CC BY
37
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.62
МеркуловаМ.С.1, Солодовников В.И.2, Коберская Н.Н.3, Перепелова Е.М.3, Синицын В.Е.1'4, Гридин В.Н.2, Яхно Н.Н.3
метод спиновой маркировки артериальной крови в оценке регионарного церебрального кровотока у пациентов с болезнью альцгеймера
'ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, ул. Баррикадная, 2/1, Москва, 125993, Российская Федерация
2ФГБУН Центр информационных технологий в проектировании РАН, ул. Маршала Бирюзова, 7а, МО, г. Одинцово, 143000, Российская Федерация.
3ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
4Факультет фундаментальной медицины МГУ», Ленинские горы, МГУ, корп. А, Москва, 125367, Российская Федерация
Введение. Болезнь Альцгеймера (БА) является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием в популяции. Часто у пациентов с БА отмечается сочетанное поражение головного мозга сосудистой этиологии (церебральная микроангиопатия). Спиновая маркировка артериальной крови (ASL - arterial spin labeling) является одним из современных и перспективных методов количественной оценки перфузии головного мозга у пациентов с БА.
Цель. Оценить показатели регионарного церебрального кровотока (ЦК) с использованием метода ASL у пациентов с БА с хронической ишемией головного мозга - церебральной микроангиопатией (ЦМА) и без нее. Материал и методы. Обследована группа из 20 больных (средний возраст 66 ± 10 лет), включающая 11 пациентов с БА без признаков ЦМА и 9 пациентов с БА с ЦМА. Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе «Siemens Magnetom Skyra» с индукцией магнитного поля 3 Тл. В протокол обследования была включена импульсная последовательность спиновой маркировки артериальной крови. С использованием программного продукта для постпроцессорной обработки данных Olea Medical Sphere 3.0 в ручном режиме измерялись показатели регионарного церебрального кровотока в различных отделах серого вещества головного мозга. Проведено расширенное нейропсихологическое исследование, подтверждающее наличие у всех пациентов деменции легкой и умеренной степени.
Результаты. Выявлено снижение показателей ЦК у пациентов с БА с ЦМА, в сравнении с пациентами БА без ЦМА. Наименьшие показатели ЦК были выявлены в верхней височной; средней височной; затылочно-височной; верхней лобной и угловой извилинах. Связи показателей ЦК с нейропсихологическими характеристиками не обнаружено.
Заключение. ASL является чувствительным методом в оценке церебральной перфузии при БА. Ключевые слова: деменция, болезнь Альцгеймера, микроангиопатия, магнитно-резонансная томография, метод спиновой маркировки артериальной крови, бесконтрастная магнитно-резонансная перфузия. Для цитирования: Меркулова М.С., Солодовников В.И., Коберская Н.Н., Перепелова Е.М., Синицын В.Е., Гридин В.Н., Яхно Н.Н. Метод спиновой маркировки артериальной крови в оценке регионарного церебрального кровотока у пациентов с болезнью Альцгеймера. Неврологический журнал 2018; 23 (6): 290-298 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-290-298.
Для корреспонденции: Меркулова Мария Сергеевна, аспирант кафедры рентгенологии и радиологии, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. E-mail: maria_merkulova@yahoo.com
Merkulova M.S.1, Solodovnikov V.I.2, Koberskaya N.N.3, Perepelova E.M.3, Sinitsyn V.E.1,4, Gridin V.N.2, Yakhno N.N.3
ARTERIAL SPIN LABELING IN ASSESSING REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW IN PATIENTS WITH ALZHEIMER'S DISEASE
'Russian Medical Academy Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia, Barrikadnaya, 2/1, Moscow, 125993, Russian Federation
2Center of Information Technologies in Design, Russian Academy of Sciences, Marshal Biryuzov str., 7a, Moscow region, Odintsovo,143000, Russian Federation
3I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, Trubetskaya, 8/2, Moscow, 119991, Russian Federation 4Russian Federation Faculty of Fundamental Medicine, Moscow State University, Leninskie Gory, A building, Moscow, 125367, Russian Federation
Introduction. Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease in the population. Often, patients
with AD have a combined brain lesion of vascular etiology (cerebral microangiopathy). Arterial blood spin labeling (ASL — arterial spin labeling) is one of the most modern and promising methods for quantifying cerebral perfusion in patients with AD.
Objective. To assess regional cerebral blood flow (CBF) using the ASL method in patients with AD with chronic cerebral ischemia — cerebral microangiopathy (CMA) and without it.
Material and methods. A group of 20 patients (mean age 66 ± 10 years), consisting of 11 patients with AD without CMA and 9 patients with AD with CMA, was examined. The study was conducted on a Siemens Magnetom Skyra magnetic resonance imaging scanner with a magnetic field induction of 3 T. The examination protocol included an impulse sequence of arterial blood spin labeling. Using the software for postprocessing data processing Olea Medical Sphere 3.0, the indicators of regional cerebral blood flow in various parts of the gray matter of the brain were measured in a manual mode. A neuropsychological study was performed, confirming a presence of mild to moderate dementia in all patients. Results. A decrease of CBF was revealed in AD patients with CMA in comparison with AD patients without CMA. The lowest CBF were found in the upper temporal; middle temporal; occipital-temporal; upper frontal and angular gyrus. No correlation was found between CBF measures and neuropsychological results. Conclusion. ASL is a sensitive method in assessing cerebral perfusion in AD patients.
Keywords: dementia, Alzheimer's disease, microangiopathy, magnetic resonance imaging, arterial spin labeling, non-contrast magnetic resonance perfusion.
For citation: Merkulova M.S., Solodovnikov V.I., Koberskaya N.N., Perepelova E.M., Sinitsyn V.E., Gridin V.N., Yakhno N.N. Arterial spin labeling in assessing regional cerebral blood flow in patients with Alzheimer's disease. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (6): 290-298 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-290-298.
