CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО научного центра РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 3
МЕТОДИЧЕСКАЯ СТАТЬЯ. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
Методологические аспекты лучевого лечения рака прямой кишки с использованием эндолюминальной высокомощностной адаптивной брахитерапии (опыт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова)
12 1 13 1 1
Р.В. Новиков , , Е.И. Тюряева , А.И. Арсеньев , , О.И. Пономарева , Ю.П. Шишканова , А.Н. Сидорова1, О.Б. Ткаченко1, С.Н. Новиков1
1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
2 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
3 ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И И. Мечникова» Минздрава России, Россия, 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
Для цитирования: Новиков Р.В., Тюряева Е.И., Арсеньев А.И., Пономарева О.И., Шишканова Ю.П., Сидорова А.Н., Ткаченко О.Б., Новиков С.Н. Методологические аспекты лучевого лечения рака прямой кишки с использованием эндолюминальной высокомощностной адаптивной брахитерапии (опыт НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова). Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023; 2023(3):44-68. EDN: рбахоы
Адрес для корреспонденции: Роман Владимирович Новиков, novikov-spb@mail.ru
Статья поступила в редакцию 07.08.2023; одобрена после рецензирования 16.08.2023; принята к публикации 29.08.2023.
Резюме
Целью работы является описание методики эндолюминальной высокомощностной адаптивной брахитерапии, проводимой в качестве неоадъювантного и неоперативного лечения рака прямой кишки (РПК). Отделение радиотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава обладает большим опытом брахитерапии опухолей различной локализации, в том числе РПК и рака анального канала. Использование методики началось в 2008 году и продолжается до настоящего времени. В статье освещена методология процедуры брахитерапевтического лечения и представлен обзор зарубежных публикаций, касающихся практических аспектов этой технологии.
Ключевые слова: рак прямой кишки, неоперативное лечение, лучевая терапия, высокомощностная брахитерапия, энолюминальная брахитерапия, сочетанное лечение
Methodological aspects of radiotherapy treatment of rectal cancer using endoluminal highpower adaptive brachytherapy (experience of N.N. Petrov National Medical Center of Oncology)
12 1 1 1 R.V. Novikov , E.I. Tyury aeva , A.I. Arseniev , , O.I. Ponomareva , Yu.P. Shishkanova , A.N.
Sidorova1, O.B. Tkachenko1, S.N. Novikov1
1 National Medical Research Center of Oncology named after N.N. Petrov, 68 Leningradskaya St., Pesochny Settlement, Saint-Petersburg, 197758, Russia
9 . .
Military Medical Academy named after S.M. Kirov, 6 Akademika Lebedeva St., Saint-Petersburg, 194044, Russia
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 41 Kirochnaya St., Saint-Petersburg, 191015, Russia
For citation: Novikov R.V., Tyuryaeva E.I., Arseniev A.I., Ponomareva O.I., Shishkanova Yu.P., Sidorova A.N., Tkachenko O.B., Novikov S.N. Methodological aspects of radiation treatment of rectal cancer using endoluminal high-power adaptive brachytherapy (experience of N.N. Petrov National Medical Center of Oncology). Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(3):44-68. (In Russ.). EDN: fsaxqn
Address for correspondence: Roman V. Novikov, novikov-spb@mail.ru
The article was submitted on August 07, 2023; approved after reviewing on August 16, 2023; accepted for publication on August 29, 2023.
Summary
The aim of this work is to describe the technique of endoluminal high dose rate adaptive brachytherapy performed as neoadjuvant and non-operative treatment of rectal cancer (RCC). The Department of Radiotherapy of the NMRC of oncology named after N.N. Petrov has extensive experience in brachytherapy of tumors of various localizations, including RC and anal canal cancer. The use of the technique started in 2008 and continues till now. The article highlights the methodology of brachytherapy treatment procedure and presents a review of foreign publications concerning practical aspects of this technology.
Keywords: rectal cancer, non-operative treatment, radiation therapy, high-dose rate brachytherapy, endoluminal brachytherapy, combined treatment
Введение
Накопленный за последние 20 лет опыт неоадъювантной терапии у больных с местно-распространенным раком прямой кишки (РПК) показал, что комбинированное химиолучевое воздействие может привести к полному излечению [1]. Изменение стандартного порядка этапов лечебного протокола (неоадъювантная химиолучевая терапия (ХЛТ), операция, адъювантная химиотерапия), определенного как тотальная неоадъювантная терапия (ТНТ), позволило повысить число пациентов, достигших полного патоморфологического ответа (ППО) [2]. Таким образом, возникли предпосылки для разработки концепции органосохраняющего или неоперативного лечения (НОЛ) некоторых форм РПК, получившего название «Watch-and-Wait» [3]. Дословный перевод этого термина означает «смотри и ожидай», что описывает выжидательный характер лечебной стратегии после ХЛТ с возможностью перехода к более агрессивному лечению в случае прогрессирования процесса. Важную роль в лечебном протоколе играет брахитерапия.
В последние годы отмечается существенный рост интереса к лучевым (химиолучевым) методам лечения РПК, что подтверждается большим количеством проводимых исследований [4]. Возрастающая роль органосохраняющего лечения РПК демонстрируется присутствием выжидательной тактики в рекомендациях как ведущих международных онкологических и радиотерапевтических ассоциаций, так и национальных профессиональных сообществ [5-10]. Подведение общепринятой суммарной очаговой дозы (СОД) около 50 Гр приводит к относительно небольшому числу ППО - 12 - 15% [11-13]. Эскалация дозы позволяет существенно повысить этот показатель [14]. Однако преодоление порогового значения равного 60 Гр повышает риски возникновения серьезных постлучевых осложнений со стороны прямой кишки, которые возрастают пропорционально увеличению облучаемого объема [15]. Наиболее перспективным способом решения этой проблемы является использование различных технологий подведения дополнительной дозы на опухолевый очаг: контактной рентгеновской брахитерапии (КРБ) или эндолюминальной высокомощностной брахитерапии (ЭВБ) - методов, которые обеспечивают резкий градиент падения дозы и
позволяют достигать высоких значений СОД (порядка 90 Гр экв.) в ограниченном объеме [16]. Очевидные технические преимущества этих двух вариантов брахитерапии привели к значительному повышению их роли в комплексном лучевом лечении РПК [17].
Показания к эндолюминальной высокомощностной брахитерапии рака прямой кишки
Выбор оптимального режима лучевой (ХЛТ) терапии РПК основывается на трех базовых принципах: анатомическом (локализация опухоли), прогностическом (группа риска) и функциональном (функциональная операбельность). Дополнительным определяющим фактором является возможный отказ пациента от радикального хирургического вмешательства.
Учет локализации опухоли в прямой кишке позволяет выделить наиболее сложный, с точки зрения хирургии, вариант - «низкий РПК», соответствующий, одному из трех критериев [18]:
1 дистальный край опухоли в пределах менее 6 см от анального края (эндоскопически, по изображениям МРТ);
2 дистальный край опухоли в пределах менее 2 см от зубчатой линии (эндоскопически);
3 дистальный край опухоли ниже линии, соединяющий верхний край симфиза и точку фиксации m. levator ani в области копчика (по изображениям МРТ).
Стратификация пациентов на группы риска рецидива после радикального лечения осуществляется в соответствии с критериями ESMO (2017), которые, помимо локализации, включают ряд других показателей [19] (табл.1). Анализ данных, приведенных в табл. 1, позволяет выделить факторы, которые дают возможность отнести пациента к группе высокого риска: сК4, сК2, МРФ+, ЭМВ+ и вовлечение латеральных (запирательные и внутренние подвздошные) лимфатических узлов.
Табл. 1. Группы риска рецидива рака прямой кишки
Группа риска Очень низкий Низкий Промежуточный Высокий (плохой) Очень высокий (очень плохой)
Стадия очень ранний РПК ранний РПК промежуточный РПК местно-распространенный РПК распространенны й РПК
Критерии TNM T1SmlN0 сТ15тМШ с№ (высокий РПК); или сТ2 N0 с№ (высокий РПК); или сТ3аЬ (средний, высокий РПК) N0 с№ (высокий РПК) МРФ (-) ЭМВИ(-) cT3ab (низкий РПК), m. levator ani интактны, МРФ (-); или cT3ab (средний, высокий РПК) cN1-2 (без экстранодального компонента), ЭМВИ(-) cT3cd или низкий РПК с вовлечением m. levator any, МРФ (-); или cT3cd средний РПК, cN1-2 (экстранодальный компонента), ЭМВИ(+), ' или cT4aN0 сТ3, МРФ (-), или сТ4аЬ, латеральные лимфатические узлы (+)
РПК - рак прямой кишки; МРФ - вовлечение мезоректальной фасции; ЭМВИ -экстрамуральная венозная инвазия
В 2022 году представлены обновленные рекомендации ОЕС-ЕБТКО АСЯОР по проведению КРБ РПК, включающие, помимо прочего, критерии отбора пациентов [20]. Необходимо отметить, что этот документ разрабатывался исходя из представлений о преимущественном использовании брахитерапии, как этапа органосохраняющего лечения РПК. Принципиальная схожесть различных технологий брахитерапии РПК, независимо от источника излучения, анализ опубликованного ранее опыта, а также рекомендации ведущих онкологических и радиотерапевтических ассоциаций, в том числе Минздрава России (2022), позволяют определить клинические ситуации, при которых оправдано использование ЭВБ [5-10,20]:
А. Операбельные больные
1. Компонент неоадъювантного лучевого (ХЛТ) лечения
2. Компонент органосохраняющего лечения (стратегия Watch-and-Wait) Б. Неоперабельные больные (нерезектабельные, функционально неоперабельные, отказ пациента от хирургического лечения)
¡.Компонент органосохраняющего безальтернативного лечения 2. Компонент паллиативного лечения.
