CC BY
54
людей (показатель на 100 тыс. населения - 12,), что в 3 раза больше, чем в 1999 г. Ежегодно на территории РФ регистрируется около 500 случаев впервые выявленного бруцеллеза.
Таблица
Показатели МДА и ЦП у больных хроническим бруцеллезом на фоне применения «аевита» и без него
Показатель n Период исслед. Xmin- Xmax x±m P Р1
Здоровые 26 3-9 5±0,2
МДА на фоне 25 I 8-13 10±0,2 <0,001 <0,001
базис-терапии 25 II 5-11 8±0,2 <0,001 <0,001
(мкмоль/л) 25 III 4-9 7±0,2 <0,001 >0,05
МДА на фоне 25 I 7-13 9±0,2 <0,001
базис-терапии + 25 II 5-9 7±0,2 <0,001
«аевит» (мкмоль/л) 25 III 5-8 7±0,2 <0,001
Здоровые 26 249-563 418±0,2
ЦП на фоне 25 I 182-373 291±9,8 <0,001 >0,05
базис-терапии 25 II 216-401 320±6,6 <0,001 <0,001
(мг/л) 25 III 224-440 376±6,0 <0,001 >0,05
ЦП на фоне 25 I 227-347 302±9,8 <0,001
базис-терапии + 25 II 291-394 351±6,6 <0,001
«аевит» (мг/л) 25 III 301-426 389±6,0 <0,001
Примечание: I - период разгара заболевания, II - период угасания клинических симптомов, III - период ранней реконвалесценции, р - достоверность различий с показателями у здоровых; р1 --достоверность различий по отношению к показателям у больных хроническим бруцеллезом, получавшим на фоне базис-терапии «аевит»
Оксидантно-антиоксидантный баланс клеток напрямую взаимосвязан с системой перекисного окисления липидов (ПОЛ). Нарушение регуляции ПОЛ клеточных мембран лежит в основе целого ряда инфекционных заболеваний. Повышение уровня ПОЛ компенсируется за счет активации антиоксидантной системы организма. Срыв антиоксидантной защиты сопровождается развитием состояния пероксидации, при котором клетки и ткани подвергаются воздействию избыточных концентраций свободных радикалов[1]. Возникающие при этом патологические процессы в итоге ведут к гибели клетки. Возникает необходимость включения в лечение препаратов с антиоксидантным действием.
Цель работы - изучение состояния перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты у больных хроническим бруцеллезом в условиях базисного лечения и на фоне включения в терапию антиоксиданта «аевит».
Под наблюдением находилось 25 больных хроническим бруцеллезом. Диагноз устанавливали на основании клинических и эпидемиологических данных, подтвержденных серологическими реакциями Райта, Хеддльсона, РПГА и Я - логическими показателями. При хроническом бруцеллезе заболевание характеризуется частыми рецидивами и обострениями, а также ре - и суперинфекцией, которые и определяют полиморфизм клиники. Наиболее часто в патологический процесс вовлекался локомоторный аппарат с поражением крупных суставов и поясничного отдела позвоночника (с явлениями сакроилеита). Часто больных жаловались на артралгии, отличающиеся непостоянством, летучестью, различной локализацией, сопровождались миалгиями. Имело место повышение температуры до субфебрильных цифр. Все больные отмечали потливость разной степени выраженности, преимущественно в вечернее и ночное время.
Исследование крови больных хроническим бруцеллезом проводили в трех периодах: разгара заболевания, угасания клинических симптомов и ранней реконвалесценции. В качестве контрольной группы было обследовано 26 практически здоровых доноров Республиканской станции переливания крови г. Владикавказа, соотносимая с опытной группой по полу и возрасту.
Состояние прооксидантной системы организма оценивали по малоновому диальдегиду (МДА), который является одним из конечных продуктов перекисного окисления липидов и отражает его активность. Для определения содержания МДА в крови больных была использована методика ИувЫаша с соавт. (1983) без использования сульфата железа по которой оценивали степень активации перекисного окисления липидов. Принцип метода: тиобарбитуровая кислота (ТБК) в кислой среде взаимодействует с низкомолекулярными диальдегидами (главным образом, малоновым) с образованием окрашенного комплекса, имеющего максимум светопоглощения при длине волны 535 нм.