For correspondence: Merkulova M.S., fellow, Russian Medical Academy Continuous Professional Education, Ministry of Health of Russia, Barrikadnaya, 2/1, Moscow, 125993. E-mail: maria_merkulova@yahoo.com Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study was supported by Russian Science Foundation (project 17-11-01288). Information about authors:
M.S. Merkulova, https://orcid.org/0000-0003-4626-2877 V.I. Solodovnikov, https://orcid.org/0000-0001-5533-214X N.N. Koberskaya, https://orcid.org/0000-0002-3110-4764 E.M. Perepelova, https://orcid.org/0000-0002-1951-930X V.E. Sinitsyn, http://orcid.org/0000-0002-5649-2193 V.N. Gridin, http://orcid.org/0000-0001-7825-5992 N.N. Yakhno, https://orcid.org/0000-0002-8255-5645
Received 07.11.18 Accepted 15.11.18
Введение
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции в популяции -на нее приходится 60-70% всех случаев [1, 2].
Считается, что БА возникает вследствие прогрессирующей аккумуляции внеклеточных амилоидных бляшек, а также нейрофибриллярных клубков и фос-форилированного тау-протеина. Связанные с этим нейродегенеративные изменения характеризуются как общим, так и регионарным уменьшением объема серого вещества головного мозга, выявляемыми при использовании структурных методов нейровизуали-зации [3, 4].
Хроническая недостаточность кровоснабжения головного мозга играет важную роль в патогенезе данного заболевания. Ключевыми механизмами развития рассматриваемого патологического процесса при БА являются дисфункция гематоэнцефалическо-го барьера, гипоперфузия вещества головного мозга, приводящая к его хронической гипоксии, а также дисфункция эндотелия сосудов [5].
Для точной количественной оценки церебрального кровотока (ЦК) и церебрального объема крови (ЦОК) в клинической практике используется ряд традиционных методов оценки перфузии головного мозга: пер-фузионная компьютерная и магнитно-резонансная томография (Dynamic susceptibility contrast), однофотон-ная эмиссионная томография (ОФЭКТ) и позитронно-
эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) [6]. Метод спиновой маркировки артериальной крови (arterial spin labeling - ASL) является относительно новым и еще недостаточно изученным способом оценки ЦК [7]. Однако в сравнении с другими перфузионными методиками, ASL имеет ряд преимуществ: метод является неинвазивным, не требует введения в организм контрастного препарата, не связан с воздействием на организм ионизирующего излучения [8, 9]. ASL позволяет оценить показатели регионарного ЦК, то есть скорости прохождения артериальной крови через определенный участок головного мозга и количественно измеряется в миллилитрах на 100 г ткани вещества головного мозга в минуту (мл/100 г/мин) [10]. В качестве эндогенного контрастирования при ASL используются протоны водорода Н артериальной крови. С помощью последовательности инверсия-восстановление путем картирования меченных спинов водорода артериальной крови в ткани головного мозга устанавливается пространственно-временное распределение кровотока. Разница между изображениями с мечеными протонами и изображениями без маркировки (контрольные изображения) используется для создания перфузион-ных карт для количественного измерения перфузии [11]. Основным недостатком ASL является низкое отношение сигнал / шум, поскольку притекающие к месту сканирования меченые протоны артериальной
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
крови содержат только около 1% сигнала статической ткани [12].
У пациентов с БА наблюдалось диффузное снижение показателей ЦК, с преимущественной локализацией в области поясной извилины, предклинья, теменных долей, нижних отделов лобных долей [13-16]. В работах М.А. Binnewijzend и соавт., H.K. Мак и соавт. [14, 17] отмечалась корреляция диффузного и регионарного снижения значений ЦК с показателями нейропсихологических шкал - краткой шкалы оценки психического статуса (Mini mental state examination), когнитивной субшкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS-cog)). В исследовании E.S. Musiek и соавт., D. Tosun и соавт. [18, 19] сравнивались показатели перфузии ASL и ПЭТ-ФДГ у пациентов с БА и лиц из контрольной группы. Было выявлено, что ASL обладает сравнимой с ПЭТ-ФГД чувствительностью и специфичностью (80-90%). В работе T. Yoshiura и соавт. [20] у пациентов с БА было выявлено значительное снижение показателей ЦК в области задней части поясной извилины и предклинья в сравнении с контрольной группой.
Однако при систематическом литературном поиске, была найдена лишь одна статья, в которой оценивались и сравнивались показатели ЦК у пациентов с БА без признаков хронической ишемии головного мозга и с сосудистой микроангиопатией. В работе M.R. Benedictus и соавт., Q. Zhang и соавт. [21, 22] у больных с БА отмечалась положительная корреляция уровня ЦК с объемом головного мозга, а также отрицательная корреляция с количеством очагов гиперинтенсивного сигнала в Т2- и FLAIR-импульсных последовательностях, локализующихся в белом веществе головного мозга. Авторы считают, что данный метод ASL может применяться для выявления дисфункции микроциркуляторного русла при БА.
Целью исследования была оценка показателей регионарного церебрального кровотока с использованием метода ASL у пациентов с БА, сочетающейся с церебральной микроангиопатией (ЦМА) и без нее.
Материал и методы
Обследовано 20 больных с БА на стадии легкой и умеренной деменции в возрасте от 45 до 85 лет (средний возраст 66 ± 10 лет). Всем пациентам было проведено нейропсихологическое исследование, оценивающее состояние когнитивных функций, с использованием количественных нейропсихологических шкал и тестов: краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), шкала оценки лобной дисфункции (ШОЛД), тест на память «12 слов», тест на называние литеральных и категориальных ассоциаций, тест рисования часов.
