CC BY
53
Методы и средства купирования побочного действия вируса вакцины при оспопрививании
Н. К. ЧЕРНИКОВА, Т. А. БОНДАРЕВА, С. В. БОРИСЕВИЧ, В. Н. ПОДКУЙКО, А. Л. ХМЕЛЕВ, Т. В. ДОРОХИНА
Филиал ФГУ «48 Центральный НИИ Минобороны России» — «Вирусологический центр», Сергиев Посад
Methods and Меапэ for Defense from Collateral Action of Vaccine Virus after Vaccination Against Spallpox
N. K. CHERNIKOVA, T. A. BONDAREVA, S. V. BORISEVICH, V. N. PODKUJKO, A. L. KHMELYEV, T. V. DOROKHINA Central Research Institute No. 48 of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Sergiev Posad
В связи с актуальностью возврата к оспопрививанию обсуждаются средства и методы повышения безопасности первичной иммунизации живыми оспенными вакцинами.
Ключевые слова: оспенная вакцина, побочное действие, вакцинальные реакции, профилактика, лечение.
In connection with actuality of smallpox vaccination at present its methods and means are discussed to increase the safety of the first immunization with live vaccines.
Key words: smallpox vaccine, collateral action, postvaccinal responses, prophylaxis, treatment.
Актуальность проблемы
После глобальной ликвидации натуральной оспы с 1980 г. в России прекращена вакцинация против возбудителя этой инфекции. Однако в настоящее время, когда существенно возросла реальная угроза террористических актов, в том числе с применением биологических агентов, среди которых вирус натуральной оспы занимает первое место, возникает необходимость возобновления оспопрививания сотрудников специальных подразделений, медработников и населения России в целом [1, 2]. В пользу его возобновления свидетельствуют также факты заражения людей другими возбудителями ортопоксвирусных инфекций, таких как оспа обезьян, коров, верблюдов, и др. [3, 4].
Единственными эффективными средствами защиты против ортопоксвирусов, патогенных для человека, являются живые вакцины [5]. Однако первичная иммунизация взрослых людей разрешённой для этих целей сухой оспенной вакциной для накожного применения может привести к развитию серьёзных реакций и осложнений [6, 7].
В России зарегистрирована и разрешена для ревакцинации взрослых людей таблетированная эмбриональная живая вакцина для орального применения ТЭОВак [8]. Иммунизация ТЭОВак в условиях ревакцинации более безвредна по сравне-
© Коллектив авторов, 2015
Адрес для корреспонденции: 141306 Московская обл., Сергиев Посад-6. 48 Центральный НИИ
нию с накожной вакциной, эпидемически безопасна и менее реактогенна [9], поэтому указанный препарат целесообразно внедрить в практику вакцинации как препарат для первичной иммунизации взрослых людей. Тем не менее, как показали клинические испытания в 2003—2005 гг., ТЭОВак может вызывать вакцинальные реакции в виде язвенно-некротических тонзиллитов [10].
Для поиска путей безопасной иммунизации населения в современных условиях был проведён анализ методов и средств купирования поствакцинальных реакций, вызванных побочным действием вируса вакцины (рисунок).
Одной из причин реактогенности живых вакцин является повышенный уровень остаточной вирулентности вакцинных штаммов [11]. Влияя на проявление остаточной вирулентности штамма в процессе формирования иммунного ответа в макроорганизме, можно существенно снизить побочное действие препарата и, в первую очередь, его реактогенность. Желаемого эффекта можно добиться путём создания специфического грундиммунитета путём предшествующего введения вакцин и специфических иммуноглобулинов, стимуляцией факторов неспецифической резистентности организма или воздействием на репродукцию вакцинного штамма вируса противовирусными химиопрепаратами.
Ещё до отмены оспопрививания превентивную специфическую профилактику в ряде случаев проводили двухэтапным методом иммунизации, включающим последовательную вакцинацию инактиви-
Методы купирования побочного вируса вакцины в составе ТЭОВак.