Согласно положениям отечественных клинических рекомендаций (2022) пациентам с локализованным (Tism3-T2-3bNo-iMo) РПК нижне- и среднеампулярного отделов в медицинских организациях, имеющих опыт проведения НОЛ, рекомендуется рассматривать возможность проведения курса ХЛТ с дальнейшим наблюдением в случае достижения полного клинического ответа (ПКО) [10]. При этом, возможность использования брахитерапии, как этапа сочетанной лучевой терапии в клинических рекомендациях не оговаривается, что может быть связано с отсутствием отечественного опыта ее применения.
Неоадъювантная ХЛТ - общепризнанный стандарт у больных с низко расположенным ранним и местно-распространённым РПК. В соответствии с клиническими рекомендациями МЗ РФ (2022) с целью улучшения показателей локального контроля показано проведение предоперационной лучевой или ХЛТ следующим категориям больных РПК [10]:
- сТлюбое^-2М0 рак нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки;
- сТ2-4^М0 рак нижнеампулярного отдела прямой кишки;
- сТ3с-4^М0 рак среднеампулярного отдела прямой кишки;
- сТлюбо^2М0, сТ4а-ь^-2М0 рак верхнеампулярного отдела прямой кишки.
Применение брахитерапевтического boost в рамках лучевого лечения при планировании
последующего радикального хирургического вмешательства, на первый взгляд, может казаться чрезмерным. Однако такой подход позволяет не только добиться ППО у большей части больных, но и значительно повысить процент выполнения сфинктер-сохраняющих операций. Так, в рандомизированном исследовании Lyon R96-02, оценивающим эффективность сочетанного облучения, где дополнительная локальная дозная нагрузка подводилась посредством КРБ [21], патологическая стадия рТ0 в группах дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) и ДЛТ в сочетании с КРБТ наблюдалась в 34% и 57% (р=0,027), а возможность выполнения сфинктер-сохраняющих вмешательств - в 44% и 76% случаях (р<0,004) соответственно.
Степень локо-регионарной распространенности процесса - важный критерий отбора больных РПК для различных стратегий эскалационного облучения в рамках стратегии «Watch-and-Wait». В рекомендациях GEC-ESTRO ACROP (2022) определен оптимальный интервал клинических стадий РПК для КРБ: Т1-2^М0 или Т3^0М0 (консенсус большинства) или T3b или Ni (ограниченный консенсус) с хорошим ответом после ДЛТ (единогласный консенсус) [20]. КРБ имеет целый ряд технологических особенностей, которые сужают возможности ее применения относительно небольшими размерами (<3 см) и определенной локализацией (нижняя граница - проксимальный край анального канала, верхняя - 10 см от анокутанной линии) образований. При ЭВБ такие ограничения отсутствуют, что позволяет применять ее у значительно большего числа больных.
Необходимость дополнительного локального воздействия при начальных (рТ1) новообразованиях прямой кишки низкого риска (табл. 1) вызывает сомнение. В отечественных рекомендациях после удаления таких новообразований показано динамическое наблюдение. У больных РПК со стадией рТ1 группы высокого риска показано проведение тотальной мезоректумэктомии, что делает этих пациентов потенциальными кандидатами для НОЛ, в том числе, с применением брахитерапии [10]. В настоящее время выделяют факторы неблагоприятного прогноза после трансанального иссечения:
- стадия >pTism3;
- положительный край резекции (>1 мм);
- сосудистая или периневральная инвазия;
- низкодифференцироваьнная или слизистая аденокарцинома;
- перстневидноклеточный рак;
- степень почкования опухоли (tumor budding) 2-3.
Наличие любого из вышеперечисленных факторов позволяет отнести пациента к группе неблагоприятного прогноза. Следует отметить значительный риск возникновения локальных рецидивов у больных из группы неблагоприятного прогноза даже при небольших опухолях прямой кишки.
Опыт использования ЭВБ РПК позволяет говорить о возможности ее проведения в рамках НОЛ у больных с локальным распространением процесса до стадии Т3в, а при большем распространении допустимо применение брахитерапевтического boost в рамках неоадювантного или паллиативного лучевого лечения [17,22]. Вместе с тем, у пациентов с хорошим ответом на индукционную ДЛТ возможность проведения НОЛ с использованием ЭВБ может рассматриваться при Т3с-а или даже Т4 стадии заболевания.
Вопрос об эффективности брахитерапевтического лечения РПК лежит в одной плоскости с вопросом о влиянии исходного объема опухоли на вероятность достижения ПКО. По данным мета-анализа Chadi и соавт. риск локального продолженного роста (ЛПР) напрямую зависит от распространенности первичной опухоли и составляет приблизительно: 20% при Т2, 30% при Т3 и 40% при Т4 [23]. Jankowski и соавт. осуществили анализ результатов двух проспектовых исследований (NCT01863862, NCT04095468) (n=490), направленных на определение прогностических факторов лучевой (ХЛТ) терапии РПК [24]. Короткий курс гипофракционной лучевой терапии в монорежиме, в сочетании с последовательной химиотерапией (ТНТ) или пролонгированной ХЛТ получили 40,6%, 40,2% и 19,2% пациентов соответственно. Средний интервал от начала облучения до первой оценки результатов лечения составил 10,2 - 13,2 недели. У 73 пациентов отмечен ПКО, из которых у 71 пациента проводилось динамическое наблюдение (медиана наблюдения - 24 месяца). Локальное прогрессирование наблюдалось в 26,8% случаев. Вероятность достижения ПКО была отчётливо связана со степенью местной распространенности процесса: для РПК стадии T1-2N0 - 39,0%, Тз (МРФ-) или T2N+ - 16,8% и высокого риска (T4 или МРФ+) - 5,4%. При многофакторном анализе объем опухоли (наибольшая протяженность и степень вовлечения окружности кишки) и N-статус были значимыми предикторами достижения ПКО. При циркулярном поражении или длине образования >7 см (n=184) частота ПКО составила всего 2,7%. Ни один из 27 пациентов с опухолью объемом более 120 см не достиг ПКО. В других исследованиях также продемонстрирована зависимость эффективности лучевой/ХЛТ от размеров опухоли [25,26]. Степень вовлеченности стенки прямой кишки также может использоваться в качестве критерия отбора пациентов при планировании брахитерапии. В проводимом рандомизированном исследовании HERBERT-II (NL 7795) ЭВБ РПК считается оправданной, если опухолевый процесс затрагивает не более 2/3 ее окружности.
Существенное значение при планировании органосохраняющего лечения РПК играет статус регионарных лимфатических узлов. В исследовании Habr-Gama и соавт. представлены результаты ретроспективного сравнительного анализа результатов ХЛТ 335 пациентов, разделенный на две группы: I - 117 человек с признаками поражения регионарных лимфатических узлов II - 218 пациентов со стадией cN0 [27]. Схема лечения
подразумевала подведение на область опухоли СОД 50,4 - 54 Гр с облучением путей регионарного лимфоколлектора до СОД 45 Гр. Продемонстрировано отсутствие значимого влияния вовлеченности в процесс регионарных лимфатических узлов на показатели безметастатической (БМВ) (p=0,49) и канцерспецифической (КСВ) выживаемости (р=0,99), а также выживаемости без необходимости проведения спасительных оперативных вмешательств (БОВ) (р=0,2) на протяжении пяти лет наблюдения. У пациентов II группы ^N0) наблюдалось недостоверное повышение частоты ПКО (61,9% против 53,0% (р=0,13)), что может быть объяснено меньшим объемом первичной опухоли (38,8 мм против 41,9% (р=0,04)). Показатели 5-летней БМВ, КСВ и БОВ пациентов, достигших ПКО, также значимо не различались. Ограничениями данной работы является ретроспективный ее характер и относительно небольшое число наблюдений.
В настоящее время возможности НОЛ с использованием различных вариантов брахитерапии ограничиваются категорией N1, то есть до 3-х клинически поражённых регионарных лимфатических узлов [20]. Неоадъювантное или паллиативное облучение дает основание применять ЭВБ при большем объеме вовлечения регионарного тазового лимфоколлектора -
Показания к проведению брахитерапии РПК во многом зависят от морфологических характеристик опухоли. Эксперты ОЕС-ЕБТЯО АСЯОР (2022) указывают на различную целесообразность НОЛ РПК у больных с различной степенью дифференцировки аденокарциномы прямой кишки: хорошо/умеренно дифференцированная опухоль (01/02) (единогласный консенсус), плохо/недифференцированная опухоль (03/04) (минимальный консенсус) [20]. Применение сочетания ЭВБ и ДЛТ у операбельных больных более перспективно у пациентов с высокодифференцированными опухолями прямой кишки (01/02). Низкая степень дифференцировки (03/04) определяет исключительно неоадъювантный характер сочетанной ХЛТ и допускает ее самостоятельное использование только у неоперабельных больных или при отказе от радикального хирургического вмешательства.
Влияние гистологического типа РПК на эффективность лучевой/ХЛТ хорошо известно. Около 10% образований имеет муцинозный характер, который определяется не только гистологически, но и имеет характерную МР-картину. В метаанализе МсСа,^еу и соавт. было показано, что муцинозный вариант аденокарциномы прямой кишки плохо отвечает на неоадъювантную ХЛТ и является независимым предиктором снижения онкологических результатов лечения в целом [28]. Это справедливо и для других, более редких гистологических видов РПК, выявление которых автоматически относит пациента к категории 03, а в отдельных случаях - 04: рак с диффузным типом роста, перстневидноклеточный рак, медуллярный рак и рак с саркоматоидным компонентом [10]. Таким образом, вариантная гистология РПК, свидетельствует о существенном риске низкой эффективности НОЛ и ограничивает возможности применения данного подхода.