Параметры МР-сканирования
Всем пациентам была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга на высоко-польном МР-томографе (MAGNETOM Skyra 3.0T, «Siemens AG», Мюнхен, Германия) с использованием 16-канальной катушки для исследования го-
ловы и шеи. МР-протокол включал в себя следующие импульсные последовательности: 3DMPRAGE (Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo), Sagittal plane, TR 2300 ms, TE 2,41 ms, FA 80, TI 921 ms, FOV 275х275 mm, Matrix 320х320, Slice thickness 0,9 mm, Voxelsize 0,9х0,9х0,9 mm3, Averages 1; Т2 TSE (TurboSpin-Echo), Sagittal/axial plane, TR 10000 ms, TE 100 ms, FA 1500, FOV 240x240 mm, Matrix 384х384, Slicet hickness 2 mm, Pixel size 0,6х0,6 mm2, Dist. factor 0,6 mm, Averages 2; Т2 FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), Axial plane, TR 9000 ms, TE 81 ms, FA 1500, TI 2500 ms, FOV 220x220 mm, Matrix 320х320, Slice thickness 4 mm, Voxelsize 0,7х0,7 mm2 , Dist factor 1,2 mm, Averages 1; 3DTOF (Time of flight), TR 21 ms, TE 3,43 ms, FA 180, FOV 200x181, Matrix 384x364, Slabs 4, Slices per slab 40, Slice thickness 0,5 mm, Dist. factor -0,1mm, Averages 1.Также была проведена 2D EPI (Echo Planar Imaging) PASL (Pulsed Arterial Spin Labelling) - импульсная последовательность с асимметричной маркировкой артериальных спинов в составе толстого инверсионного слаба, располагающегося дистально по отношению к визуализируемым срезам, TR 2500 ms, TE 12,0 ms, TI1 700 ms (время с момента подачи инверсионного импульса до применения повторяющихся сатурационных импульсов), TI1s 1600 ms (время с момента подачи инверсионного импульса до окончания повторяющихся сатурационных импульсов), TI2 1800 ms (время с момента подачи инверсионного импульса до получения первых (проксимально расположенных) срезов) FOV 256х256 мм, Matrix 64х64, Slice thickness 8 mm, Number of slices 9, Voxelsize 4,0х4,0 mm2, Averages 1, Number of slices 9, 91 measurements (tag and control) (91 пара измерений - контрольных и с маркировкой артериальных спинов)).
Поражение белого вещества головного мозга, характеризовавшееся наличием очагов измененного сигнала (гиперинтенсивных в Т2- и FLAIR-импульсных последовательностях), в субкортикальных и перивен-трикулярных отделах, оценивалось с помощью визуальной шкалы Fazekas, где: 1 - точечные единичные очаги церебральной микроангиопатии, 2 - очаги, с начальной тенденцией к слиянию, 3 - сливное очаговое поражение вещества головного мозга, занимающее более % гемисферы [23].
Постпроцессорная обработка данных ASL
Производилась визуальная оценка изображений на наличие артефактов (например артефакты локальной неоднородности магнитного поля или артефакты от движения пациента). Построение перфузионных карт и дальнейшая количественная оценка скорости ЦК проводились с использованием программного обеспечения для постпроцессорной обработки МР-данных Olea Medical Sphere 3,0. При помощи режима FUSION выполнялось наложение на анатомические изображения (3D MPRAGE) пер-фузионных карт для более точной локализации областей интереса (рис. 1, см. вторую стр. обложки). Области интереса были выделены вручную и лока-
CLiNiCAL RESEARC HES AND CASE REPORTS
Таблица 1.
Характеристики пациентов с болезнью Альцгеймера без церебральной микроангиопатии и с церебральной микроангиопатией
Table 1.
Пациенты с БА Пациенты с сочетанной патологией (БА+ЦМА)
Число пациентов 11 9
Средний возраст (лет) 66 ± 10 76 ± 5*
Пол (% женщин) 5 (45) 6 (67)
КШОПС (баллы) 20 ± 4 19 ± 4
ШОЛД (баллы) 12 ± 1 13 ± 3
Summary of demographic characteristics
AD patients AD patients with cerebral microangiopathy (AD +CMA)
Number of patients 11 9
Age (years) 66 ± 10 76 ± 5*
Gender (% female) 5 (45) 6 (67)
MMSE (points) 20 ± 4 19 ± 4
FAB (points) 12 ± 1 13 ± 3
Примечание: БА - болезнь Альцгеймера без признаков церебральной микроангиопатии; БА+ЦМА - болезнь Альцгеймера с церебральной микроангиопатией; КШОПС - краткая шкала оценки психического статуса; ШОЛД -шкала оценки лобной дисфункции; • - статистическая достоверность различий р < 0,05
Note: AD - Alzheimer's disease without cerebral microangiopathy; AD+CMA - Alzheimer's disease with cerebral microangiopathy; MMSE - mini-mental status examination; FAB - frontal assessment batter;
* - statistical reliability of differencesp < 0.05
лизовались в кортикальных отделах головного мозга в области гипокампов, парагиппокампальных, верхних, средних височных и затылочно-височных извилин, верхних и средних отделах лобных долей, угловой извилины, в области верхней и нижней теменных дольках, задней части поясной извилины, постцентральной извилины и предклинья. Размеры областей интереса были симметричны и оценивались билатерально. Измерения проводились двумя специалистами в области нейровизуализации.
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных выполнялась в программе Microsoft Excel 2010 с использованием надстройки «Пакет анализа». Осуществлялись корреляционный анализ, построение множественных линейных регрессионных моделей, анализ частотных характеристик изучаемых величин. Предварительно была проведена нормировка и кодирование исходных данных. Нормировка заключалась в приведении наборов значений каждого измеренного параметра для всех областей мозга к единичному интервалу. Данный подход позволяет в дальнейшем работать со всей совокупностью значений признаков как с единым целыми в едином масштабе величин.