рованным и живым препаратами. Вакцинальный процесс при двухэтапном методе протекал более легко, чем при иммунизации обычным способом. Частота неврологических осложнений первично привитых, 90% из которых составляли лица старших возрастных групп, была в 7 раз меньше, чем у детей декретированного возраста, привитых только одной живой вакциной, и в 6,2 раз меньше по сравнению с иммунизированными под защитой специфического иммуноглобулина человека [12, 13]. Количество общих средних реакций при двухэтапном методе снижалось в 6 раз, лимфаденитов — в 13 раз, энцефалитов — от 8 до 10 раз [14].
В настоящее время налажен выпуск инакти-вированного препарата «ОспаВир» [14, 15], который испытан в условиях двухэтапной накожной иммунизации взрослых людей при введении в дозе 50 мкг за 7 сут до иммунизации живой вакциной. Установлена умеренная реактогенность, безвредность и высокая иммуногенность данного метода. Местные и общие прививочные реакции протекали в лёгкой форме и проходили самостоятельно без медицинского вмешательства [14, 16]. Нами в эксперименте на животных было показано, что введение ОспаВир в той же дозе за 7 сут до иммунизации ТЭОВак не снижало эффективность живой вакцины (неопубликованные данные) (таблица).
Аналогичным подходом к специфической профилактике реактогенности может быть двукратная иммунизация нарастающими дозами живой вакцины. Препарат Ревакс — ВТ, разработанный на основе таблетированной оспенной вакцины, при аналогичном введении с интервалом 1—2 нед. был безвреден и не уступал по им-
муногенности живой сухой оспенной вакцине для накожного применения [17].
С целью профилактики и лечения поствакцинальных последствий при оспопрививании ослабленных детей ранее широко использовали специфический иммуноглобулин человека [18]. Его применение в этих целях остается актуальным и в настоящее время [19], но в силу объективных причин потребности в этом препарате в случае возобновления обязательного оспопрививания могут превысить возможности его выпуска. Поэтому при лечении поствакцинальных реакций альтернативой ему может стать иммуноглобулин противооспенный из сыворотки крови лошадей [20]. В Вирусологическом Центре в опытах на животных показано, что ге-терологичный иммуноглобулин снижал уровень накопления вируса вакцины в органах при однократном введении морским свинкам и кроликам на 3 сут после вакцинации ТЭОВак, а также доказана его эффективность как лечебного препарата при оспе кроликов (неопубликованные данные).
Из средств неспецифической экстренной профилактики до отмены обязательных прививок против натуральной оспы для безопасности противооспенной вакцинации ослабленных детей использовали химиопрепарат метисазон [21]. Поскольку его выпуск давно прекращён, целесообразно оценить возможность применения для этих целей других препаратов подобного действия. За рубежом предложено использовать цидо-фовир (шифр (СМХ001) — (8)-1-(3-Ьуёгоху-2-рко8ркопу1те1Иохургору1) су^те, показавший эффективность против ортопоксвирусов [22], а
Средства купирования побочного действия вируса вакцины в составе ТЭОВак
Название Фирма-производитель, Доза Кратность страна введения Способ Срок применения введения относительно вакцинации
Специфическая превентивная профилактика
ОспаВир (Вакцина оспенная инактивированная), лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения ФГУП НПО 50 мкг Однократно «Микроген», общего Россия белка Подкожный За 7 сут
Неспецифическая превентивная профилактика
Арбидол* ОАО «Фарма- 10 мг/кг Однократно Стандарт-Лекарства», Россия Пероральный За 1 сут
Специфическая экстренная профилактика
Иммуноглобулин человека противооспенный, раствор для внутримышечного введения ФГУП НПО 3 мл Однократно «Микроген», Россия Внутримышечный Одновременно
Неспецифическая экстренная профилактика
Ридостин* ЗАО «Вектор- 5 мг/кг Однократно Медика», Россия Интра-назальный На 4 сут после
Спарфлоксацин* «Dr.Reddy's 200 мг/сут Однократно Laboratories», Индия Пероральный Одновременно
Специфическое лечение
Иммуноглобулин человека противооспенный, раствор для внутримышечного введения ФГУП НПО 0,5—1,0 мл/кг Многократно «Микроген», в сутки Россия Внутримышечный При появлении симптомов средних и тяжёлых ПВР
Иммуноглобулин Филиал ФГУ 3 мл Однократно противооспенный «48 ЦНИИ Минобороны из сыворотки России — ВЦ» крови лошадей* Внутримышечный При появлении симптомов средних и тяжёлых ПВР
Неспецифическое лечение
Арбидол* ОАО «Фарма- 10 мг/кг Однократно Стандарт-Лекарства», Россия Пероральный При появлении симптомов средних и тяжёлых ПВР
Ридостин* ЗАО «Вектор- 5 мг /кг Однократно Медика», Россия Интра-назальный То же
Спарфлоксацин* «Dr.Reddy's 200 мг/сут 1 раз в сутки Laboratories», в течение Индия 5 дней Пероральный То же
Примечание. * - проведено доклиническое изучение действия препаратов. Все препараты, за исключением иммуноглобулина противооспенного из сыворотки крови лошадей, имеют разрешение к медицинскому применению в РФ.