О состоянии антиоксидантной системы крови больных хроническим бруцеллезом судили по активности церулоплазмина (ЦП). Он циркулирует в плазме и перехватывает свободные радикалы, предохраняя от их повреждающего действия липидсодержащие биоструктуры. ЦП определяли по методу Раввина [2], который основан на ферментативном окислении n-фенилендиамина церулоплазмином. Реакции останавливаются добавлением фтористого натрия. По оптической плотности образующихся окрашенных продуктов судят о концентрации ЦП. В результате установлено возрастание уровня МДА в плазме крови с максимальным значением в периоде разгара заболевания.
В периоде угасания симптомов, параллельно положительной динамике заболевания на фоне проводимой терапии отмечалось снижение показателей МДА в плазме крови. В периоде ранней реконвалесценции показатель продолжал уменьшаться, но до нормы не доходил (табл.).
Выявлено, что уровень ЦП в периоде разгара заболевания был значительно снижен, в периоде угасания клинических проявлений отмечалось некоторое его повышение. И перед выпиской больных из стационара - уровень изучаемого показателя продолжал нарастать и, в ряде случаев, приближался к норме. Более медленное нарастание отмечено у лиц с осложнениями и сопутствующей патологией (табл.). Обнаруженное снижение показателей ЦП можно расценить как угнетение антиоксидантной защиты организма и активацию процессов ПОЛ.
В условиях включения в план лечения антиоксиданта «Аевит» уровень МДА был достоверно ниже, чем у больных только на фоне базис-терапии во всех периодах заболевания. Не достоверной была разница лишь в показателях перед выпиской больных из стационара, когда снижение МДА определялось и в первой и во второй группах. Отмечались также достоверно более высокие показатели ЦП в периоде угасания клинических симптомов в группе больных, в комплексную терапию которых был добавлен «аевит», по сравнению с группой, которая не принимала этот препарат (табл.). Включение в базисное лечение больных хроническим бруцеллезом препарата «Аевит» снижает уровень липопероксидации и усиливает антиоксидантную защиту организма.
Литература
1. Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс.- Маик: Наука / интерпериодика, 2001
2. Камышников В. С. Справочник по клинико-
биохимической диагностике.- Минск: Беларусь,2000.- 425 с.
3. Ushiama M., Michara M. // Anal. Biochem.- 1978.- №1.-P. 271-278.
УДК 615.457
МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СОВРЕМЕННЫХ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
Е.Т.ЖИЛЯКОВА, Н. А. ШЕВЧЕНКО *
В современном мире потребность в готовых лекарственных средствах (ГЛС) удовлетворяется в основном за счет дженериче-ских (генерических) препаратов. То есть таких лекарственных форм, которые производятся на предприятиях после окончания срока патентной защиты, но соответствуют следующим требованиям оригинального (патентованного препарата): полностью воспроизводится состав дженерического лекарственного средства (ЛС); дженерическое ЛС и оригинальное ЛС должны быть биоэк-вивалентны; технология производства дженерического ЛС должна соответствовать технологии оригинального ЛС, хотя могут быть и различия, которые не должны влиять на биоэквивалентность ЛС. Все страны мира используют систему продаж и внедрений дженерических ЛС. Это объясняется экономическими затратами, которые несомненно ниже, чем при разработке оригинального ЛС. Но состояние здравоохранения таково, что постоянно возникают новые заболевания практически во всех терапевтических группах, что влечет за собой непременную разработку
* Белгородский ГУ, каф. фармации, г.Белгород, ул. Победы 85
новых оригинальных лекарственных средств. Поэтому, процесс разработки современных эффективных ЛС по-прежнему важен и требует серьезного методологического осмысления и подхода.
Разработка новых оригинальных лекарственных средств является сложным и дорогостоящим процессом. По данным компании ШМ разработка и внедрение одного современного комбинированного препарата составляет около 600-800 млн долларов и длится примерно 12-14 лет. За это время проводятся исследования по установлению терапевтической активности лекарственного вещества (ЛВ) (доклинические исследования), затем идет разработка состава нового ЛС. Она требует больших интеллектуальных, физических и экономических затрат. Причем, составы чаще всего подбираются эмпирически. Технолог-разработчик проводит множество экспериментов, основываясь на собственном опыте и на той доступной ему информации, которая имеется на сегодняшний день. Кроме того, одновременно с разработкой состава ЛС проводится и разработка нормативно-технической документации (НТД). Прежде всего, лекарственное вещество или лекарственные вещества должны обладать высокой терапевтической активностью и наряду с этим минимальными побочными свойствами. ЛС должно быть стабильно не только в течение всего срока применения его пациентом, но и в течение всего срока хранения. ЛС должно иметь высокую точность дозирования.