Противопоказания к эндолюминальной высокомощностной брахитерапии рака прямой кишки
Противопоказания к применению ЭВБ условно можно разделить на локальные и общие (не отличаются о общих противопоказаний при стандартной лучевой/ХЛТ).
Локальные противопоказания обусловлены характером опухолевого процесса и/или статусом прямой кишки:
- неблагоприятные гистологические варианты РПК (относительное противопоказание при отказе от хирургического лечения и неоперабельном статусе пациента);
- наличие отдаленных метастазов;
- активные воспалительные изменения стенки прямой кишки в области планируемого облучения;
- передняя локализации опухоли после трансанальной хирургии у женщин (более высокий риск формирования фистулы);
- наличие субкомпенсированного опухолевого стеноза;
- рецидивирующие опухолевые кишечные кровотечения;
- предшествующее лучевое лечение в области малого таза в дозах и объемах, не гарантирующих безопасность настоящего лечения.
К относительным противопоказаниям можно отнести нежелание пациента находится под тщательным динамическим наблюдением и невозможность выполнения МРТ. Следует отметить, что у пожилых пациентов МРТ может быть заменено КТ или эндоректальным УЗИ [20].
Конформная дистанционная лучевая терапия области малого таза
Современная методика ЭВБ РПК была разработана канадской группой исследователей под руководством Те Уоип§, которые начали активно использовать ЭВБ в качестве
неоадъювантной лучевой терапии [29]. Подведение предписанной дозы на глубину, превышающую стандартный показатель (1 см), позволяло исследователям оказывать лечебное воздействие не только на опухоль, расположенную в стенке прямой кишки, но и на пораженные регионарные лимфатические узлы. В актуальных рекомендациях GEC-ESTRO ЛСЯОР (2022) проведение брахитерапии в монорежиме предусматривается лишь у ограниченной группы больных (табл. 2) [20].
Табл. 2. Рекомендации по режимам подведения дозы при контактной рентгеновской брахитерапии рака прямой кишки
Вид
лечения
Стадия
Дозы и режим фракционирования
Примечание
после трансанальнои эксцизии Ti низкиИ риск
предпочтительно 40-60 Гр за 2 фракции приемлемо 50 Гр за 3 фракции (20 Гр / 15 Гр / 15
_Гр)_
после трансанальнои эксцизии Ti высокиИ риск
предпочтительно 40-60 Гр за 2 фракции (полное удаление) 90 Гр за 3 фракции (резидуальная опухоль)
+ ДЛТ 45-50 Гр / 25 фракций + капецитабин
или 25 Гр / 5 фракций (сопутствующая патология)_
Первичное лучевое лечение
TiNo
110 Гр за 4 фракции (30 Гр / 30 Гр / 30 Гр / 20 Гр)
при плохом ответе после 3 фракции операбельные пациенты должны подергаться хирургическому лечению Неоперабельные пациенты после 3 фракций получают ДЛТ 45-50 Гр / 25 фракций + капецитабин или 25 Гр / 5 фракций (сопутствующая патология )_
T2-3N0-i
_(операбельные)_
T4 или любые N2 (неоперабельные или паллиатив)
предпочтительно 90 Гр за 3 фракции (30 Гр / 30 Гр / 30 Гр), приемлемо 85 Гр за 3 фракции (30 Гр / 30 Гр / 25 Гр), 110 Гр за 4 фракции (30 Гр / 30 Гр / 30 Гр / 20 Гр)
+ ДЛТ 45-50 капецитабин
или 25 Гр / 5 (сопутствующая патология )
Гр / 25 фракций + фракций
Повторное лучевое лечение
Любая
90 Гр за 3 фракции (30 Гр /
30 Гр / 30 Гр) 110 Гр за 4 фракции (30 Гр / 30 Гр / 30 Гр / 20 Гр)
с учетом ранее подведенной дозы
ДЛТ - дистанционная лучевая терапия
Общепризнанным подходом к брахитерапии РПК является ее сочетание с ДЛТ. При этом дистанционный этап реализуется в первую очередь и преследует две цели:
- воздействие на клинически пораженные регионарные лимфатические узлы и оккультные микрометастазы в границах регионарного тазового лимфоколлектора [30];
- индукция первичного регресса опухоли, позволяющая определить целесообразность и эффективность последующего брахитерапевтического boost и осуществить его подведение с уменьшением объема облученных нормальных тканей.
В ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова» Минздрава России на первом этапе проводится курс конформной ДЛТ на область регионарных лимфатических узлов. Оконтуривание мишени (прямая кишка с опухолью, пораженные РЛУ) и путей регионарного лимфооттока осуществляется в соответствии с рекомендациями Королевского колледжа радиологов Великобритании в 2021 году [31].
Важный аспект сочетанного облучения РПК - выбор оптимального режима фракционирования ДЛТ. Наибольший опыт ДЛТ РПК, независимо от вида брахитерапии, связан с использованием стандартного фракционирования (разовая очаговая доза (РОД) - 1,8 - 2 Гр до СОД 45 - 50 Гр) на фоне радиосенсибилизирующей химиотерапии (капецитабин,
фторурацил) [32]. Применение стандартного фракционирования дозы рассматривается в качестве основного метода ДЛТ в рекомендациях GEC-ESTRO ACROP (2022) (табл. 2) [20].
Умеренное гипофракционирование является альтернативным режимом, при котором величина РОД лежит в интервале 2,5 - 3 Гр, а подведение СОД осуществляется за 10 - 16 фракций [16, 33-35]. Основная идея этого подхода заключается в интенсификации лучевого воздействия, позволяющей, по мнению исследователей, исключить из лечебного протокола радиосенсибилизующую химиотерапию, что особенно важно для пожилых пациентов.
В последнее десятилетие отмечается быстро растущий интерес к так называемому ускоренному режиму подведения дозы: 5 фракций по 5 Гр. Началось активное изучение возможностей этого режима у больных с «низкими» локализованными и местно-распространенными формами РПК. Помимо экономических причин и влияния прошедшей пандемии на общемировые тенденции по сокращению сроков радиотерапевтического лечения при большинстве локализаций, этот «ренессанс короткого курса» обусловлен внедрением в клиническую практику стратегии ТНТ, эффективность которой была подтверждена результатами нескольких проспективных рандомизированных исследований: RAPIDO, STALLER и POLISH II [36-38] (табл. 3).
Табл. 3. Сравнительная эффективность ТНТ с использованием короткого курса ДЛТ
Исслед ование Режим фракционирования n ПКО % ППО % урТ0 % ур^ % ЛРР % ОВ % КСВ % Отд. mts %
RAPIDO ТНТ 298 - 28 30 75 8,3 89,1 23,7 20,0
[36] Пролонгированная ХЛТ 293 - 14 17 69 6,0 88,8 30,4 26,8
STALLER ТНТ 462 11,1 21,8 17,2 71,1 8,4 86,5 64,5 22,8
[37] Пролонгированная ХЛТ 450 4,4 12,3 13,9 68,7 11,0 75,1 62,3 24,7
POLISH II ТНТ 256 - - 17 69 22,0 73,0 53,0 30,0
[38] Пролонгированная ХЛТ 259 - - 12 68 21,0 65,0 52,0 27,0
Курсивом выделены значимые различия. ТНТ - тотальная неоадъювантная терапия на основе короткого курса лучевой терапии; ХЛТ - химиолучевая терапия; ПКО - полный клинический ответ; ППО - полный патологический ответ; ЛРР - локо-регионарный рецидив; ОВ - общая выживаемость, КСВ - канцероспецифическая выживаемость.
Данные метаанализа, основанного на результатах лечения 7507 больных РПК, указывают на важные преимущества ТНТ с использованием гипофракционного облучения [39]. Частота ППО (урТо) была выше при использовании ТНТ по сравнению с пролонгированной ХЛТ (отношение рисков (ОР): 1,60; 95% ДИ: 1,35 - 1,91; р<0,01). В группе ТНТ также более часто достигался полный ответ в области регионарного лимфоколлектора (урК0) (ОР: 1,06; 95% ДИ: 1,01 - 1,12; р=0,02). Отсутствие различий в частоте Р0-резекции дополнялось преимуществом ТНТ, с точки зрения возможности осуществления сфинктер-сохраняющих операций (ОР: 1,06; 95% ДИ: 1,01 - 1,11; р=0,02). По показателям общей выживаемости (ОР: 0,85; 95% ДИ: 0,71 - 1,01; р=0,07) и КСВ (ОР: 0,88; 95% ДИ: 0,77 - 1,012; р=0,08) сравниваемые режимы неоадъювантной терапии не различались. Подгрупповой анализ показал, что увеличение частоты ППО и преимущества в показателях КСВ появлялись в случаях, когда короткий курс ДЛТ комбинировался с четырьмя и более циклами химиотерапии.