также тилифовир (шифр 8Т-246) — {4-1гШио-готеШу1-М-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-ос1аИуёго-1,3-ё1охо-4,6-е1Иепосус1оргор[Г] 1ютёо1-2(1Н)-у1)-Ьеп-2ат1ёе} [23], Последний в 8000 раз эффективнее, чем цидофовир. Кроме того, перспективными пе-роральными препаратами являются М-метанокар-батимидин (М-МСТ) и 8М21950 (4*-тио-произ-водное иододеоксиуридина). Еще одно соединение — НРМРО-БЛРу — является активным. Но только при парентеральном введении [24].
Повысить уровень неспецифической резистентности макроорганизма можно с помощью иммуномодуляторов. Купирования поствакцинальных реакций при накожном оспопрививании животных достигали с помощью индуктора интерферона ридостина [25]. Сотрудниками Вирусологического центра наибольший профилактический эффект блокирования остаточной ви-
рулентности вируса вакцины в составе ТЭОВак в эксперименте был показан при профилактическом пероральном применении арбидола в дозе 10 мг/кг массы за 24 ч до вакцинации а также при интраназальном введении ридостина в дозе 5 мг/кг массы на 4 сут после неё. Оба указанных препарата были также эффективны при введении по лечебной схеме (неопубликованные данные).
Существенное влияние на реактогенность ТЭОВак оказывает наличие у прививаемых бактериальных хронических инфекций. Предотвратить реакцию такой этиологии можно превентивным воздействием на бактериальную микрофлору полости рта. При проведении клинических испытаний для лечения язвенно-некротических тонзиллитов успешно использовали антибиотики в комплексе с иммуномодулятора-ми [10]. Нами экспериментально установлено,
что современный пероральный антимикробный препарат фторхинолонового ряда спарфлоксацин не влияет на иммуногенность ТЭОВак для морских свинок и кроликов при одновременном введении с вакциной, а также при лечебной схеме применения, что позволяет предложить его использование при проведении новых клинических испытаний ТЭОВак.
Помимо предложенных способов купирования побочного действия вируса вакцины в составе живых оспенных вакцин существует возможность снижения его негативного влияния на макроорганизм за счёт получения вакцин на основе более безопасных аттенуированных штаммов вируса вакцины, например, таких как MVA или LC16M8 [26]. В отношении ТЭОВак указанный путь также вполне реален, поскольку штамм Б-51 представлен гетерогенной популяцией вирионов, и выделенный из него клон Б-51 БМ характеризуется более низким уровнем остаточной вирулентности по сравнению с исходным штаммом [27].
Качество оспенных вакцин существенно повышается при использовании более безопасного и технологичного субстрата накопления вируса — культуры клеток [28]. Создание культуральных препаратов для пероральной иммунизации является еще одним путём снижения их реактогенности [7].
Одним из современных направлений развития вакцинопрофилактики является создание генно-инженерных рекомбинантных и ДНК-вакцин [29—32]. В отношении оспопрививания неплохо зарекомендовала себя отечественная ре-комбинантная оспенно-гепатитная вакцина Ревакс-ВТ, а также зарубежная рекомбинантная ДНК-вакцина. Первая прошла клинические испытания, вторая — полный цикл доклинической оценки [17, 33].
