2013; 17(5): 844 - 50.
30. Serhan C.N. Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annu. Rev. Immunol. 2007; 25: 101 - 37.
31. Stroes E., Moulin P., Parhofer K.G., Rebours V., Lohr J.M., Averna M. Diagnostic algorithm for familial chylomicronemia syndrome. Atheroscler. Suppl. 2017; 23: 1 - 7.
32. Johansen C.T., Kathiresan S., Hegele R.A. Genetic determinants of plasma triglycerides. J. Lipid. Res. 2011; 52(2): 189 - 206.
33. Tani S., Matsumoto M., Nagao K., Hirayama A. Association of triglyceride-rich lipoproteins-related markers and low-density li-poprotein heterogeneity with cardiovascular risk: effectiveness of polyacrylamide-gel electrophoresis as a method of determining low-density lipoprotein particle size. J. Cardiol. 2014; 63(1): 60 - 8.
34. Pavlidis A.N., Kolovou G.D., Anagnostopoulou K.K., Petrou P.C., Cokkinos DVPostprandial metabolic heterogeneity in men with primary dyslipidaemia. Arch. Med. Sci. 2010; 6(6): 879 - 86.
35. Kolovou G.D., Anagnostopoulou K.K., Kostakou P.M., Bilianou H., Mikhailidis D.P. Primary and secondary hypertriglyceridaemia. Curr. Drug Targets. 2009; 10(4): 336 - 43.
36. Ribalta J., Vallve J.C., Girona J., Masana L. Apolipoprotein and apolipoprotein receptor genes, blood lipids and disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003; 6(2): 177 - 87.
37. Ashavaid T.F., Kondkar A.A., Todur S.P., Dherai AJ., Morey J., Raghavan R. Lipid, lipoprotein, apolipoprotein and lipoprotein(a) levels: reference intervals in a healthy Indian population. J. Athero-scler. Thromb. 2005; 12(5): 251 - 9.
38. Sakurabayashi I., Saito Y., Kita T., Matsuzawa Y., Goto Y. Reference intervals for serum apolipoproteins A-I, A-II, B, C-II, C-III, and E in healthy Japanese determined with a commercial immunoturbidimet-ric assay and effects of sex, age, smoking, drinking, and Lp(a) level. Clin. Chim. Acta. 2001; 312(1-2): 87 - 95.
39. Shnol S.E. Physicochemical factors of biological evolution. [Fiziko-khimicheskiyefaktory biologicheskoy evoluzii]. Moscow: Izdatel'stvo "Nauka"; 1979. (in Russian)
40. O'Keefe J.H., Carter M.D., Lavie C.J. Primary and secondary prevention of cardiovascular diseases: a practical evidence-based approach. Mayo Clin. Proc. 2009; 84(8): 741 - 57.
41. Kones R., Rumana U. Cardiovascular prevention: components, levels, early origins, and metrics. Hosp. Pract (1995). 2014; 42(3): 84 - 95.
42. Mihas C., Kolovou G.D., Mikhailidis D.P., Kovar J., Lairon D. Diagnostic value of postprandial triglyceride testing in healthy subjects: a meta-analysis. Curr. Vasc. Pharmacol. 2011; 9(3): 271 - 80.
43. Jumpertz R., Le D.S., Turnbaugh P.J., Trinidad C., Bogardus C., Gordon J.I., Krakoff J. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans. Am. J. Clin. Nutr. 2011; 94(1): 58 - 65.
Поступила 14.12.2018 Принята к печати 25.12.2018