Высокая эффективность гипофракционной лучевой терапии в протоколах ТНТ с точки зрения достижения локо-регионарного регресса РПК дает основание рассматривать этот режим в качестве перспективного компонента при сочетанном облучении РПК. Такая возможность уже предусмотрена в рекомендациях ОЕС-ЕБТРО АСРОР (2022), предписывающих сочетание КРБ и короткого курса ДЛТ без консолидирующей химиотерапии у пожилых и коморбидных пациентов [20]. В 2023 году опубликован первый клинический опыт подобного лечения у 258 больных, которые получали терапию в период с 2007 по 2019 год [40]. Пациенты были разделены на две группы: в первую вошло 226
человек, получавших только сочетанное лучевое лечение (медиана наблюдения - 40 месяцев), во вторую - 32 больных, облученных после трансанального иссечения, в ходе которого был получен патоморфологический материал, указывающий на высокий риск дальнейшей прогрессии заболевания (медиана наблюдения - 52 месяца). Частота достижения ПКО в группах составила 70% и 97%, уровень локального продолженного роста 16% и 3% соответственно.
Приведенные данные указывают на многообещающие результаты сочетания ускоренной ДЛТ и брахитерапии. Недостаточная степень регресса опухоли после ускоренного режима облучения без последующей консолидирующей химиотерапии указывает на необходимость включения брахитерапевтического компонента именно в рамках ТНТ. При этом необходимо учитывать более высокую частоту осложнений при реализации стратегии ТНТ, в первую очередь, в виде гематологической токсичности [39].
Значения СОД, а также эквивалентные дозы (EQD2) при различных вариантах фракционирования ДЛТ приведены в табл. 4.
Табл. 4. Режимы фракционирования и эквивалентные дозы
Режим фракционирования ДЛТ СОД, Гр Е0О2(10Гр) (опухоль) ЕОБ2(3Гр) (осложнения)
25 фракций х 2 Гр 50 - -
16 фракций х 2,5 Гр 40 41,7 44
13 фракций х 3 Гр 39 42,3 46,8
10 фракций х 3 Гр 30 32,5 36
5 фракций х 5 Гр 25 31,3 40
ДЛТ - дистанционная лучевая терапия; эквивалентная доза
СОД - суммарная очаговая доза; EQD2 -
На рис. 1 представлены используемые в клинической практике (зеленый цвет) и перспективный (желтый цвет) варианты лечебных протоколов сочетанного лечения РПК.
Рис. 1. Схемы лечебных протоколов при лучевой/химиолучевой терапии рака прямой кишки.
Радиосенсибилизирующая (консолидирующая) химиотерапия
В настоящее время мы используем общепринятый вариант радиосенсибилизирующей
^ ^ 2 химиотерапии, проводимой одновременно со стандартной ДЛТ: капецитабин по 825 мг/м 2
раза в сутки в дни лучевого лечения [10].
Внедрение сочетанной лучевой терапии РПК на основе режима гипофракционирования в виде ТНТ предусматривает проведение консолидирующей химиотерапии. Наиболее распространенным вариантом ТНТ является использование 4 - 6 циклов химиотерапии по схеме CAPOX (капецитабин 1000 мг/м2 внутрь два раза в день 1 - 14 дни, оксалиплатин 130 мг/м2 внутривенно в первый день; интервал между циклами с 15 по 21 день).
Рекомендуемые сроки начала консолидирующей химиотерапии (CAPOX) лежат в интервале 7 - 14 дней после окончания лучевого этапа [37].
Представляется оправданным проведение одного курса CAPOX до подведения брахитерапевтического boost, с назначением оставшихся 3 - 5 курсов после него.
Режимы фракционирования эндолюминальной высокомощностной брахитерапии рака прямой кишки
Планирование брахитерапевтического этапа лечения РПК начинается с выбора оптимального времени его начала после окончания ДЛТ. При определении этого параметра важно учитывать три фактора:
- достижение по возможности максимальной степени первичного ответа, что особенно важно при больших образованиях, делающее брахитерапию технически более простой и позволяющее снизить дозную нагрузку на здоровые ткани;
- чрезмерный перерыв между этапами может способствовать репопуляции опухолевых клеток, лежащий в основе снижения эффективности лечения;
- пациенту может потребоваться время на купирование острых лучевых реакций со стороны нижних отделов ЖКТ после окончания дистанционного этапа лечения.
В рекомендациях GEC-ESTRO (2014), посвященных в большей степени техническим аспектам КРБ и ЭВБ РПК, а также в обновленном документе GEC-ESTRO ACROP (2022) отсутствуют четкие указания относительно длительности интервала между ДЛТ и брахитерапией [20,41]. Таким образом, этот выбор носит эмпирический характер и основывается на ранее опубликованном опыте. В наиболее цитируемом рандомизированном исследовании OPERA интервал между ДЛТ и КРБ составлял 2 - 3 недели [42]. В другом известном исследовании MORPHEUS, оценивающем возможности применения высокомощностного boost этот перерыв составил 3 недели [43]. Дизайн исследования из Нидерландов (HERBERT) изучающего сочетание ДЛТ в режиме умеренного гипофракционирования и ЭВБ подразумевал 6-недельный перерыв между этапами [44]. Анализ небольших ретроспективных исследований, посвященных анализу роли ЭВБ в лечении больных РПК указывают на то, что величина перерыва между ДЛТ и ЭВБ, как правило находится в интервале от 2 до 6 недель [16,33,45]. На выбор длительности интервала между этапами лечебного протокола может оказывать влияние необходимость проведения консолидирующей химиотерапии. Возможный вариант сочетания ДЛТ, ЭВБ и химиотерапии в рамках реализации НОЛ у больных РПК может быть представлен следующим образом (рис. 2):
Рис. 2. Неоперативное лечение рака прямой кишки, основанное на стратегии тотальной неоадъювантной терапии с добавлением брахитерапевтического boost (перспективный протокол ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»).
Рентгеновская брахитерапия РПК в режиме монотерапии или в сочетании с ДЛТ подразумевает использование от 2 до 4 фракций контактного облучения (табл. 2). Описанный опыт ЭВБ РПК основан на идентичной схеме [17,22]. При этом, наиболее распространённым вариантом является еженедельное подведение boost за три последовательные фракции. В отделении радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России также применяется режим трех фракций брахитерапии со средним межфракционным интервалом в одну неделю. Из практических соображений (госпитализация, предлучевая подготовка, удобство начала следующего этапа лечения) временные рамки между сеансами могут быть скорректированы на 1 - 2 дня.
Современные схемы ЭВБ в лечении РПК, подразумевают, как правило, использование РОД за фракцию от 5 до 10 Гр и сочетание с ДЛТ [22]. Эскалация РОД свыше 10 Гр присуща работам, описывающим проведение ЭВБ в режиме монотерапии [29]. При планировании адаптивной ЭВБ мы ориентируемся на величину РОД равную 6 - 7 Гр. По мере накопления опыта выполнения брахитерапии, возможна попытка повышения разовой дозы.
Отдельного внимания заслуживают пациенты, достигшие ПКО после дистанционного лучевого (ХЛТ) этапа лечения. Следует отметить, что около 25% указанных больных при динамическом наблюдении имеют признаки локального прогрессирования заболевания. Таким образом, больные с ПКО, с одной стороны, имеют хорошие шансы на выздоровление при НОЛ РПК, обусловленные высокой индивидуальной радиочувствительностью опухоли, с другой, требуют дальнейшей эскалации дозы, с целью снижения риска локального рецидива. В этой связи, достижение ПКО после первого этапа облучения не является основанием для отказа от брахтерпевтического boost, а лишь указывает на возможность допустимого снижения стандартной РОД (7 - 10 Гр) до меньших значений при прогнозировании высокого риска осложнений.
Подготовка к эндолюминальной высокомощностной брахитерапии рака прямой кишки
От качества подготовки кишечника зависит эффективность и безопасность лечения. Кишечное содержимое, включая газ, не только в прямой кишке, но и в более высоких отделах кишки, смещаясь каудально в момент планирования и подведения дозы может существенно изменить взаимную топографию аппликатора и мишени. В этой связи представляется оправданным перед каждым сеансом полостного облучения осуществлять подготовку схожую с подготовкой при колоноскопии (флит, мовипреп и др.), а не ограничиваться обычной очистительной клизмой.
Процедура адаптивной эндолюминальной высокомощностной брахитерапии рака прямой кишки
Четкое представление о топографии опухоли - абсолютное условие эффективного проведения брахитерапии РПК. Разрешающая способность КТ-изображений, особенно в условиях регресса образования после химиолучевого лечения, не позволяет точно определить границы объема облучения. Важная роль МРТ при планировании дистанционного этапа в случае адаптивной ЭВБ значительно снижается необходимостью выполнения этого исследования с хорошо воспроизводимым положением аппликатора. На сегодняшний день наиболее эффективным способом точного визуального контроля за взаимным расположением аппликатора и опухоли при планировании и проведении ЭВБ является установка рентгено-контрастных маркеров. Минимум за сутки до начала брахитерапии мы осуществляем эндоскопическую маркировку краев опухоли гемостатическими эндоклипсами. Устанавливается, как минимум, два маркера, обозначающих дистальную и проксимальную границы образования (рис. 3).
Рис. 3. Маркировка опухоли: (а) эндоскопическая установка рентгено-контрастных маркеров по краям опухоли (гемостатические эндоклипсы); (б) рентгено-контрастные маркеры (отмечены стрелкой), определяющие дистальную и проксимальную границы опухоли относительно поверхности введенного аппликатора (корональный скан КТ).
При необходимости число устанавливаемых маркеров может быть увеличено до трех-четырех.