Результаты
При анализе данных МРТ в структурных импульсных последовательностях (Т1-, Т2-взвешенные изображения, 3DMPRAGE) у всех пациентов отмечалась диффузная атрофия вещества головного мозга, преимущественно в области медиальных отделов височных долей, паралимбических структур (задние отделы поясной извилины и область предклинья). Пациенты были разделены на две группы: с изолированным нейродегенеративным поражением голов-
ного мозга альцгеймеровского типа (11 больных) и с сочетанной ЦМА (9 больных) (табл. 1) (рис. 2, см. вторую стр. обложки).
Проведен анализ совместного распределения полученных нормированных значений в единичном интервале [0; 1] для всех областей мозга, в сравниваемых группах больных (рис. 3). Размер шага для построения гистограмм был выбран равным 0,1.
Из рис. 3 видно, что при БА с изолированным нейродегенеративным процессом имеется практически равномерное распределение величин, тогда как при наличии микроангиопатии наибольшее число измерений приходится на интервалы 0-0,1 и 0,1-0,2, а в интервал [0; 0,5] попадают значения 74% измерений. Средний показатель ЦК при БА составлял 0,506±0,28, а для БА+ЦМА - 0,285±0,23 (р<0,001). Это указывает на выраженное уменьшение ЦК у пациентов с БА с ЦМА, наблюдавшееся во всех исследуемых областях мозга, но наиболее значительно в зоне затылочно-височной извилины и верхней лобной извилины.
Показатели величин ЦК в различных областях мозга в сравниваемых группах приведены в табл. 2. Во всех областях величины кровотока при изолированной БА больше чем при БА с ЦМА. Наибольшие различия наблюдаются для: верхней височной извилины; средней височной извилины; затылочно-ви-сочной извилины; верхней лобной извилины и угловой извилины. В свою очередь, наименьшие различия наблюдаются в задней части поясной извилины и предклинья.
Проведено сравнение групп с БА и БА с ЦМА в зависимости от степени поражения белого вещества головного мозга по шкале Fazekas (рис.4). Средний возраст пациентов со II степенью по шкале Fazekas составлял 78,25±4,79 года и с I степенью - 74,8±5,72 года. Видно, что II степень по шкале Fazekas отли-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
ба
ба + цма
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Интервалы значений
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Интервалы значений
Рис. 3. Распределение значений церебрального кровотока для всех рассмотренных областей мозга у больных с изолированной болезнью Альцгеймера и с сочетанной микроангиопатией.
Примечание: По оси Y отложена частота, т.е. число значений ЦК попавших в интервал, который указан на оси X (0-0,1; 0,1-0,2; 0,2-0,3 и т.д.). Fig. 3 Distribution of cerebral blood flow values for all considered brain areas in patients with isolated course of Alzheimer's disease and with microangiopathy.
Note: Frequency is plotted along the Y axis, i.e. the number of cerebral blood flow values within the interval that is indicated on the X axis (0-0.1; 0.1-0.2; 0.2-0.3, etc.).
Таблица 2 .
Показатели мозгового кровотока в различных областях головного мозга в сравниваемых группах
Table 2.
Области головного мозга
БА
БА+ЦМА
P-value
Гиппокамп
Парагиппокам-пальная извилина
Постцентральная извилина
Верхняя височная извилина
Средняя височная извилина
Затылочно-височ-ная извилина
Верхняя лобная извилина
Средняя лобная извилина
Угловая извилина
Задняя часть поясной извилины
Нижняя теменная долька
Верхняя теменная долька
Предклинье
0,490 i 0,301 0,2б3 i 0,22б 0,007
0,527 i 0,299 0,330 i 0,2Si 0,032
0,46s i 0,2S7 0,293 i 0,2iS 0,029
0,4SS i 0,318 0,24б i 0,245 0,007
0,497 i 0,252 0,248 i 0,208 0,001
0,4бб i 0,28б 0,120 i 0,081 <0,001
0,582 i 0,247 0,234 i 0,143 <0,001
0,572 i 0,274 0,328 i 0,194 0,001
0,5б3 i 0,2б4 0,293 i 0,289 0,002
0,417 i 0,291 0,307 i 0,19б 0,153
0,553 i 0,318 0,32б i 0,252 0,012
0,5б8 i 0,240 0,402 i 0,258 0,038
0,390 i 0,2б9 0,320 i 0,293 0,43б
Примечание: БА - болезнь Альцгеймера без признаков церебральной микроангиопатии; БА+ЦМА - болезнь Альцгеймера с наличием церебральной микроангиопатией.
Cerebral blood flow values in different regions of the brain in the compared groups
Regions of the brain
AD
AD+CMA
P-value
Hippocampus
0,490 i 0,301 0,2б3 i 0,22б 0,007
Parahippocampal 0,527 ± 0,299 0,330 ± 0,281 0,032 gyrus
Postcentral gyrus 0,468 ± 0,287 0,293 ± 0,218 0,029
Superior temporal 0,488 i 0,318 0,24б i 0,245 0,
Superior frontal gyrus
Angular gyrus
Posterior cingu-late gyrus
Inferior pariental lobule
lobule precuneus
007
0,497 i 0,252 0,248 i 0,208 0,001
gyrus
Middle temporal gyrus
Occipitotemporal 0,466 ± 0,286 0,120 ± 0,081 <0,001 gyrus
0,582 ± 0,247 0,234 ± 0,143 <0,001 Middle frontal gyrus 0,572 ± 0,274 0,328 ± 0,194 0,001
0,5б3 i 0,2б4 0,293 i 0,289 0,002 0,417 i 0,291 0,307 i 0,19б 0,153
0,553 i 0,318 0,32б i 0,252 0,012
Superior pariental 0,5б8 i 0,240 0,402 i 0,258 0,
038
0,390 i 0,2б9 0,320 i 0,293 0,43б
Note: AD - Alzheimer's disease without cerebral microangiopathy; AD+CMA - Alzheimer's disease with cerebral microangiopathy
CLiNiCAL RESEARC HES AND CASE REPORTS
0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
* A
JJJJJ.