ЛС должно быть удобно в применении, обладать определенными органолептическими свойствами. Одним из основных этапов является выбор и обоснование состава лекарственного препарата. Он проводится на основании информационного материала, доступного разработчику, а также на основании собственного опыта и знаний разработчика. Разработчик-технолог при выборе и обосновании состава должен учитывать многие факторы, влияющие на свойства будущего ЛП. Это выбор одного или ряда лекарственных веществ (ЛВ), выбор вспомогательных веществ, вида лекарственной формы и технологии производства.
Выбор действующих ЛВ. Лекарственные вещества могут быть получены синтетическим путем, в эту группу могут входить практически все химические вещества, кстати, они являются самыми чистыми с химической точки зрения и их концентрации достаточно малы. Еще Парацельс говорил, что лекарство от вещества отличает только доза. Другой источник лекарственных веществ - животного происхождения. ЛВ животного происхождения, используемые для восполнения гормонов щитовидной железы (Ь-ацетилкарнитил), обладают противопоказаниями: гиперфункция щитовидной железы любого происхождения, острый инфаркт миокарда, нелеченная недостаточность коры надпочечников или, например, такой известный препарат животного происхождения как инсулин. Для медицинского применения инсулин получают из поджелудочных желез млекопитающих (рогатого скота, свиней и др.). Инсулин является гипогликемиче-ским средством. Однако и для него, как и для каждого ЛВ, есть противопоказания: гипогликемия, липодистрофия, аллергические реакции. Эти примеры показывают, что при разработке лекарственных форм на их основе надо не только сохранить лекарственное вещество в его максимальном терапевтическом действии, но и снизить побочные эффекты, чтобы расширить круг пациентов, нуждающихся в них [1]. Самая большая трудность заключается в получении чистых препаратов животного происхождения
Третий путь получения лекарственных веществ - это получение их из растительного сырья. Собственно на этом в большей степени и основана «народная медицина». Россия богата растительными ресурсами и каждый из них обладает в той или иной степени терапевтическими свойствами. Однако, именно растительное сырье очень зависит от погоды, климата и других факторов, на которые человек повлиять не может. Это приводит к тому, что для различных серий одного и того же препарата содержание лекарственных веществ (антиоксидантов, флаваноидов, гликози-дов и др.) из года в год может быть различным. Поэтому на каждый вид сырья приходится при приготовлении лекарственной формы учитывать пересчет непосредственно лекарственного вещества. Исходя из этого со стороны производства, работа с растительным сырьем достаточно затруднена. И в первую очередь из-за нестабильности количества действующего вещества. Биотехнология - сложный комплекс, использующий культуры клеток, бактерий, животных, растений, метаболизм и биологические возможности которых обеспечивают выработку специфических веществ. В фармацевтической промышленности биотехнология охватывает разработку вакцин, синтез гормонов, фермен-
тов, интерферонов, антибиотиков, аминокислот, витаминов и других биологически активных веществ (БАВ) [1].
Антибиотики - это вещества природного происхождения, обладающие биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растений, животных тканей и синтетическим путем. Наибольшее число антибиотиков получено из актиноми-центов (лучистых грибов), плесневых грибов, ряда бактерий. Производство большинства антибиотиков идет путем биосинтеза. Большое значение имеет определение активности антибиотиков, которое ведется микробиологически с применением тест-микробов. По спектру антимикробного действия различают антибиотики активные в отношении грамположительных микроорганизмов (пенициллины, макролиды), активные в отношении гра-мотрицательных и грамположительных микроорганизмов (стрептомицин, неомицин), антибиотики широкого спектра действия (левомицетин, тетрациклин) антибиотики с противогрибковым действием (полиены) [3].
При всем широком выборе лекарственных веществ каждое из них наряду с набором неоспоримых лекарственных достоинств обладает и существенными недостатками. Как известно, ни одно лекарственное вещество не может служить «панацеей» от всех болезней. Следовательно, после выявления терапевтического эффекта новых лекарственных веществ, происходит их отбор с наиболее выраженными терапевтическими свойствами. Хотя и это не всегда ведет к желаемому эффекту. Например: при интенсивном образовании свободных радикалов и при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы, возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многих патологий. Свободные радикалы являются базисом механизма старения органов и тканей и вовлекаются в патогенез практически всех известных болезней. Поэтому наиболее желательными являются применение антиоксидантных веществ.