192
В нашей практике адаптивная ЭВБ осуществляется источником 1г на аппарате М1сгове1ес1;гоп (Е1еЙ;а (Швеция)). Подведение изотопа к опухолевой ткани осуществляется посредством эндоректального многоканального аппликатора фирмы Е1еЙ;а (Швеция). Аппликатор представлен силиконовым цилиндром, внешний диметр которого равен 2 см. В стенке аппликатора проходят 8 параллельных равноудаленных канала, которые с помощью коннекторов соединяются с проводящими шлангами системы М1сго8е1ес1хоп. В центральный просвет аппликатора вводится вольфрамовый (свинцовый) стержень диаметром (диаметр 8 мм, длина 25 - 30 см), выполняющий роль экранирующего защитного элемента (рис. 4а,б).
Рис. 4. Эндоректальный многоканальный аппликатор (Е1ека (Швеция)): (а) поперечный срез аппликатора (в канал 1 установлен рентгеноконтрастный проводник); (б) общий вид аппликатора (без вольфрамового стержня) и опорная пластина с кронштейном для его фиксации.
Подготовка аппликатора к облучению включает покрытие одним или двумя эндолюминальными брахитерапевтическими баллонами (С1усо (США)). Использование баллонов преследует следующие цели:
1 смещение слизистой контралатеральной здоровой стенки прямой кишки из области высокой дозы;
2 обеспечение более плотного контакта пораженного опухолью участка с поверхностью аппликатора;
3 дополнительная иммобилизация аппликатора в прямой кишке;
4 оптимизация дозного распределения в области слизистой прямой кишки (при использовании двух баллонов).
Идея использования двух баллонов принадлежит Уоип§ и соавт. [29]. Для точного позиционирования баллонов на поверхности аппликатора по отношению к опухоли в один из каналов вводится рентгеноконтрастный проводник. Этому каналу присваивается номер и он, как правило, соответствует 12 часам условного циферблата. В случае однобалонной техники он устанавливается на противоположной от опухоли стороне, при применении двух баллонов дополнительный баллон устанавливается ипсилатерально и прилежит к опухолевому очагу (рис. 5).
Рис. 5. Принципиальная схема одно- (а) и двухболонной адаптивной энолюминальной высокомощностной брахитерапии (б); (в) изодозное распределение при одноболонной адаптивной ЭВБ: объем стенки прямой кишки, получающий 220% от предписанной дозы (10
3 3
Гр) составляет 1,56 см , слизистой - 0,89 см ; (г) изодозное распределение при двухболонной адаптивной ЭВБ: объем стенки прямой кишки, получающий 220% от предписанной дозы (10
3 «-» 3
Гр) составляет 0,86 см , слизистой - 0,56 см .
К-ЭББ - контралатеральный энолюминальный брахитерапевтический баллон; И-ЭББ -ипсилатеральный энолюминальный брахитерапевтический баллон.
Проведение предлучевой подготовки (КТ-топометрия) и облучения осуществляется в положении пациента на спине.
Основная практическая проблема брахитерапии РПК - обеспечение высокой точности подведения энергии ионизирующего излучения к опухолевому объему. В зависимости от используемого оборудования и методики существует несколько возможных вариантов ЭВБ РПК. Первый вариант описан Voung и соавт. и применялся в клинической практике с 2009 г. по 2015 г. [46]. Он заключается в проведении общепринятой предлучевой КТ-топометрии с введенным в прямую кишку аппликатором. Затем аппликатор извлекается и производится дозиметрический расчет лечебного плана. Все фракции внутриполостного облучения реализуются на основании единственного плана. Контроль и коррекция положения аппликатора во время процедуры ЭВБ достигается за счет получения перпендикулярных планарных рентгеновских изображений при помощи С-дуги, установленной в брахитерепевтической операционной, непосредственно перед лечением. В качестве ориентира в тканях используются установленные заранее (до КТ-топометрии) контрастные метки (эндоклипсы). Недостатками такой методики являются отсутствие адаптивности и меньшая по сравнению с КТ точность позиционирования аппликатора. Этой же группой разработан второй вариант, который является идеальным с точки зрения точности подведения дозы [47]. КТ-топометрия выполняется перед каждым сеансом ЭВБ и
производится новый расчёт плана на основе полученного изображения. Пациент остается неподвижным на столе КТ-томографа с введенным аппликатором на время дозиметрического планирования (10 - 15 минут). Далее осуществляется лечение. Такое решение одновременно позволяет обеспечить визуальный контроль положения аппликатора и адаптивный характер брахитерапии. Однако, практическая реализация возможна только в единичных центрах, так как требует гибридной операционной, совмещающей в одном помещении томограф и оборудование для внутритканевой лучевой терапии.
Для обеспечения точного и безопасного подведения дозы на брахитерапевтическом этапе лечения коллективом отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова» Минздрава России был разработан специализированный брахи-борд (ЬгаЛуЬоа^) на основе жёстких медицинских носилок (спинального щита) применяемых в медицине катастроф (рис. 6).
Рис. 6. Брахи-борд (ВгаЛуЬоа^) (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова): (а) жёсткие медицинские носилки (спинальный щит) с ремнями; (б) брахи-борд в сборе на деке компьютерного томографа: 1 подставка для ног, 2 спинальный щит, 3 подголовник, 4 опорная пластина с кронштейном для фиксации аппликатора.
Данный щит выполнен из полимера, позволяющего проводить МРТ и рентгенологические исследования пациентам с максимальной массой до 160 кг. Опорная пластина для крепления аппликатора фиксируется к поверхности спинального щита при помощи четырех липких полимерных пластин, обеспечивающих ее полную неподвижность. Пациент укладывается на брахи-борд в удобном положении на деке компьютерного томографа. В прямую кишку вводится аппликатор с баллонами, расположенными в соответствии с локализацией опухоли. После введения аппликатора в прямую кишку на необходимую глубину производится заполнение баллонов: контралатеральный баллон контрастным раствором (300 мг йода/мл) в объеме 30 - 40 мл, ипсилатеральный -стерильным раствором 0,9% КаСЬ в объеме 10 мл. Аппликатор крепится к опорной пластине при помощи фиксатора. Далее, в центральный канал вводится полимерный рентгено-неконтрастный проводник диаметром 8 мм, который придает аппликатору прямой ход. Производится стандартное КТ-топометрическое исследование. После оценки полученных изображений (степень подготовки кишки, положение аппликатора и баллонов относительно рентгено-контрастных меток и индивидуального планирования) пациент в неизменном положении на брахи-борде перемещается на каталку, на которой он перевозится в брахитерапевтическую операционную. Перед началом лучевого лечения полимерный проводник заменяется на аналогичный по размерам защитный вольфрамовый стержень.
Предложенный нами вариант брахи-борда на основе спинального щита представляет собой оптимальное сочетание высокой точности позиционирования пациента с сохранением взаимного расположения опухоли и аппликатора, удобства применения и невысокой стоимости.
В исследовании Рооп и соавт., описывающем дозиметрические характеристики разработанного в 2005 году аппликатора, проведена оценка влияния вольфрамового (свинцового) стержня-сердечника, баллонов, а также их наполнение контрастным раствором на финальное распределение дозы [48]. Авторы показали, что центральный стержень позволяет снизить величину дозы, поглощенной в противоположной от него участке стенки прямой кишки до 80%, баллон объемом 30 мл - до 55%, а использование контрастного раствора (300 мг йода/мл) дало дополнительное снижение на 8%. Таким образом, суммарное снижение радиационной нагрузки на интактную часть стенки прямой кишки достигает 50%. Использование защитного центрального стержня дает наибольшие дозиметрические преимущества в случаях, когда покрытие предписанной дозой клинического объема облучения достигается посредством загрузки не более трех последовательных каналов (рис.
7).
Рис.7. Влияние центрального вольфрамового стержня на распределение дозы: (а) изодозные кривые без защиты; (б) с установленным сердечником [47].
Оконтуривание мишени и дозиметрические планирование
В соответствии с рекомендациями GEC-ESTRO (2014) при планировании ЭВБ определяются следующие объемы [41]:
- GTV (gross tumor volume (опухолевый объем)): макроскопически видимая опухоль, маркированная эндоклипсами; зона рубца после трансанального иссечения, маркированная эндоклипсами; участок стенки прямой кишки с минимальной остаточной опухолью (близкий к полному, клинический ответ) или ее полным отсутствием в случае полного клинического ответа (ПКО) после дистанционного этапа лечения, маркированный эндоклипсами.
- CTV (clinical treatment volume (клинический объем облучения)): область субклинического распространения опухоли, формируется как GTV с установленным отступом.
- PTV (planning treatment volume (планируемый объем облучения)): формируется за счет отступов, нивелирующих неточности положения мишени вследствие подвижности органа и смещения пациента. В случае ЭВБ РПК не формируется (CTV=PTV).
Следует помнить, что оконтуривание мишени и создание дозиметрического плана должно выполняться точно и быстро, так как пациент все время предлучевой подготовки должен находится длительное время в неподвижном положении. В своей практике мы применяем алгоритм, который заключается в очерчивании контура GTV кисточкой диаметром 5 мм (рис. 4). С учетом предшествующего облучения и регресса опухоли такой диаметр позволяет включать в границы GTV все видимые патологические изменения в подавляющем большинстве случаев. Формирование CTV осуществляется за счет изотропического отступа от GTV равного 5 мм. Этот подход автоматически обеспечивает два важных условия при планировании адаптивной ЭВБ: соблюдение необходимой глубины подведения дозы и включение в границы CTV каналов в необходимом для равномерного покрытия мишени количестве (обычно 3 - 6) (рис. 8).
^rectum
Рис. 8. Контуринг при ЭВАБ РПК: (а) GTV (5 mm); (б) изоторпический отступ при формировании CTV (5 мм); (в) глубина, на которую предписывается доза (10 мм) (НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова).