I ■■■■П■■■■■■
J?
<T
J"
J*
J-
J?
J"
J"
<<6-
СЯ
of
05
Рис. 4. Показатели мозгового кровотока у пациентов с болезнью Альцгеймера с разной степенью выраженности церебральной микроангиопатии.
Примечание: ■ - показатели мозгового кровотока у пациентов с болезнью Альцгеймера и церебральной микроангиопатией с I степенью поражения белого вещества головного мозга по шкале Fazekas; ■ - показатели мозгового кровотока у пациентов с болезнью Альцгеймера и церебральной микроангиопатией с II степенью поражения белого вещества головного мозга по шкале Fazekas
* - статистически достоверные различия (p < 0,05) между группами пациентов с церебральной микроангиопатией с поражением белого вещества головного мозга I и II степени по шкале Fazekas.
Fig. 4 Cerebral blood flow values of patients with Alzheimer's disease with varying stages of cerebral microangiopathy.
Note:! - cerebral blood flow values in AD patients with cerebral microangiopathy with I grade of white matter damage according to the Fazekas
scale; ■ - cerebral blood flow values in AD patients with cerebral microangiopathy with II grade of white matter damage according to the Fazekas
scale.
* - statistically significant differences (p <0.05) between two groups of patients with cerebral microangiopathy (I and II grade of the Fazekas scale).
чается резким падением величин кровотока во всех областях головного мозга.
Из рис. 4 видно, что имеется статистическая достоверность различия показателей ЦК по всем исследованным областям головного мозга, кроме верхней височной и задней части поясной извилины.
Для поиска зависимостей между величинами кровотока и показателями КШОПС, ШОЛД был проведен корреляционный анализ и построение множественных линейных регрессионных моделей для всех исследованных областей мозга. Статистически значимой зависимости между величинами кровотока и нейропсихологическими шкалами не обнаружено.
Обсуждение
Исследование показало снижение показателей ЦК у пациентов с БА с микроангиопатией, по сравнению с «изолированной» БА, в наибольшей степени в группе пациентов с поражением белого вещества II степени по шкале Fazekas. Наименьшие показатели ЦК были выявлены в верхней височной; средней височной; затылочно-височной; верхней лобной и угловой извилинах. В работе Вепе&С;ш М^. и со-авт. [21] были получены схожие результаты, однако, в этом исследовании сравнивались гемодинамиче-ские показатели не отдельных областей головного мозга, а среднее значение глобальной церебральной перфузии. По данным этих авторов, сниженные показатели ЦК коррелировали с объемом поражения
белого вещества и общей атрофией серого вещества головного мозга у пациентов с БА с микроангиопатией. Обращает на себя внимание отсутствие по нашим данным статистически достоверных различий между показателями ЦК в группах пациентов с ЦМА и без нее в предклинье и в задней части поясной извилины. По данным исследования A.S. Maros [24] наиболее устойчивое снижение перфузии на разных стадиях развития БА наблюдалось также в предклинье и в задней части поясной извилины. Авторы рассматривают эти показатели перфузии как функциональный маркер БА.
Связь между степенью поражения белого вещества головного мозга и уменьшением ЦК у пациентов с БА с микроангиопатией на сегодняшний день в полной мере не ясна. В исследованиях Q. Zhang и соавт. и N. Schuff и соавт. [22, 25] с использованием методов ASL и ПЭТ-ФДГ не обнаружено связи между выраженностью микроангиопатии с ЦК у пациентов с БА. Однако в работе N. Kimura и соавт. [26] с использованием ОФЭКТ было выявлено снижение регионального ЦК у пациентов с БА с наличием микроангиопатии. При этом, как и в нашем исследовании, не обнаружено различий по показателю КШОПС у больных с легкой и умеренной степенью поражения белого вещества [25, 26].
Данные о связи между степенью поражения белого вещества и показателями ЦК у пожилых людей с хронической ишемией головного мозга, без
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
значительного нарушения когнитивных функций, в большинстве работ с применением ASL, не являются однозначными. В работе Schuff N. и соавт. и Benedictus M.R. и соавт. [21, 25] не было найдено связи между объемом поражения белого вещества и показателями ЦК. Однако, в проведенном мета-анализе Shi Y. и соавт. [27] отмечалась взаимосвязь между сниженными показателями ЦК и степенью выраженности поражения белого вещества головного мозга у пациентов с церебральной микроан-гиопатией. Одной из причин развития ЦМА является возрастной фактор. По нашим данным, возраст больных с ЦМА был достоверно выше, чем у пациентов с «изолированной» БА.
Имеются данные о том, что цереброваскулярная патология связана с развитием БА и ее наличие способствует более значительному снижению когнитивных функций по мере течения заболевания [28, 29]. Отсутствие в нашем исследовании различий по данным нейропсихологического тестирования между пациентами без и с ЦМА при обнаружении значимых различий показателей ASL в большинстве областей может быть обусловлено отсутствием прямой связи между показателями ЦК в коре и подкорковом белом веществе.
Наличие незначительного количества публикаций, а также использование различных методов оценки церебральной перфузии, затрудняет проведение сравнительного анализа результатов полученных в разных исследованиях. Кроме того, различные программы постпроцессорной обработки данных ASL предоставляют информацию о показателях ЦК по-разному, и часто зависят от базовых математических алгоритмов.
Ограничением нашей работы является небольшое число обследованных больных. Полученные данные носят предварительный характер, тем не менее, можно сделать вывод, что ASL является чувствительным методом оценки церебральной перфузии у пациентов с БА с сосудистым поражением белого вещества. Достойнства ASL перед другими методами оценки церебральной перфузии, неин-вазивность метода, возможность отслеживания ге-модинамических показателей с течением времени позволят в будущем включить бесконтрастную МР-перфузию в стандартизированный МР-протокол обследования пациентов с нейродегенеративными заболеваниями [30, 31].
Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии в статье конфликта интересов.