По данным ряда исследователей, некоторые витамины, поступающие в организм, превращаются в коферменты, активность которых изменяет исходное вещество, в результате чего действующее вещество приобретает токсичность. Однако метаболизм не обязательно означает детоксикацию или потерю фармакологического влияния. И здесь очень важно проанализировать общее состояние больного, учитывая его возраст, хронические заболевания, наследственность. Каждый класс лекарственных веществ в зависимости от своего химического строения несет в себе определенный терапевтический эффект [2]. Выбор лекарственного вещества представляет собой сложную многокритериальную задачу, которая должна отвечать ряду требований: определять фармакотерапевтические действия лекарственных веществ с целью выбора ингредиентов, усиливающих действие одного или нескольких ингредиентов или снижающих их побочные реакции. Другими словами, лекарственные вещества в современных лекарственных формах должны дополнять друг друга; представлять его физико-химические характеристики (растворимость, температуру плавления, отношение к различным растворителям, отношение к рН растворов) для разработки оптимальной технологии производства ЛП; представлять его технологические характеристики (насыпную массу, сыпучесть, объемную плотность и др.); иметь информацию о производителях ЛВ, их стоимости; иметь низкую микробную обсеменённость и др.
При разработке ЛП по тем или иным показателям лекарственные вещества могут исключать друг друга или снижать ожидаемую терапевтическую активность и физико-химическую стабильность. Выбор ЛВ для комбинированных ЛФ представляет собой сложную многокритериальную задачу. Для решения этой сложной задачи используются вспомогательные вещества, арсенал которых, в современной фармации достаточно широк. Кроме этого, существуют технологические приемы и операции, которые позволят усилить необходимые свойства ЛВ и снизить их побочные действии. Вспомогательные вещества также должны отбираться на основе неких критериев. Учитывая сложность задачи многокритериального отбора из большого числа действующих и вспомогательных веществ, можно констатировать затруднение в решении этой задачи без применения компьютерных технологий. Учитывая все сказанное, определяется цель данной работы -совершенствование процедур разработки лекарственных форм на основе использования компьютерных технологий. Для нашего примера мы взяли отдельную лекарственную форму, работу с которой разработчики имеют большой опыт - глазные капли. Этот этап компьютеризации включает разработку базы данных
для действующих и вспомогательных веществ, при создании глазных капель антиглаукомного действия.
Описание структуры базы данных «Действующие вещества». База данных «Действующие вещества» должна содержать три таблицы, поскольку существует 3 сущности: области применения; способы действия; вещества. База данных должна быть реляционной и таблицы должны находиться в НФ3. В таблице «Область применения» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности, такие как «Название» (строковые данные) - это будет название заболевания. В таблице «Действие» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор способа действия (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны иметься атрибуты сущности: 1) ГО области, к которой относится способ действия (числовой тип данных); 2) название (строковые данные). Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» играет атрибут «ГО области». Между этими сущностями установлено отношение один ко многим, это связано с тем, что каждый способ действия может принадлежать только к одной области.
Таблица «Вещества» будет иметь больше всего атрибутов и хранить много данных. Здесь ключевым полем должен быть уникальный идентификатор вещества (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности: ГО способа действия (числовой тип данных); название (строковые данные); синонимы - другие названия этого же вещества (строковые данные); время наступления эффекта (числовой тип данных); продолжительность действия (числовой тип данных); растворимость - несколько полей для указания растворимости в тех или иных веществах (строковые данные); происхождение (строковые данные, выбор из списка); рН (строковые данные); побочный эффект (строковые данные); стоимость (денежный тип). Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Действие» играет атрибут «ГО способа действия». Между ними установлено отношение один ко многим, это связано с тем, что каждое вещество имеет свое действие.
Получается иерархическая структура: каждое вещество действует определенным образом, и этот способ воздействия применяется для лечения того или иного заболевания.
Описание структуры базы данных «Вспомогательные вещества». База данных «Вспомогательные вещества» для глазных капель, например, должна содержать четыре таблицы, поскольку существует 4 сущности: области применения (заболевания); растворители; консерванты; стабилизаторы. База данных должна быть реляционной и таблицы должны находиться в НФ3. В таблице «Область применения» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности, такие как «Название» (строковые данные) - это будет название заболевания. В таблице «Растворители» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор растворителя (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности: ГО области, к которой относится вещество (числовой тип данных); название (строковые данные). Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» играет атрибут «ГО области». Между иими установлено отношение один ко многим.