На примере препарата «Гриппол» показано, что включение в вакцину иммуномодуляторов позволяет скорректировать иммунный статус прививаемых, за счёт чего повышается иммуноген-ность специфического антигена и безопасность вакцинации [34]. Включение интерлейкинов во вновь разрабатываемые рекомбинантные оспенные вакцины также улучшало их качество [35, 36].
Экспериментально установлено, что использование при конструировании вакцинных препаратов систем доставки антигенов типа микрокап-
ЛИТЕРАТУРА
1. Онищенко Г.Г., Максимов В.А., Воробьев A.A. и др. Актуальность возврата к оспопрививанию: Проблемы и перспективы. Вестн РАМН 2006; 7: 32—38. / Onishhenko G.G., Maksimov V.A., Vorob'ev A.A. i dr. Aktual'nost' vozvrata k ospoprivivaniju: Problemy i perspektivy. Vestn RAMN 2006; 7: 32—38. [in Russian]
2. Львов Д.К., Зверев В В., Гинзбург А.Л. и др. Натуральная оспа — дремлющий вулкан. Вопр вирусол 2008; 4: 4—8. / L'vov D.K., Zverev V.V., Ginzburg A.L. i dr. Natural'naja ospa — dremljushhij vulkan. Vopr virusol 2008; 4: 4—8. [in Russian]
3. Rimoin A.W., Kisalu N, Kibela-Ilunga et al. Endemic human monkey, Democratic Republic of Congo, 2001—2004. Emerg Infect Dis 2007; 13: 6: 934—937.
сул или липосом обеспечивает процесс постепенного высвобождении антигена в организме, что делает процесс иммунизации более мягким и безопасным [ЗУ].
Сочетание всеx перечисленные выше направлений может привести к разработке нового типа оспенные вакцин, например, кyльтyрaльныx интегральные (комбинированные) препаратов для перорального применения на основе безопасного вакцинного штамма или рекомбинантные поливакцин, содержашш: иммуномодуляторы с системой доставки, обеспечиваюшей m пролонгированное действие на период развития возможный осложнений. Taкие вакцины будут безопасны и эффективны.
Taким образом, обсуждаемые пути предот-врашения серьёзный вакцинальные реакций могут решить проблему первичной иммунизации взрослого населения безопасным и эффективным препаратом TЭOBaк, а рекомендуемые средства могут быть предложены для лечения поствакцинальные реакций и осложнений. При этом обеспечивается сoxрaнение иммуногенности вакцины. Указанные методы и средства снижения реактогенности не взаимоисключают, а взаимодополняют друг друга. Bыбoр того или иного средства определяется наличием препаратов, конкретной ситуацией, особенностями контингента, состоянием иммунореактивности прививаемого. Не исключается совместное применение несколько средств, в частности иммуномодуля-торов и антибиотика спарфлоксацина. Oсoбеннo актуально применение данные методов и средств для лиц с измененной иммунореактивностью, имеюшж противопоказания к вакцинации. B перспективе целесообразно создание нового типа оспенные вакцин, например, культуральные интегральные (комбинированные) препаратов для перорального применения на основе безопасного вакцинного штамма или рекомбинантные поливакцин, содержашш: иммуномодуляторы с системой доставки, обеспечиваюшей m пролонгированное действие на период развития возможные осложнений. Taкoй препарат позволил бы поддерживать популяционный иммунитет к натуральной оспе на уровне, исключаюшем трансмиссию возбудителя, и проблема возврата этой инфекции была бы решена полностью.
4. Campe H, Zimmermann P., Glos K. et al. Cowpox virus transmission from Pet Rats to humans, France Emerg Infect Dis 2009; 15: 5: У81—У84.
5. Онищенко Г.Г. Иммунопрофилактика — достижения и задачи по дальнейшему совершенствованию. Журн микробиол 2006; 3: 58— 62. I Onishhenko G.G. Immunoprofilaktika — dostizhenija i zadachi po dal'nejshemu sovershenstvovaniju. Zhurn mikrobiol 2006; 3: 58—62. [in Russian]
6. Frieden T., Mostashari F., Schwartz S.P. et al. Cardiac deaths after a mass smallpox vaccination — New York, 194У. MMWR 2003; 52: 39: 933—936.