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект 1711-01288).
ЛИТЕРАТУРА
1. Всемирная Организация Здравоохранения и Международная организация по проблемам болезни Альцгеймера. Демен-ция: приоритет общественного здравоохраненияhttp://apps. who.int/iris/bitstream/10665/75263/14/9789244564455_rus. pdf?ua=1. Дата обращения- 30.08.2018 г.
2. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская Н.Н., Мхитарян Э.А. Деменции: руководство для врачей / - 3-е изд. - М. : МЕД прете-информ, 2011. - 272 с.
3. Selkoe D.J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun; 8(6):595-608. DOI: 10.15252/emmm.201606210.
4. Savva G.M., Wharton S.B., Ince P.G., Forster G., Matthews F.E., Brayne C. Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study: Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med. 2009; 360: 2302-2309. DOI:10.1056/NEJMoa0806142.
5. Zlokovic B.V. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration. Trends Neurosci 2005; 28: 202-208. DOI: 10.1016/j.tins.2005.02.001
6. Wintermark M., Sesay M., Barbier E., Borbely K., Dillon W.P., Eastwood J.D. et al. Comparative overview of brain perfusion imaging techniques. J Neuroradiol 2005;32:294-314. DOI: 10.1161/01.STR.0000177884.72657.8b
7. Grade M., Hernandez Tamames J.A., Pizzini F.B., Achten E., Go-lay X., Smits M. A neuroradiologist's guide to arterial spin labeling MRI in clinical practice. Neuroradiology 2015; 57:1181-1202.
8. Floyd T.F., Ratcliffe S.J., Wang J., Resch B., Detre J.A.. Precision of the CASL-perfusion MRI technique for the measurement of cerebral blood flow in whole brain and vascular territories. J MagnReson Imaging. 2003; 18: 649-655.
9. Parkes L.M., Rashid W., Chard D.T., Tofts P.S. Normal cerebral perfusion measurements using arterial spin labeling: re-producibility, stability, and age and gender effects. Magn Reson Med. 2004; 51: 736-743.
10. Detre J.A., Leigh J.S., Williams D.S., Koretsky A.P. Perfusion imaging. Magnetic Resonance in Medicine. 1992;23:37-45.
11. Detre J.A., Rao H., Wang D.J., Chen Y.F., Wang Z.J. Applications of arterial spin labeled MRI in the brain. MagnReson Imaging. 2012 May; 35 (5): 1026-37.
12. Golay X, Hendrikse J, Lim T.C. Perfusion imaging using arterial spin labeling. Top MagnReson Imaging. 2004 Feb; 15(1):10-27.
13. Asllani I., Habeck C., Scarmeas N., Borogovac A., Brown T.R., Stern Y. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer's disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2008, 28, 725-736. DOI: 10.1038/ sj.jcbfm.9600570
14. Mak H.K., Chan Q., Zhang Z., Petersen E.T., Qiu D., Zhang L., Yau K.K., Chu L.W., Golay X. Quantitative assessment of cerebral hemodynamic parameters by QUASAR arterial spin labeling in Alzheimer's disease and cognitively normal Elderly adults at 3-tesla. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):33-44. doi: 10.3233/ JAD-2012-111877.
15. Okonkwo O.C., Xu G., Oh J.M., Dowling N.M., Carlsson C.M., Gallagher C.L. et. al. Cerebral blood flow is diminished in asymptomatic middle-aged adults with maternal history of Alzheimer's disease Cereb Cortex. 2014 Apr;24(4):978-88. doi: 10.1093/cercor/bhs381.
16. Yoshiura T., Hiwatashi A., Yamashita K., Ohyagi Y., Monji A., Takayama Y., Nagao E., Kamano H., Noguchi T., Honda H. Simultaneous measurement of arterial transit time, arterial blood volume, and cerebral blood flow using arterial spin-labeling in patients with Alzheimer disease. AJNR Am. J. Neuroradiol. 2009; 30: 1388-1393.
17. Binnewijzend M.A., Kuijer J.P., Benedictus M.R., van der Flier W.M., Wink A.M., Wattjes M.P., van Berckel B.N., Scheltens P., Barkhof F. Cerebral blood flow measured with 3D pseudocon-tinuous arterial spin-labeling MR imaging in Alzheimer disease and mild cognitive impairment: a marker for disease severity. Radiology. 2013; 267: 221-230.
18. Musiek E.S., Chen Y., Korczykowski M., Saboury B., Martinez P.M., Reddin J.S., Alavi A., Kimberg D.Y., Wolk D.A., Julin P., Newberg A.B., Arnold S.E., Detre J.A. Direct comparison of flu-orodeoxyglucose positron emission tomography and arterial spin labeling magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 2012; 8: 51-59.
19. Tosun D., Schuff N., Jagust W., Weiner M.W. Discriminative power of arterial spin labeling magnetic resonance imaging and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography changes for amyloid-beta-positive subjects in the alzheimer's disease continuum. Neurodegener. Dis. 2016; 16: 87-94.
20. Yoshiura T., Hiwatashi A., Noguchi T., Yamashita K., Ohyagi Y., Monji A., Nagao E., Kamano H., Togao O., Honda H. Arterial spin labelling at 3-T MR imaging for detection of individuals with Alzheimer's disease. Eur. Radiol. 2009; 19: 2819-2825.
21. Benedictus M.R., Binnewijzend M.A., Kuijer J.P., Steenwijk M.D., et al. Brain volume and white matter hyperintensities as determinants of cerebral blood flow in Alzheimer's disease. Neu-robiol Aging. 2014 Dec; 35 (12): 2665-2670. doi: 10.1016/j.neu-robiolaging.2014.06.001.
22. Zhang Q., Stafford R.B., Wang Z., Arnold S.E., Wolk D.A., Detre J.A. Microvascular perfusion based on arterial spin labeled perfusion MRI as a measure of vascular risk in Alzheimer's disease J. Alzheimers Dis. 2012; 32: 677-687.