В таблице «Консерванты» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор консерванта (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности: ГО области, к которой относится вещество (числовой тип данных); название (строковые данные); растворимость - ряд полей для указания растворимости (строковые данные); применение (строковые данные, выбор из списка); pH (строковые данные); стоимость (денежный тип). Здесь роль внешнего ключа для связи с таблицей «Область применения» также играет атрибут «ГО области». Между этими сущностями также установлено отношение один ко многим.
В таблице «Стабилизаторы» ключевым полем должен быть уникальный идентификатор стабилизатора (тип счетчик), не имеющий аналогов в предметной области. Также в ней должны содержаться атрибуты сущности: ГО области, к которой относится вещество (числовой тип данных); название (строковые данные); растворимость - несколько полей для указания растворимости в тех или иных веществах (строковые данные); Система -
гомогенная, гетерогенная (строковые данные, выбор из списка); pH (строковые данные); Стоимость (денежный тип). Здесь роль внешнего ключа для связи с главной таблицей «Область применения» также играет атрибут «ГО области». Между ними также установлено отношение один ко многим.
Во всех трех таблицах используется ключ «ГО области». В связи с тем, что некоторые вещества могут использоваться только в конкретном случае, а другие используются в препаратах различной направленности, этот ключ затем приобретет сложную форму и будет состоять из нескольких полей. Такая структура БД будет избыточной, но избыточности в данной области не избежать. По стандарту в глазные капли входят и вспомогательные вещества. О структуре базы данных вспомогательных веществ можно сказать, что в препаратах для лечения определенного заболевания используется набор вспомогательных веществ принадлежащих к различным классам.
Выводы. Созданная база данных позволяет ускорить выбор действующих и вспомогательных веществ при создании оригинальных лекарственных форм. Регулярное пополнение базы данных позволит перевести создание готовых лекарственных форм на новый инновационный уровень.
Литература
1 Ажгихин А.С., Тенцова А.И. Биофармация в технологии лекарственных средств.- М.:Медицина,1986.
2МайчукЮ.Ф. // Клин. офтальмол.- 2000.- №2.- С 23-34.
3. КиттоХоО.У. вХ а1. // ОрЫЬа1то1о§у.- 2000.- №2.- Р. 105.
THE METHODOLOGY OF CREATION OF MEDICINAL FORMS BY MEANS OF THE USE OF MODERN INFORMATION TECHNOLOGIES
E.T. ZHILYAKOVA, N.A. SHEVTCHENKO Summary
The purpose of the study is the improvement of method for creation of medicinal forms by means of the use of modern computer’s technologies. The authors propose the medicinal form as an example - the ocular drops
Key words: medicinal forms, ocular drops
УДК 615.22:616.12]:615.03
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ТОВАРООБОРОТА КАК ОСНОВА ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
С.В. ПОВЕТКИН*, Г.И. ШВЕЦ**
Одной из наиболее актуальных проблем отечественного здравоохранения является рациональное использование лекарств. Артериальная гипертония и стабильная стенокардия напряжения характеризуются высокой распространенностью среди населения РФ и по медико-социальной значимости занимают ведущее положение среди заболеваний системы кровообращения. Вследствие этого рациональное структурирование и регулирование фармацевтического рынка лекарственных препаратов, используемых для терапии больных указанной патологией, представляет актуальную задачу медицины и фармации. Одним из путей выполнения данной задачи является разработка методов прогнозирования фармацевтического товарооборота [6, 7].
Цель работы - проведение фармакоэкономического анализа структуры аптечной реализации гипотензивных и антианги-нальных лекарственных средств (ЛС) в условиях локального (г.Орел) фармацевтического рынка и на основе полученных данных разработка способа оптимизации лекарственного обеспечения больных с артериальной гипертонией (АГ) и стабильной стенокардией (СС) напряжения в условиях функционирования аптечного учреждения.
* ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет Росздра-ва. 305041, г.Курск, ул. К.Маркса, 3. Тел. (4712) 56-05-64,
Ц-таП: c1infarm@kursknet.ru
** Медицинский институт Орловского государственного университета