У. Wiser I., Balicer R.D., Cohen D. An update on smallpox vaccine candidates and their role in bioterrorism related vaccination strategies. Vaccine 200У; 25: 9У6—984.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 2Ü15, ÓÜ; 9-1Ü
49
8. ТЭОВак (Вакцина оспенная эмбриональная живая), таблетки жевательные: ФСП 42-0906-07 и таблетки, покрытые оболочкой делимые ФСП: 42-8420-07. ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России». Введ. 19.02.2007 г. / TJeOVak (Vakcina ospennaja jembrional'naja zhivaja), tabletki zhevatel'nye: FSP 42-0906-07 i tabletki, pokrytye obolochkoj delimye FSP: 42-8420-07. FGU «48 CNII Minoborony Rossii». Vved. 19.02.2007 g. [in Russian]
9. Воробьев А.А., Подкуйко ВН., Михайлов В В. Итоги фундаментальных и прикладных исследований по пероральной иммунизации против натуральной оспы. Журн микробиол 2002; 1: 12—18. / Vorob'ev A.A., Podkujko V.N., Mihajlov V.V. Itogi fundamental'nyh i prikladnyh issledovanij po peroral'noj immunizacii protiv natural'noj ospy. Zhurn mikrobiol 2002; 1: 12—18. [in Russian]
10. Бондарев В.П., Борисевич И.В., Мельников СЛ. и др. Опыт применения антибиотиков для лечения язвенно-некротических тонзиллитов, развившихся на фоне вакцинации ТЭОВак. Антибиотики и химиотер 2010; 55: 3—4: 21—23. / Bondarev V.P., Borisevich I.V., Mel'nikov S.A. i dr. Opyt primenenija antibiotikov dlja lechenija jazven-no-nekroticheskih tonzillitov, razvivshihsja na fone vakcinacii TJeOVak. Antibiotiki i himioter 2010; 55: 3—4: 21—23. [in Russian]
11. Пшеничнов В.А., Воробьев А.А., Балаева Н.М. Аттенуация вирусов и риккетсий. М.: 1976; 191. / Pshenichnov V.A., Vorob'ev A.A., Balaeva N.M. Attenuacija virusov i rikketsij. M.: 1976; 191. [in Russian]
12. СоколоваА.Ф. Двухэтапный метод вакцинации детей против оспы. Профилактическая вакцинация и её влияние на детский организм. Л.: 1975; 65—66. / Sokolova A.F. Dvuhjetapnyj metod vakcinacii detej protiv ospy. Profilakticheskaja vakcinacija i ee vlijanie na detskij orga-nizm. L.: 1975; 65—66. [in Russian]
13. Маренникова С.С., Мацевич Т.П., Соколова А.Ф. Иммунологическая характеристика двухэтапного метода иммунизации против оспы. Журн микробиол 1977; 5: 105—109. / Marennikova S.S., Macevich G.P., Sokolova A.F. Immunologicheskaja harakteristika dvuhjetapnogo metoda immunizacii protiv ospy. Zhurn mikrobiol 1977; 5: 105—109. [in Russian]
14. Гаврилова М.А., Шкуратова О.В., Мальцева Г.Г. и др. ОспаВир — новый препарат для первичной вакцинации против натуральной оспы двухэтапным методом: Сибир мед журн 2009; 24: 2: 63—67. / Gavrilova M.A., Shkuratova O.V., Mal'ceva G.G. i dr. OspaVir — novyj preparat dlja pervichnoj vakcinacii protiv natural'noj ospy dvuhjetapnym metodom: Sibir med zhurn 2009; 24: 2: 63—67. [in Russian]
15. Вакцина оспенная инактивированная (ОспаВир), лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения: ФСП 42-05041124-07 / ФГУП «НПО Микроген». Введ.20.02.2007 г. / Vakcina ospennaja inaktivirovannaja (OspaVir), liofilizat dlja prigotovlenija rastvora dlja podkozhnogo vvedenija: FSP 42-0504-1124-07 / FGUP «NPO Mikrogen». Vved.20.02.2007 g. [in Russian]