При формировании CTV допустимы краниальный и каудальный отступы до 10 мм, так как именно в этих направлениях наблюдаются наиболее значимые смещения аппликатора [41].
При использовании ЭВБ в качестве boost после ДЛТ стандартным подходом является подведение предписанной дозы на глубину 1 см от поверхности аппликатора [41]. В случае брахитерапии РПК в монорежиме такая глубина может быть увеличена до 3 см. Также допустим расчет дозы исходя из объемных характеристик (толщина) облучаемого участка кишки: 10 мм - для Т2-Т3, 5 мм - для новообразований Т1. При двухбалонной методике ЭВБ расчет величины распределения дозы начинается от поверхности баллона. При проведении ЭВБ в режиме монотерапии, а также при облучении больших новообразований (толщина 10 мм и более), дистальная граница CTV может находиться на расстоянии более 10 мм о поверхности аппликатора. В этих случаях следует уделить особое внимание радиационной нагрузке на слизистую прямой кишки, которая не должна превышать 400% от предписанной дозы [41]. Таким образом, при оконтуривании мишени и критических органов, в определенных случаях, необходимо идентифицировать дополнительную структуру -слизистую прямой кишки (в нашей практике она соответствует внутреннему слою ее стенки шириной 2 мм) (рис. 3).
Критерием адекватного покрытия CTV считается значение показателя V1oo > 90% (100% предписанной дозы покрывает по меньшей мере 90% CTV) [41].
В качестве критических органов выделяют:
- стенку прямой кишки;
- слизистую прямой кишки;
- мочевой пузырь.
Критерии оценки эффективности проведенного лечения
Оценка результатов лечения осуществляется с учетом рекомендаций международного консенсуса специалистов по органосохраняющему лечению РПК от 2021 года [49]. Для унификации и воспроизводимости лечебного протокола в условиях других учреждений необходимо определиться с основными понятиями.
Органосохраняющее лечение: НОЛ посредством лучевой/ ХЛТ или локальная трансанальная эксцизия.
Критерии:
- сохраненная прямая кишка без проведения тотальной мезоректумэктомии;
- отсутствие локального продолженного роста;
- допустимо выполнение «спасительной» локальной эксцизии в границах Я0-резекции;
- отсутствие постоянной стомы (включая случаи разгрузочной стомы или стомы, наложенной по поводу развившихся осложнений/неудовлетворительных функциональных результатов).
Полный патологический ответ (ППО): отсутствие опухолевых клеток при патоморфологическом исследовании операционного материала после трансанальной локальной эксцизии (урТ0).
Полный клинический ответ (ПКО): отсутствие клинических (пальцевое ректальное исследование), эндоскопических и радиологических данных за наличие опухоли после проведенного лечения.
Критерии (Амстердам/Маастрихт-критерии):
- отсутствие пальпируемой опухоли;
- отсутствие видимой опухоли;
- «белый» плоский рубец без признаков изъязвления и покрытия фибрином;
- телеангиоэктазии или незначительная гиперемия области небольшой резидуальной язвы или рубца;
- существенное уменьшение объема опухоли без визуализации резидуальных масс;
- только признаки резидуального фиброза (ограничение сигнала на диффузионно-взвешенных изображениях);
- остаточное утолщение стенки вследствие отека;
- отсутствие подозрительных лимфатических узлов.
Близкий к полному, клинический ответ: «незначительное» количество опухолевой ткани после проведенного лечения.
Критерии:
- пальпируемые или визуализируемые маленькие и гладкие образования;
- резидуальное изъязвление слизистой;
- мельнике узелки или другие подозрительные участки в области слизистой;
- умеренная гиперемия в области рубца («красный» рубец);
- явное уменьшение размеров образования с резидуальным фиброзом, но с наличием неровных и неоднородных участков (измененный МР-сигнал);
- регресс лимфатических узлов без признаков поражения размерами более 5 мм.
Плохой ответ: пациенты, не соответствующие критериям ПКО и близкого к полному,
клиническому ответу.
Критерии:
- наличие пальпируемых или визуализируемых макроскопических опухолевых масс;
- отсутствие признаков регресса вовлеченных лимфатических узлов.
Локо-регионарный продолженный рост: форма повторного появления признаков
заболевания после НОЛ и достижения ПКО, представленная рецидивами в области стенки прямой кишки, мезоректума или латеральных лимфатических узлов (внутренних подвздошных/запирательных).
Локальный продолженный рост: форма повторного появления признаков заболевания после НОЛ и достижения ПКО, представленная рецидивами в области стенки прямой кишки.
Локо-регионарный рецидив: форма повторного появления признаков заболевания после тотальной мезоректумэктомии или локальной эксцизии, представленная рецидивами в области стенки прямой кишки, мезоректума или латеральных лимфатических узлов (внутренних подвздошных/запирательных).
Локальный рецидив: форма повторного появления признаков заболевания после мезоректумэктомии или локальной эксцизии, представленная рецидивами в области стенки прямой кишки.
Несмотря на определенную схожесть процессов, локальное и локо-регионарное прогрессирование заболевания после НОЛ характеризуется более благоприятными
перспективами «спасительного» хирургического лечения. Выделяют раннее (< 12 месяцев) и позднее (> 12 месяцев) прогрессирование РПК.
В рекомендациях МЗ РФ (2022) рекомендуемое время оценки степени регресса РПК лежит в интервале 6 - 10 недель после окончания лучевой (ХЛТ) терапии, а последующее хирургическое лечение - 6 - 18 недель [10]. Эти сроки зависят от ряда факторов: исходной степени распространённости процесса, режима фракционирования ДЛТ, а также проведения консолидирующей химиотерапии (ТНТ). В 2021 г. опубликован объединённый анализ результатов лечения 3085 больных РПК из 7 рандомизированных исследований [50]. Отмечено, что 95% всех случаев полного патоморфологического ответа диагностированы в течение первых 10 недель после завершения облучения. Авторы сделали вывод, что оптимальный срок ожидания для достижения полного ответа - 10 недель.
В своей практике мы осуществляем первичное контрольное обследование после завершения лечебного протокола, в среднем, через 8 недель (6 - 10 недель). Оно включает в себя МРТ с контрастированием (ректальный протокол), КТ органов грудной и брюшной полости, ректороманоскопия. Необходимость установки маркеров перед брахитерапевтическим этапом позволяет осуществлять предварительную эндоскопическую оценку степени первичного ответа на проведенную ДЛТ. При исходно больших эндофитных образованиях дополнительно может потребоваться МРТ органов малого таза. С учетом продолжительности ХЛТ (6 недель) и перерывом перед проведением адаптивной ЭВБ (4 недели) средний срок предварительного контроля составляет 10 недель. При сочетании ускоренного курса ДЛТ (5 фракций по 5 Гр) в режиме ТНТ и адаптивной ЭВБ это время сокращается до 5 - 6 недель (рис. 2).
Необходимость рутинного проведения биопсии зоны исходной локализации опухоли после завершения полного протокола лечения, в ходе которого достигнут ПКО или близкий к полному, клинический ответ, в настоящее время не поддерживается рекомендациями специалистов [49]. Это положение аргументируется высоким уровнем ложноотрицательных гистологических ответов, существенно снижающем диагностическую ценность процедуры. Исследователями описан феномен относительно частого обнаружения остаточных аденоматозных поражений (полипов) в зоне проведенного облучения. Остаточные аденомы обычно регистрируются у пациентов с небольшими опухолями, исходно содержащими как аденому, так и карциному [51]. После облучения сохраняется только аденома как более радиоустойчивый компонент. Основываясь на опубликованных результатах, локальное иссечение стенки прямой кишки на всю ее толщину, рассматривается в качестве достаточной первичной лечебной процедуры, поскольку остаточные аденоматозные поражения, зачастую, включают диспластические компоненты с высоким потенциалом злокачественности и инвазивный рак [51,52]. Биопсия, выполненная в этих условиях, как правило, ведет к получению ложноотрицательных результатов.
Алгоритм динамического наблюдения
Консенсус специалистов по органосохраняющему лечению РПК от 2021 года предлагает следующий вариант динамического наблюдения за пациентами в рамках стратегии НОЛ (табл. 5) [49].
Табл. 5. Алгоритм наблюдения за пациентами при неоперативном лечении рака прямой кишки
Год *РЭА ПРИ Эндоскопия МРТ таза КТ грудь/живот
1 3 месяца 3-4 месяца 3-4 месяца 3-4 месяца 6-12 месяцев
2 3 месяца 3-4 месяца 3-4 месяца 3-4 месяца ежегодно
3 3 месяца 6 месяцев 6 месяцев 6 месяцев ежегодно
4 6 месяцев 6 месяцев 6 месяцев 6 месяцев ежегодно
5 6 месяцев 6 месяцев 6 месяцев 6 месяцев ежегодно
*РЭА- раковый эмбриональный антиген
Выводы
Разработка эффективного и безопасного протокола органосохраняющего лечения РПК с использованием высокомощностной брахитерапии требует учета следующих позиций:
1 формулирование оптимальных показаний;
2 выбор режима фракционирования дистанционного этапа (число фракций и величина РОД);
3 выбор режима радиосенсибилизирующей или консолидирующей химиотерапии (ТНТ);
4 выбор режима брахитерапии (сроки начала, число фракций и величина РОД);
5 обеспечение точности подведения дозы при брахитерапевтическом этапе (визуальный контроль, адаптивный характер процедуры);
6 определение четких критериев оценки эффективности проведенного лечения и алгоритма наблюдения за пациентами.