23. Wahlund L.O., Barkhof F., Fazekas F., Bronge L., Augustin M., Sjögren M. et al. A New Rating Scale for Age-Related White Matter changes Applicable to MRI and cT on behalf of the European Task Force on Age-Related White Matter changes. Stroke. 2001;32:1318.
24. Alba Sierra-Marcos Regional Cerebral Blood Flow in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Measured with Arterial Spin Labeling Magnetic Resonance Imaging. International Journal of Alzheimer's Disease 2017; Article ID: 5479597. DOI: [10.1155/2017/5479597]
25. Schuff N., Matsumoto S., Kmiecik J., Studholme C., Du A., Eze-kiel F. et al. Cerebral blood flow in ischemic vascular dementia and Alzheimer's disease, measured by arterial spin-labeling magnetic resonance imaging. Alzheimers Dement. 2009; Nov; 5 (6): 454-62. doi: 10.1016/j.jalz.2009.04.1233.
26. Kimura N., Nakama H., Nakamura K., Aso Y., Kumamoto T. Effect of white matter lesions on brain perfusion in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012; 34 (3-4): 256-61. doi: 10.1159/000345184.
27. Shi Y., Thrippleton M.J., Makin S.D., Marshall I., Geerlings M.I., de Craen A.J.M., van Buchem M.A., Wardlaw J.M.. Cerebral blood flow in small vessel disease: A systematic review and me-ta-analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Oct; 36 (10):1653-1667. DOI: 10.1177/0271678X16662891
28. Van der Flier W.M., Middelkoop H.A., Weverling-Rijnsburger A.W., Admiraal-Behloul F., Spilt A., Bollen E.L. et al. Interaction of medial temporal lobe atrophy and white matter hyperintensi-ties in AD. Neurology. 2004 May 25; 62 (10): 1862-4.
29. Brickman A.M., Honig L.S., Scarmeas N., Tatarina O., Sanders L., Albert M.S., Brandt J. et al. Measuring cerebral atrophy and white matter hyperintensity burden to predict the rate of cognitive decline in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2008 Sep; 65 (9):1202-8. doi: 10.1001/archneur.65.9.1202.
30. Austin B.P., Nair V.A., Meier T.B., Xu G., Rowley H.A., Carls-son C.M. Effects of hypoperfusion in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2011; 26 Suppl 3: 123-33. doi: 10.3233/JAD-2011-0010.
31. Chen Y., Wan H.I., O'Reardon J.P., Wang D.J., Wang Z., Korczykowski M., Detre J.A. Quantification of cerebral blood flow as biomarker of drug effect: arterial spin labeling phMRI after a
single dose of oral citalopram. Clin Pharmacol Ther. 2011 Feb; 89 (2): 251-8. doi: 10.1038/clpt.2010.296.
REFERENCES
1. The World Health Organization and the International Alzheimer's Disease Organization. Dementia: public health priority. 2012; 112c. Http://www.who.int/mental_health/publications/de mentia _report_2012 / en /. Accessed: 30.08.2018
2. Yakhno N.N., Zakharov V.V., Lokshina A.B., Koberskaya N.N., Mkhitaryan E.A. Dementia: a guide for doctors / - 3rd ed. - M.: MEDPress-Inform, 2011. - 272 p. (In Russian)
3. Selkoe D.J., Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun; 8(6):595-608. DOI: 10.15252/emmm.201606210.
4. Savva G.M., Wharton S.B., Ince P.G., Forster G., Matthews F.E., Brayne C. Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study: Age, neuropathology, and dementia. N Engl J Med. 2009, 360: 2302-2309. DOI:10.1056/NEJMoa0806142.
5. Zlokovic B.V. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration. Trends Neurosci 2005; 28: 202-208. DOI: 10.1016/j.tins.2005.02.001
6. Wintermark M., Sesay M., Barbier E., Borbely K., Dillon W.P., Eastwood J.D. et al. Comparative overview of brain perfusion imaging techniques. J Neuroradiol 2005;32:294-314. DOI: 10.1161/01.STR.0000177884.72657.8b
7. Grade M., Hernandez Tamames J.A., Pizzini F.B., Achten E., Golay X., Smits M. A neuroradiologist's guide to arterial spin labeling MRI in clinical practice. Neuroradiology, 57 (2015), pp. 1181-1202.
8. Floyd T.F., Ratcliffe S.J., Wang J., Resch B., Detre J.A.. Precision of the CASL-perfusion MRI technique for the measurement of cerebral blood flow in whole brain and vascular territories. J MagnReson Imaging. 2003;18:649-655.
9. Parkes L.M., Rashid W., Chard D.T., Tofts P.S. Normal cerebral perfusion measurements using arterial spin labeling: re-producibility, stability, and age and gender effects. Magn Reson Med. 2004;51:736-743.
10. Detre J.A., Leigh J.S., Williams D.S., Koretsky A.P. Perfusion imaging. Magnetic Resonance in Medicine. 1992;23:37-45.
11. Detre J.A., Rao H., Wang D.J., Chen Y.F., Wang Z.J. Applications of arterial spin labeled MRI in the brain. MagnReson Imaging. 2012 May; 35(5):1026-37.
12. Golay X, Hendrikse J, Lim T.C. Perfusion imaging using arterial spin labeling. Top MagnReson Imaging. 2004 Feb; 15(1):10-27.
13. Asllani I., Habeck C., Scarmeas N., Borogovac A., Brown T.R., Stern Y. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer's disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2008, 28, 725-736. DOI: 10.1038/ sj.jcbfm.9600570
14. Mak H.K., Chan Q., Zhang Z., Petersen E.T., Qiu D., Zhang L., Yau K.K., Chu L.W., Golay X. Quantitative assessment of cerebral hemodynamic parameters by QUASAR arterial spin labeling in Alzheimer's disease and cognitively normal Elderly adults at 3-tesla. J Alzheimers Dis. 2012;31(1):33-44. doi: 10.3233/ JAD-2012-111877.