16. Рузавина Е.В., Шкуратова О.В., Ставицкая H.X. и др. Изучение ре-актогенности, безопасности инактивированной вакцины «Оспа-Вир» и специфической эффективности двухэтапного метода вакцинации против натуральной оспы с применением на втором этапе живой оспенной вакцины. Сибир мед журн 2009; 24: 2: 34— 39. / Ruzavina E.V., Shkuratova O.V., Stavickaja N.H. i dr. Izuchenie reaktogennosti, bezopasnosti inaktivirovannoj vakciny «OspaVir» i specificheskoj jeffektivnosti dvuhjetapnogo metoda vakcinacii protiv natural'noj ospy s primeneniem na vtorom jetape zhivoj ospennoj vakciny. Sibir med zhurn 2009; 24: 2: 34—39. [in Russian]
17. Плясунов И.В., Сергеев А.Н., Мельников С.А. и др. Клиническое исследование рекомбинантной бивакцины «Ревакс-ВТ» против оспы и гепатита В в условиях двукратной оральной вакцинации. Вопр вирусол 2006; 2: 31—35. / Pljasunov I.V., Sergeev A.N., Mel'nikov S.A. i dr. Klinicheskoe issledovanie rekombinantnoj bivakciny «Revaks-VT» protiv ospy i gepatita V v uslovijah dvukratnoj oral'noj vakcinacii. Vopr virusol 2006; 2: 31—35. [in Russian]
18. Исматова Г.С., Лысункина В.А. Опыт применения гамма-глобулина при прививке против оспы ослабленных детей. Сб. Материалы Всесоюзной конференции по проблемам безопасности вирусных вакцин и вакцинопрофилактики гриппа, оспы и кори. М.: 1972: 37—38. / Ismatova G.S., Lysunkina V.A. Opyt primenenija gamma-globulina pri privivke protiv ospy oslablennyh detej. Sb. Materialy Vsesojuznoj konferencii po problemam bezopasnosti virusnyh vakcin i vakcinoprofilaktiki grippa, ospy i kori. M.: 1972: 37—38. [in Russian]
19. Мовсесянц А.А., Перекрест В.В. Иммуноглобулин человека проти-вооспенный — средство профилактики и лечения поствакцинальных осложнений. Тезисы Всерос. науч.-практич. конф. «Вакцино-логия — 2008. Совершенствование иммунобиологических средств профилактики, диагностики и лечения инфекционных болезней.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Борисевич Сергей Владимирович —д. б. н., к. м. н., профессор, начальник ФГБУ «48 Центральный научно-исследовательский институт» Министерства обороны Российской Федерации
М.: 11—12 ноября: 2008; 84—85. / Movsesjanc A.A., Perekrest V.V. Immunoglobulin cheloveka protivoospennyj — sredstvo profilaktiki i lechenija postvakcinal'nyh oslozhnenij. Tezisy Vseros. nauch.-praktich. konf. «Vakcinologija — 2008. Sovershenstvovanie immunobiologich-eskih sredstv profilaktiki, diagnostiki i lechenija infekcionnyh boleznej. M.: 11—12 nojabrja: 2008; 84—85. [in Russian]
20. Гетерологичный противооспенный гамма-глобулин: МРТУ-42 № 150-67/ НИИ санитарии МО СССР. Введ 10.04 1967 г. / Geterologichnyj protivoospennyj gamma-globulin: MRTU-42 № 15067/ NII sanitarii MO SSSR. Vved 10.04 1967 g.
21. Маренникова С.С. Вакцинопрофилактика оспы в современных условиях. Вест АМН СССР 1975; 1: 33—37. / Marennikova S.S. Vakcinoprofilaktika ospy v sovremennyh uslovijah. Vest AMN SSSR 1975; 1: 33—37. [in Russian]
22. Kern E, Hartline C, Harden E. Enhanced inhibition of ortopoxvirus replication in vitro by alkaxy alkyl esters of cidofovir and cyclic cidofovir. Antimicrob Agent Chemother 2002; 46: 4: 991—995.