В данной статье систематизирована современная информация относительно практических аспектов неоперативного лечения РПК с использованием адаптивной ЭВБ в рамках перечисленных выше задач. Лечебный протокол разрабатывался с учётом собственного опыта, результатов, полученных зарубежными коллегами, а также положений актуальных рекомендаций (консенсусов) ведущих онкологических и радиотерапевтических ассоциаций.
Представленная работа является первой отечественный научно-практической публикацией, посвящённый новому, набирающую общемировую популярность, методу радикального органосохраняющего лечения РПК. Коллектив авторов считает рациональным рассмотреть возможность применения описанного алгоритма адаптивной ЭВБ РПК в условиях специализированных федеральных центров, обладающих необходимым оборудованием и компетенцией, в качестве базового варианта.
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства, согласно международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределен следующим образом. Автор идеи брахиборда, написание текста статьи - Р.В. Новиков; основной исполнитель протокола брахитерапии - Е.И. Тюряева; редактирование текста статьи - А.И. Арсеньев; специалист по МРТ-диагностике и предлучевой топометрии - О.И. Пономарева; медицинский физик -Ю.П. Шишканова; врач-эндоскопист (контроль лечения и установка эндоскопических клипс) - А.Н. Сидорова; написание текста статьи, редактирование текста статьи - О.Б. Ткаченко; общее руководство коллективом - С.Н. Новиков.
Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Одобрения этического комитета не требовалось.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7; discussion 7178. doi: 10.1097/01.sla.0000141194.27992.32.
2. Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, Kim JK, Yuval JB, Thompson HM, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2546-2556. doi: I0.1200/Jc0.22.00032.
3. Cerdân-Santacruz C, Vailati BB, Säo Juliäo GP, Habr-Gama A, Perez RO. Watch and wait: Why, to whom and how. Surg Oncol. 2022 Aug;43:101774. doi: 10.1016/j.suronc.2022.101774.
4. Xiao Y, Qiu M, Huang W, Hu S, Tan C, Nan F, et al. Global status of research on radiotherapy for rectal cancer: A bibliometric and visual analysis. Front Public Health. 2022 Aug 8;10:962256. doi: 10.3389/fpubh.2022.962256.
5. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Arain MA, Chen YJ, Ciombor KK, et al. NCCN Guidelines Insights: Rectal Cancer, Version 6.2020. J Natl Compr Canc Netw. 2020 Jul;18(7):806-815. doi: 10.6004/jnccn.2020.0032.
6. Wo JY, Anker CJ, Ashman JB, Bhadkamkar NA, Bradfield L, Chang DT, et al. Radiation Therapy for Rectal Cancer: Executive Summary of an ASTRO Clinical Practice Guideline. Pract Radiat Oncol. 2021 Jan-Feb;11(1):13-25. doi: 10.1016/j.prro.2020.08.004.
7. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, Arnold D; ESMO Guidelines Committee. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv263. doi: 10.1093/annonc/mdy161. Erratum for: Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40.
8. Chinese Watch & Wait Database Research Cooperation Group(CWWD); Chinese Association of Surgeons, Chinese Society of Coloproctology, Chinese Medical Doctor Association; Chinese Society of Colorectal Surgery, Chinese Medical Association; Colorectal Cancer Physician Specialty Committee, Chinese Medical Doctor Association; Radiation Therapy Specialty Committee, Chinese Anticancer Association. [Consensus on the Watch and Wait policy in rectal cancer patients after neoadjuvant treatment (2020 version)]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2020 Jan 25;23(1):1-9. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2020.01.001.
9. Podda M, Sylla P, Baiocchi G, Adamina M, Agnoletti V, Agresta F, et al. Multidisciplinary management of elderly patients with rectal cancer: recommendations from the SICG (Italian Society of Geriatric Surgery), SIFIPAC (Italian Society of Surgical Pathophysiology), SICE (Italian Society of Endoscopic Surgery and new technologies), and the WSES (World Society of Emergency Surgery) International Consensus Project. World J Emerg Surg. 2021 Jul 2;16(1):35. doi: 10.1186/s13017-021-00378-9.
10. Клинические рекомендации. Рак прямой кишки 2022. https://cr.minzdrav.gov.ru.
11. Dossa F, Chesney TR, Acuna SA, Baxter NN. A watch-and-wait approach for locally advanced rectal cancer after a clinical complete response following neoadjuvant chemoradiation: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;2(7):501-513. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30074-2.
12. van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Beets GL, et al; IWWD Consortium. Long-term outcomes of clinical complete responders after neoadjuvant treatment for rectal cancer in the International Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study. Lancet. 2018 Jun 23;391(10139):2537-2545. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31078-X.
13. Chadi SA, Malcomson L, Ensor J, Riley RD, Vaccaro CA, Rossi GL, et al. Factors affecting local regrowth after watch and wait for patients with a clinical complete response following chemoradiotherapy in rectal cancer (InterCoRe consortium): an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;3(12):825-836. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30301-7.
14. Appelt A, Jakobsen A, Gerard JP, Sebag-Montefiore D. PH-0162: Is there a radiation dose-response relationship for non-operative management of rectal cancer? Radiother Oncol. 2020. Vol. 152: S76-S77. DOI:10.1016/S0167-8140(21)00186-9.
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
Michalski JM, Gay H, Jackson A, Tucker SL, Deasy JO. Radiation dose-volume effects in radiation-induced rectal injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S123-9. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.078. Erratum in: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 Aug 1;104(5):1185.
Fleischmann M, Diefenhardt M, Trommel M, Scherf C, Ramm U, Chatzikonstantinou G, et al. Image-guided high-dose-rate brachytherapy for rectal cancer: technical note and first clinical experience on an organ-preserving approach. Strahlenther Onkol. 2022 Jul;198(7):654-662. doi: 10.1007/s00066-022-01931-4.
Zhang SC, Atkins KM, Chung EM, Kamrava M. Emerging role of brachytherapy in the nonoperative management of rectal cancer. Curr Colorectal Cancer Rep. 2022;18:68-74. doi: 10.1007/s 11888-022-00479-w.
Collard M, Lefevre JH. Ultimate Functional Preservation With Intersphincteric Resection for Rectal Cancer. Front Oncol. 2020 Mar 5;10:297. doi: 10.3389/fonc.2020.00297. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rödel C, Cervantes A, Arnold D; ESMO Guidelines Committee. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv22-iv40. doi: 10.1093/annonc/mdx224. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv263. Stewart AJ, Van Limbergen EJ, Gerard JP, Appelt AL, Verhaegen F, Berbee M, et al. GEC ESTRO ACROP consensus recommendations for contact brachytherapy for rectal cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2021 Dec 11;33:15-22. doi: 10.1016/j.ctro.2021.12.004. Gerard JP, Chapet O, Nemoz C, Hartweig J, Romestaing P, Coquard R, et al. Improved sphincter preservation in low rectal cancer with high-dose preoperative radiotherapy: the lyon R96-02 randomized trial. J Clin Oncol. 2004 Jun 15;22(12):2404-2409. doi: 10.1200/Jœ.2004.08.170.
Fokas E, Glynne-Jones R, Fleischmann M, Piso P, Tselis N, Ghadimi M, et al. Radiotherapy dose escalation using endorectal brachytherapy in elderly and frail patients with rectal cancer unsuitable for surgery: Lessons from studies in fit patients and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2023 Jan;112:102490. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102490.
Chadi SA, Malcomson L, Ensor J, Riley RD, Vaccaro CA, Rossi GL, et al. Factors affecting local regrowth after watch and wait for patients with a clinical complete response following chemoradiotherapy in rectal cancer (InterCoRe consortium): an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;3(12):825-836. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30301-7.
Jankowski M, Pietrzak L, Rupinski M, Michalski W, Holdakowska A, Paciorek K, et al; Polish Colorectal Study Group. Watch-and-wait strategy in rectal cancer: Is there a tumour size limit? Results from two pooled prospective studies. Radiother Oncol. 2021 Jul;160:229-235. doi: 10.1016/j.radonc.2021.05.014.
Hammarström K, Imam I, Mezheyeuski A, Ekström J, Sjöblom T, Glimelius B. A Comprehensive Evaluation of Associations Between Routinely Collected Staging Information and The Response to (Chemo)Radiotherapy in Rectal Cancer. Cancers (Basel). 2020 Dec 22;13(1):16. doi: 10.3390/cancers13010016.
Gérard JP, Chamorey E, Gourgou-Bourgade S, Benezery K, de Laroche G, Mahé MA, et al. Clinical complete response (cCR) after neoadjuvant chemoradiotherapy and conservative treatment in rectal cancer. Findings from the ACCORD 12/PRODIGE 2 randomized trial. Radiother Oncol. 2015 May;115(2):246-252. doi: 10.1016/j.radonc.2015.04.003. Habr-Gama A, Säo Juliäo GP, Vailati BB, Fernandez LM, Ortega CD, Figueiredo N, et al. Organ Preservation Among Patients With Clinically Node-Positive Rectal Cancer: Is It Really More Dangerous? Dis Colon Rectum. 2019 Jun;62(6):675-683. doi: 10.1097/DCR.0000000000001337.
McCawley N, Clancy C, O'Neill BD, Deasy J, McNamara DA, Burke JP. Mucinous Rectal Adenocarcinoma Is Associated with a Poor Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy: A
Systematic Review and Meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2016 Dec;59(12):1200-1208. doi: 10.1097/DCR.0000000000000635.
29. Vuong T, Garant A, Vendrely V, Martin AG, Devic S. Clinical applications of high dose rate endorectal brachytherapy for patients with rectal cancer. Cancer Radiother. 2022 Oct;26(6-7):879-883. doi: 10.1016/j.canrad.2022.07.001.