15. Okonkwo O.C., Xu G., Oh J.M., Dowling N.M., Carlsson C.M., Gallagher C.L. et al. Cerebral blood flow is diminished in asymptomatic middle-aged adults with maternal history of Alzheimer's disease Cereb Cortex. 2014 Apr;24(4):978-88. doi: 10.1093/cer-cor/bhs381.
16. Yoshiura T., Hiwatashi A., Yamashita K., Ohyagi Y., Monji A., Takayama Y., Nagao E., Kamano H., Noguchi T., Honda H. Simultaneous measurement of arterial transit time, arterial blood volume, and cerebral blood flow using arterial spin-labeling in
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2018
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-290-298
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
patients with Alzheimer disease AJNR Am. J. Neuroradiol. 2009; 30: 1388-1393.
17. Binnewijzend M.A., Kuijer J.P., Benedictus M.R., van der Flier W.M., Wink A.M., Wattjes M.P., B.N. van Berckel, P. Scheltens, F. Barkhof Cerebral blood flow measured with 3D pseudocon-tinuous arterial spin-labeling MR imaging in Alzheimer disease and mild cognitive impairment: a marker for disease severity Radiology, 267 (2013), pp. 221-230
18. Musiek, E.S., Chen, Y., Korczykowski, M., Saboury, B., Martinez, P.M., Reddin, J.S., Alavi, A., Kimberg, D.Y., Wolk, D.A., Julin, P., Newberg, A.B., Arnold, S.E., Detre, J.A., 2012. Direct comparison of fluorodeoxyglucose positron emission tomography and arterial spin labeling magnetic resonance imaging in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 8, 51-59.
19. Tosun, D., Schuff, N., Jagust, W., Weiner, M.W., 2016. Discriminative power of arterial spin labeling magnetic resonance imaging and 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography changes for amyloid-beta-positive subjects in the alzheimer's disease continuum. Neurodegener. Dis. 16, 87-94.
20. Yoshiura T., Hiwatashi A., Noguchi, T., Yamashita, K., Ohyagi, Y., Monji, A., Nagao, E., Kamano, H., Togao, O., Honda, H., 2009a. Arterial spin labelling at 3-T MR imaging for detection of individuals with Alzheimer's disease. Eur. Radiol. 19, 2819-2825.
21. Benedictus M.R., Binnewijzend M.A., Kuijer J.P., Steenwijk M.D., Versteeg A., Vrenken H., Scheltens P., Barkhof F., W.M. van der Flier, Prins N.D. Brain volume and white matter hyper-intensities as determinants of cerebral blood flow in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2014 Dec; 35 (12): 2665-2670. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.06.001.
22. Zhang Q., Stafford R.B., Wang Z., Arnold S.E., Wolk D.A., Detre J.A. Microvascular perfusion based on arterial spin labeled perfusion MRI as a measure of vascular risk in Alzheimer's disease J. Alzheimers Dis., 32 (2012), pp. 677-687
23. Wahlund L.O., Barkhof F., Fazekas F., Bronge L., Augustin M., Sjögren M. et al. A New Rating Scale for Age-Related White Matter Changes Applicable to MRI and CT on behalf of the European Task Force on Age-Related White Matter Changes. Stroke. 2001; 32: 1318
24. Alba Sierra-Marcos Regional Cerebral Blood Flow in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease Measured with Arterial Spin Labeling Magnetic Resonance Imaging. International Journal of Alzheimer's Disease 2017; Article ID: 5479597. DOI: [10.1155/2017/5479597]
25. Schuff N., Matsumoto S., Kmiecik J., Studholme C., Du A., Ezekiel, F., et al. Cerebral blood flow in ischemic vascular dementia and Alzheimer's disease, measured by arterial spin-labeling magnetic resonance imaging. Alzheimers Dement. 2009 Nov; 5 (6): 454-62. Doi: 10.1016/j.jalz.2009.04.1233.
26. Kimura N., Nakama H., Nakamura K., Aso Y., Kumamoto T. Effect of white matter lesions on brain perfusion in Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2012;34(3-4):256-61. doi: 10.1159/000345184.
27. Shi Y., Thrippleton M.J., Makin S.D., Marshall I., Geerlings M.I., de Craen A.J.M., van Buchem M.A., Wardlaw J.M.. Cerebral blood flow in small vessel disease: A systematic review and meta-analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Oct; 36 (10): 1653-1667. DOI: 10.1177/0271678X16662891
28. van der Flier W.M., Middelkoop H.A., Weverling-Rijnsburger A.W., Admiraal- Behloul F., Spilt A., Bollen E.L. et al. Interaction of medial temporal lobe atrophy and white matter hy-perintensities in AD. Neurology. 2004 May 25; 62 (10):1862-4.
29. Brickman A.M., Honig L.S., Scarmeas N., Tatarina O., Sanders L., Albert M.S., Brandt J. et al. Measuring cerebral atrophy and white matter hyperintensity burden to predict the rate of cognitive decline in Alzheimer disease. Arch Neurol. 2008 Sep; 65 (9): 1202-8. doi: 10.1001/archneur.65.9.1202.
30. Austin B.P., Nair V.A., Meier T.B., Xu G., Rowley H.A., Carls-son C.M. Effects of hypoperfusion in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2011; 26 Suppl 3: 123-33. doi: 10.3233/JAD-2011-0010.
31. Chen Y., Wan H.I., O'Reardon J.P., Wang D.J., Wang Z., Korczykowski M., Detre J.A. Quantification of cerebral blood flow as biomarker of drug effect: arterial spin labeling phMRI after a single dose of oral citalopram. Clin Pharmacol Ther. 2011 Feb; 89 (2): 251-8. Doi: 10.1038/clpt.2010.296.