23. Доклад секретариата ВОЗ УВ126/18 30 декабря 2009 г. / Doklad sekretariata VOZ UV126/18 30 dekabrja 2009 g. [in Russian]
24. Smee D.F. Progress in the discovery of compounds inhibiting orthopoxviruses in animal models. Antiv Chem Chemother 2008; 19: 3: 115—124.
25. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А. и др. Купирование поствакцинальных осложнений после оспопрививания индукторами интерферона. Антибиотики и химиотер 20101; 53: 1—2: 6—11. / Loginova S.Ja., Borisevich S.V., Maksimov V.A. i dr. Kupirovanie postvakcinal'nyh osolozhnenij posle ospoprivivanija induktorami inter-ferona. Antibiotiki i himioter 20101; 53: 1—2: 6—11. [in Russian]
26. Rosenthal S.R., Merchlinisky M, Kleppinger C. et al. Developing new smallpox vaccines. Emerging Infect Dis 2001; 7: 6: 920—926.
27. Бардина Л.И. Характеристика штамма осповакцины Б-51 и выделение из него клонов. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Минск: 1969. / Bardina L.I. Harakteristika shtamma ospovakciny B-51 i vydele-nie iz nego klonov . Avtoref. dis. ... kand. biol. nauk. Minsk: 1969.
28. Gullego-Gomez J.C., Risco C, Rodriguez D. et al. Differences in virus-induced cell morphology and in virus maturation between MVA and other strains (WR, Ankara, and NYCBH) of vaccinia virus infected human cells. О Virol 2003; 77: 19: 10606-10622.
29. Sakhatsky P., Wang Sh, Zhang Ch. et al. Immunogenicity and protection efficacy of subunit-based smallpox vaccines using variola major antigens. Virology 2008; 371: 98—107.
30. Святченко В.А., Агапов Е.В., Урманов И.Х. и др. Иммуногенные свойства рекомбинантного вируса осповакцины со встроенной ДНК-копией 26 S РНК вируса ВЭЛ. Вопр вирусол 1993; 5: 222—226. / Svjatchenko V.A., Agapov E.V., Urmanov I.H. i dr. Immunogennye svo-jstva rekombinantnogo virusa ospovakciny so vstroennoj DNK-kopiej 26 S RNK virusa VJeL. Vopr virusol 1993; 5: 222—226. [in Russian]
31. Hooper J.W., Thompson E, Wilhelmsen C. et al. Smallpox DNA vaccine protects nonhuman primates against lethal monkeypox. J Virol 2004; 78: 9: 4433—4443.
32. Legrand F.A., Verardi P H., Jones L.A. et. al. Induction of potent humoral and cell-mediated immune responses by attenuated vaccinia virus vectors with deleted serpin genes. J Virol 2004; 78: 6: 2770—2779.
33. Hooper J.W., Custer D.M., Thompson E. et al. Four-gene combination DNA vaccine protects mice against a lethal vaccinia virus challenge and elicits appropriate antibody responses in nonhuman primates. Virology 2003; 306: 181—195.
34. Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М.: 2006; 176. / Kostinov M.P. immunokorrekcija vakcinal'nogo processa u lic s narushennym sosto-janiem zdorov'ja. M.: 2006; 176. [in Russian]
35. Oh S, Berzofsky J.A., Burke D.S. et al. Coadministration of HIV vaccine vectors with vaccinia viruses expressing IL-15 but not IL-2 induces long-lasting cellular immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 1000: 6: 3392—3397.
36. Бабкин И.В., Рязанкин И.Н., Лебедев Л.Р. Иммуногенные свойства рекомбинантного вируса осповакцины, содержащего ген ИЛ-2 человека. Вопр вирусол 2008; 1: 27—31. / Babkin I.V., Rjazankin I.N., Lebedev L.R. Immunogennye svojstva rekombinantnogo virusa ospovakciny, soderzhashhego gen IL-2 cheloveka. Vopr virusol 2008; 1: 27—31. [in Russian]
37. Медуницын Н.В. Вакцинология М.; 2004; 150—151. / Medunicyn N.V. Vakcinologija M.; 2004; 150—151.