30. Saraste D, Gunnarsson U, Janson M. Predicting lymph node metastases in early rectal cancer. Eur J Cancer. 2013 Mar;49(5):1104-1108. doi: 10.1016/j.ejca.2012.10.005.
31. The Royal College of Radiologists. National rectal cancer intensity-modulated radiotherapy (IMRT) guidance. London: The Royal College of Radiologists, 2021. Ref No. BFCO (21)1. www.rcr.ac.uk.
32. Verrijssen AS, Opbroek T, Bellezzo M, Fonseca GP, Verhaegen F, Gerard JP, et al. A systematic review comparing radiation toxicity after various endorectal techniques. Brachytherapy. 2019 Jan-Feb;18(1):71-86.e5. doi: 10.1016/j.brachy.2018.10.001. Epub 2018 Nov 3. Erratum in: Brachytherapy. 2019 May - Jun;18(3):427.
33. Garant A, Magnan S, Devic S, Martin AG, Boutros M, Vasilevsky CA, et al. Image Guided Adaptive Endorectal Brachytherapy in the Nonoperative Management of Patients With Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019 Dec 1;105(5):1005-1011. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.08.042.
34. Rijkmans EC, Cats A, Nout RA, van den Bongard DHJG, Ketelaars M, Buijsen J, et al. Endorectal Brachytherapy Boost After External Beam Radiation Therapy in Elderly or Medically Inoperable Patients With Rectal Cancer: Primary Outcomes of the Phase 1 HERBERT Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Jul 15;98(4):908-917. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.033.
35. Buckley H, Wilson C, Ajithkumar T. High-Dose-Rate Brachytherapy in the Management of Operable Rectal Cancer: A Systematic Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Sep 1;99(1):111-127. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.05.023.
36. Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, Marijnen CAM, Putter H, Kranenbarg EM, et al; RAPIDO collaborative investigators. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42.
37. Jin J, Tang Y, Hu C, Jiang LM, Jiang J, Li N, et al. Multicenter, Randomized, Phase III Trial of Short-Term Radiotherapy Plus Chemotherapy Versus Long-Term Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer (STELLAR). J Clin Oncol. 2022 May 20;40(15):1681-1692. doi: 10.1200/Jœ.21.01667.
38. Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Krynski J, et al; Polish Colorectal Study Group. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol. 2016 May;27(5):834-842. doi: 10.1093/annonc/mdw062.
39. Liao CK, Kuo YT, Lin YC, Chern YJ, Hsu YJ, Yu YL, et al. Neoadjuvant Short-Course Radiotherapy Followed by Consolidation Chemotherapy before Surgery for Treating Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Oncol. 2022 May 19;29(5):3708-3727. doi: 10.3390/curroncol29050297.
40. Steinke J, Jordan C, Rossides S, Minnaar H, Yu J, Franklin A, et al. Planned organ preservation for elderly patients with rectal cancer using short course radiotherapy and a contact brachytherapy boost-an International multi-institution analysis. Clin Transl Radiat Oncol. 2023 Jan 11;39:100580. doi: 10.1016/j.ctro.2023.100580.
41. Van Limbergen E, Pötter R, Hoskin P, Baltas D (eds.). The GEC-ESTRO Handbook of Brachytherapy. 2nd edition. Clinical Practice Version 1 - 10/12/2014.
42. Myint AS, Dhadda AS, Stewart A, Mills J, Spiradam R, Rao C, et al. New hope from OPERA trial for surgically fit rectal cancer patients who wish to have organ preservation. Colorectal Dis. 2022. DOI: 10.1111/codi.16286.
43. Garant A, Vasilevsky CA, Boutros M, Khosrow-Khavar F, Kavan P, Diec H, et al. MORPHEUS Phase II-III Study: A Pre-Planned Interim Safety Analysis and Preliminary Results. Cancers (Basel). 2022 Jul 28;14(15):3665. doi: 10.3390/cancers14153665.
44. Rijkmans EC, Cats A, Nout RA, van den Bongard DHJG, Ketelaars M, Buijsen J, et al. Endorectal Brachytherapy Boost After External Beam Radiation Therapy in Elderly or Medically Inoperable Patients With Rectal Cancer: Primary Outcomes of the Phase 1 HERBERT Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 Jul 15;98(4):908-917. doi: 10.1016/j.ijrobp.2017.01.033.
45. Corner C, Bryant L, Chapman C, Glynne-Jones R, Hoskin PJ. High-dose-rate afterloading intraluminal brachytherapy for advanced inoperable rectal carcinoma. Brachytherapy. 2010 Jan-Mar;9(1):66-70. doi: 10.1016/j.brachy.2009.07.004.
46. Vuong T, Devic S. High-dose-rate pre-operative endorectal brachytherapy for patients with rectal cancer. J Contemp Brachytherapy. 2015 Apr;7(2):183-8. doi: 10.5114/jcb.2015.51402.
47. Nout RA, Devic S, Niazi T, Wyse J, Boutros M, Pelsser V, Vuong T. CT-based adaptive high-dose-rate endorectal brachytherapy in the preoperative treatment of locally advanced rectal cancer: Technical and practical aspects. Brachytherapy. 2016 Jul-Aug;15(4):477-484. doi: 10.1016/j.brachy.2016.03.004.
48. Poon E, Reniers B, Devic S, Vuong T, Verhaegen F. Dosimetric characterization of a novel intracavitary mold applicator for 192Ir high dose rate endorectal brachytherapy treatment. Med Phys. 2006 Dec;33(12):4515-26. doi: 10.1118/1.2364054.
49. Fokas E, Appelt A, Glynne-Jones R, Beets G, Perez R, Garcia-Aguilar J, et al. International consensus recommendations on key outcome measures for organ preservation after (chemo)radiotherapy in patients with rectal cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Dec;18(12):805-816. doi: 10.1038/s41571-021-00538-5.
50. Gambacorta MA, Masciocchi C, Chiloiro G, Meldolesi E, Macchia G, van Soest J, et al. Timing to achieve the highest rate of pCR after preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: a pooled analysis of 3085 patients from 7 randomized trials. Radiother Oncol. 2021 Jan;154:154-160. doi: 10.1016/j.radonc.2020.09.026.
51. Rupinski M, Szczepkowski M, Malinowska M, Mroz A, Pietrzak L, Wyrwicz L, et al. Watch and wait policy after preoperative radiotherapy for rectal cancer; management of residual lesions that appear clinically benign. Eur J Surg Oncol. 2016 Feb;42(2):288-296. doi: 10.1016/j.ejso.2015.09.022.
52. Habr-Gama A, Vianna MR, Säo Juliäo GP, Rawet V, Gama-Rodrigues J, Proscurshim I, et al. Management of adenomas within the area of rectal cancer that develop complete pathological response. Int J Colorectal Dis. 2015 Sep;30(9):1285-7. doi: 10.1007/s00384-015-2326-3.
Информация об авторах
Роман Владимирович Новиков - д.м.н, врач-радиотерапевт отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; профессор кафедры урологии ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академии имени С. М. Кирова» МО РФ, г. Санкт-Петербург, Россия, novikov-spb@mail.ru. ORCID: к11р8;//оге1а. о^0000-0003 -1873-1293
Елена Ивановна Тюряева - к.м.н., врач-радиотерапевт отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, letyur@mail.ru
Андрей Иванович Арсеньев - д.м.н., профессор, врач-радиотерапевт отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный
государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Россия, andrey.arseniev@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3100-6451
Ольга Игоревна Пономарева - врач-рентгенолог отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, ponomarevaniio@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8314-3722
Юлия Петровна Шишканова - отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, juliyanova2013@yandex.ru Александра Николаевна Сидорова - врач-эндоскопист отделения эндоскопии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, sergeeva_a_n@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8286-8302
Олег Борисович Ткаченко - к.м.н., заведующий отделения эндоскопии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, tkachenkoob@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7010-4858
Сергей Николаевич Новиков - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, ведущий научный сотрудник, заведующий отделением радиотерапии, заведующий научным отделением радиационной онкологии и ядерной медицины ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова" Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Россия, krokon@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7185-1967
Information about the authors
Roman V. Novikov - Doctor of Medical Sciences, Radiotherapist of the Radiotherapy Department,
N.N. Petrov National Medical Center of Oncology; Professor, Department of Urology, S.M. Kirov
Military Medical Academy. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1873-1293
Elena I. Tyuryaeva - Candidate of Medical Sciences, Radiotherapist of the Radiotherapy
Department, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, letyur@mail.ru
Andrei I. Arseniev - Doctor of Medical Sciences, Professor, Radiotherapist of the Radiotherapy
Department, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology; Professor, Department of
Oncology, I.I. Mechnikov North-West State Medical University, andrey.arseniev@mail.ru. ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-3100-6451
Olga I. Ponomareva - Radiologist of the Radiotherapy Department, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, ponomarevaniio@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8314-3722 Yulia P. Shishkanova - Medical Physicist, Department of Radiotherapy, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, juliyanova2013@yandex.ru.
Alexandra N. Sidorova - Endoscopist, Endoscopy Department, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, sergeeva_a_n@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8286-8302 Oleg B. Tkachenko - Doctor of Medical Sciences, Head of Endoscopy Department, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, tkachenkoob@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7010-4858
Sergey N. Novikov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Physician of the Russian Federation, Leading Researcher, Head of the Radiotherapy Department, Head of the Scientific Department of Radiation Oncology and Nuclear Medicine, N.N. Petrov National Medical Center of Oncology, krokon@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7185-1967
